1) O documento discute fármacos colinérgicos, incluindo drogas que mimetizam ou bloqueiam a ação da acetilcolina. 2) São descritos os efeitos de drogas colinomiméticas diretas e indiretas em diferentes órgãos, como o sistema nervoso, trato gastrointestinal e cardiovascular. 3) Também são discutidos bloqueadores ganglionares, neuromusculares e dos receptores nicotínicos e muscarínicos, assim como seus efeitos clínicos.

1. Sistema nervoso autonômico: Fármacos colinérgicos Aula 8

2. Programa Síntese e metabolismo da acetilcolina A sinapse colinérgica Receptores muscarínicos e nicotínicos Parassimpatolíticos Parassimpatomiméticos

3. Sinapse Colinérgica

4. Drogas Colinomiméticas Ação Direta Ação Indireta

5. Aç ã o direta: Tipos de receptores “ glandular” “ cardíaco” “ neuronal” Canal iónico de Na + , K +  2  2 ou  3  3 Corpo celular pós-ganglionar, dendritos N N Canal iónico de Na + , K +  2   Sinapse neuromuscular de músculos esqueléticos N M IP 3 , DAG 7 seg. - proteínas G SNC? M 5 Inibe AC 7 seg. - proteínas G SNC? M 4 IP 3 , DAG 7 seg. - proteínas G Glândulas, músculo liso, endotélio M 3 Inibe AC, ativa canais de K + 7 seg. - proteínas G Coraç ão, nervos, músculo liso M 2 IP 3 , DAG 7 seg. - proteínas G SNC, pós-gangliores, pré-sinápticos M 1 Mecanismo Pós-receptor Características estruturais Localizaç ão Tipo

6. Transdução de Receptores Nicotínicos

7. Drogas Colinomiméticas Ação Direta Ação Indireta Ésteres de Colina e Ac. Carbâmico Alcalóides

8. Ésteres de colina e ácido carbâmico Carbacol : Extremamente resistente à hidrolise (ação longa) Acetilcolina : - Nenhum uso clínico - Hidrolisada rápido  efeito breve (5-20 seg) - Subcutânea ou intramuscular: efeito local H 3 C H 2 N Colina Ac. Carbâmico CH 2 CH 2 O N + CH 3 CH 3 CH 3 O C

9. Alcalóides

10. Efeitos sobre Órgãos e Sistemas  :  contração esfíncter do íris (miose)  contração músculo ciliar (acomodação) TGI :  secreção  motilidade TGU :  contração músculo detrusor relaxam trígono e esfíncter

11. TR :  secreção  contração Glândulas :  secreção: sudoríparas, lacrimais, nasofaríngeas

12. SNP: nicotínicos (gânglionar, neuronal) Inicio: Parassimpático e Simpático  = SIMP (hipertensão, taquicardia, bradicardia) TGIU = PARASSIMP (náuseas, vômitos, diarréia) Pilocarpina= 1º  , 2º  hipertensão  descarga ganglionar (  M1)

13. Drogas Colinomiméticas Ação Direta Ação Indireta Ésteres de Colina Alcalóides Álcoois Carbamatos Organofosforados

14. Drogas colinomiméticas de ação indireta Estrutura química: Alcoóis simples: edrofônio Carbamatos: neostigmina, fisostigmina Organofosforados: isoflurofato, soman, ecotiofato, paration e malation Fig. 7.4-K Fig. 7.5-K

15. Enzima Acetilcolinesterase

17.  , TGI, TGU, TR : ≈ ação direta Cardiovascular :  gânglios simp e parassimp  células neuroefetoras (musc. cardíaco e vascular)  + parassimp: ↓ freq cardíaca e contratibilidade poucos efeitos vasculares Final: Leve bradicardia Redução do débito cardíaco Nenhum efeito ou leve diminuição da pressão Efeitos sobre Órgãos e Sistemas

18. Bloqueio despