O documento descreve os principais aspectos da neurotransmissão colinérgica no sistema nervoso autônomo, incluindo a síntese, armazenamento, liberação e ação da acetilcolina, assim como os receptores muscarínicos e nicotínicos. Também aborda doenças relacionadas como miastenia grave, glaucoma e asma, além de fármacos que afetam a transmissão colinérgica.

1. VIA COLINÉRGICA Alunos Amanda Thomé – 61 Aredanna Furquim Cláudia Correard – 65 Emanuelle Balthazar Luisa Pinto – 52 Mariah Leite Mayara Castro Thais Baioneta Thais Kits

2. Sistema Nervoso Autônomo

3. SN SIMPÁTICO  LUTA E FUGA Midríase (dilatação das pupilas) Relaxamento dos músculos ciliares Aumento da FC Aumento da contratilidade Dilatação – musculatura esquelética Constricção – pele, mucosas e vísceras Broncodilatação Gliconeogênese

4. SN PARASIMPÁTICO  Repouso/Digestão Miose (contricção das pupilas) Contração do músculo ciliar Diminuição da FC Diminuição da contratilidade Broncoconstrição Aumento da motilidade Dilatação dos esfíncters (+) secreção de glândulas (+) secreção de HCL

6. Transmissores do SNA Principais: Acetilcolina e Noradrenalina Os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos, ocorre transmissão ganglionar através de receptores nicotínicos de Ach. Os neurônios pós-ganglionares são principalmente noradrenérgicos, embora alguns sejam colinérgicos (glândulas sudoríparas).

7. Receptores da Ach Receptores Nicotínicos:  Classes: Muscular ( na junção neuromuscular), Ganglionar (na sinapse ganglionar – Gânglios simpáticos e parassimpáticos) e SNC (no cérebro).  Atuam como canais iônicos regulados por ligantes. Possuem cinco subunidades que formam o complexo receptor-canal, ou seja, atuam como sítios de ligação da Ach. São elas: Alfa: 9 tipos Beta: 4 tipos Gama: 1 tipo Delta: 1 tipo Epsolon: 1 tipo

8. A nível do receptor nicotínico, os interesses farmacológicos são: Bloquear o receptor nicotínico com Trimetafan impedindo a liberação de Adrenalina e Noradrenalina, o que contribui muito na terapia hipertensiva; Utilizar bloqueadores neuromusculares para impedir a ação dos receptores nicotínicos.

9. Receptores Muscarínicos: Divididos em 3 subclasses funcionais: Receptores M1 (Neurais): Encontrados nos neurônios do SNC E SNP e nas células parietais gástricas. Responsáveis por efeitos basicamente excitatórios. Receptores M2 (Cardíacos): Localizam-se no coração e nas terminações pré-sinápticas dos neurônios periféricos e centrais. Exercem efeitos inibitórios. Receptores M3 (Glandulares/musculares lisos): Localizados nas glândulas exócrinas, músculo liso e vasos sangüíneos. Produzem efeitos excitatórios.  São receptores acoplados à proteína G.

10. Fisiologia da transmissão colinérgica Síntese:  A Ach é sintetizada no interior da terminação nervosa a partir da colina, que é levada para dentro da terminação por um transportador específico. Colina + Acetil CoA Acetilcolina Colina Acetiltranferase  Drogas que inibem a síntese de Ach: Hemicolíneo: inibidor competitivo da captação de colina. Trietilcolina: Inibe a captação de colina que é transportada e acetilada no interior das terminações formando acetiltrietilcolina. Acetiltrietilcolina : armazenada no lugar da acetilcolina, liberada como falso transmissor.

11. Armazenamento: O transportador concentra a Ach em vesículas sinápticas. O Vesamicol é a droga que inibe o transportador impedindo o armazenamento da Ach, o que faz com que essa seja degradada. Liberação: Ocorre exocitose da Ach desde que entre Cálcio no neurônio. Ocorre regulação da liberação da Ach por ela mesma. Inibidores da Liberação: - Toxina botulínica - M2 - Noradrenalina

12. Ação :  Ach abre canais catiônicos, o que promove o potencial pós-sináptico excitatório e, consequentemente, um potencial de ação. Inibidor: - Tubocararina Aumenta sua eficácia: - Suxametônio Hidrólise: A colinesterase, uma enzima ligada à membrana basal da terminação nervosa, hidrolisa a Ach em colina e acetato. Inibidor da colinesterase: - Neostigmina

13. Efeitos das substâncias sobre a transmissão colinérgica

14. Substâncias que afetam os receptores muscarínicos Agonistas Muscarínicos (parassimpatomiméticos): Substâncias importantes: acetilcolina, carbacol,betanecol, metacolina, muscarina e pilocarpina Principais efeitos: Cardiovascular: vasodilatação generalizada(hipotensão), diminuição da frequência e contratilidade miocárdica, redução do DC. Gastrointestinal: estimulação das secreções digestivas e do peristaltismo. Genitourinário : aumento do peristaltismo urinário, contração do músculo da bexiga e relaxamento do esfíncter uretral, facilitando a micção. Bronquial : broncoconstricção, Glândulas exócrinas : aumento das secreções(sudorese, lacrimejamento, salivação, secreção brônquica). Ocular : Contração da musculatura ciliar e constrictora pupilar .

15. Substâncias que afetam os receptores muscarínicos Antagonistas Muscarínicos(parassimpaticolíticos): Substâncias mais importantes: atropina, hioscina, brometo de ipratrópio e pirenzepina. Principais efeitos: Cardiovascular : Bradicardia (doses terapêuticas), taquicardia(doses maiores), não há efeito sobre a circulação. Gastrointestinal : inibe a secreção salivar, inibe o peristaltismo pela tropina. Pirenzepina inibe a secreção ácida gástrica. Musculatura Lisa : Vias brônquicas, biliares e urinária. Relaxamento pela atropina, broncocontricção reflexa evitada pela atropina, broncoconstricção por mediadores, inibição da secreção no trato respiratórios. Ocular : Midríase e relaxamento da musculatura ciliar, aumento da pressão intra-ocular. SNC : Discreta inquietação(baixas doses), agitação e desorientação(altas doses), efeito antiemético e efeito antiparkinsoniano.

16. Substâncias que afetam os gânglios autônomos Estimulantes: Nicotina Lobelina Dimetilfenilpiperazíneo(DMPP) Efeitos : Taquicardia, aumento da PA, aumento das secreções bronquica, salivar e sudorípara. Bloqueadores: Toxina botulínica e Hemicolíneo Nicotina Hexametônio e Trimetafan Efeitos : Bloqueio de reflexos cardiovasculares,queda na PA, inibição das secreções.

17. Substâncias Bloqueadoras Neuromusculares Agentes Bloqueadores não-despolarizantes: Tubocurarina Galamina Pancurônio Vecurônio Atracúrio Mecanismo de ação: Atuam como antagonistas competitivos dos receptores da Ach situados na placa terminal. Efeitos dos bloqueadores não-despolarizantes: paralisia motora. Efeitos idesejáveis: Efeitos adverso da tubocurarina – diminuição da PA,broncoespasmos. Aspectos farmacocíneticos: Anestesia para produzir relaxamento muscular.

18. Substâncias Bloqueadoras Neuromusculares Agentes bloqueadores despolarizantes: Decametônio Suxametônio Mecanismo de ação: são agonistas dos receptores da Ach. Efeitos indesejáveis: bradicardia, liberação de potássio, aumento da pressão intra- ocular, paralisia prolongada, hipetermia maligna.

19. Substâncias que atuam em nível pré-sináptico Que inibem a síntese Ach: Hemicolíneo trietilcolína Acetiltrietilcolina Que inibem a liberação da Ach: Antibióticos aminoglicosídios como a estreptomicina e a neomicina Toxina botulínica Alfa e Beta bungarotoxina

20. Substância que inibem a colinesterase As drogas anticolinesterásicas são classificadas de acordo com a natureza de sua interação com o sítio ativo, que determina sua duração de ação.

21. Substância que inibem a colinesterase Duração da ação Ação curta: edrofônio Ação intermediária: neostigmina, fisiostigmina Irreversíveis: organofosforados

22. Substância que inibem a colinesterase Efeitos das drogas anticolinérgicas: - Atuam ao nível de: Sinapses colinérgicas autônomas, gerando: Bradicardia Hipotensão Broncoconstricção

23. Substância que inibem a colinesterase Junção Neuromuscular: Bloqueio de despolarizarão; Aumento na tensão da contração espasmódica.

24. Substância que inibem a colinesterase Sistema Nervoso Central: Convulsões; Depressão; Perda da consciência .

25. Doenças Relacionadas

26. Miastenia Grave Distúrbio que afeta especificamnte a junção neuromuscular, fazendo com que ocorra falha de comunicação entre neurônios e músculos. Essa falha pode ser resultado de: ataque de anticorpos, que atacam e bloqueiam os canais receptores dos músculos, impedindo que a acetilcolina se ligue a eles; falta de algumas proteínas não sintetizadas devido a mutações genéticas.

27. Miastenia Grave Caracteriza-se por fraqueza muscular e aumento da fatigabilidade em decorrência de uma falha de transmissão neuromuscular. Tratamento: MESTION, que inibe a acetilcolineserase; PREDINISONA e IMURAN, inibindo o Sistema imunológico .

28. Entendendo a causa da falha de comunicação... Como o músculo funciona: O cérebro emite um impulso elétrico que viaja por uma rede de neurônios até chegar à fibra muscular. 2. O neurônio não chega a encostar no músculo. Para transmitir o sinal, a célula nervosa libera uma substância (a acetilcolina), que “viaja” pelo espaço entre o terminal do neurônio e a fibra muscular (chamado de junção neuromuscular) e se liga a receptores no músculo. Esse processo chama-se sinapse. 3. Para interromper o processo, o organismo sintetiza uma enzima, a acetilcolinesterase, que “quebra” a molécula de acetilcolina, fazendo com que as substâncias resultantes retornem ao neurônio para reiniciar o processo.

29. Entendendo a causa da falha de comunicação... A: (Junções neuromusculaes normais) B: (Junções neuromusculaes anormais)

30. Glaucoma Complexo mórbido que se caracteriza por um aumento da pressão intra-ocular; Pode ser: Primário , subdividido em tipos de ângulo fechado e de ângulo aberto com base na configuração do ângulo da câmera anterior onde ocorre a reabsorção do humor aquoso Secundário , decorrente de enfermidades como diabetes, uveítes, cataratas, etc. Congênito , mais raro e que acomete os recém-nascidos.  Tratamento: administração prolongada dos agonitas colinérgicos e agentes anti colinérgicos. Outros agentes como antagonistas dos receptores ß- adrenérgicos análogos das prostaglandinas ou inibidores da anidrase carbônica.

31. Asma doença caracterizada pela inflamação crônica das vias aéreas, na qual participam mastócitos, eosinófilos e linfócitos T. causa episódios recorrentes de broncoespasmo, dispnéia, opressão torácica e tosse. O controle direto dos bronquíolos pelas fibras nervosas simpáticas é relativamente fraco porque poucas fibras penetram nas áreas centrais do pulmão. Algumas fibras nervosas parassimpáticas, derivadas dos nervo vago penetram no parênquima pulmonar. Esses nervos secretam acetilcolina e, quando ativados, causam constrição leve ou moderada dos bronquíolos, com receptores ß. Também há os receptores colinérgicos, que agem no nervo vago causando mesmo efeito.

32. Asma Tratamento: - os fármacos mais usados para reverter a broncoconstrição são os agonistas dos receptores ß2 – adrenérgicos , os agonistas de ação curta , relacionado a ação de relaxamento direto dos músculos liso ao das vias respiratórias e os agonistas de ação longa, que agem também em outras musculaturas. * Brometo de ipatrópio

33. Bibliografia Brunton L L, Lazo J S, Parker K L 2006 – Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica 11ª ed.: 127 - 282. Rang H. P. , Dale M M. Ritter J M, Flowe, RJ 2008- Farmacologia 6ª edição: 131 – 167 The New England Journal of Medicine” – Vol. 330:1787-1810 June 23, 1994 Número 25

34. Obrigado!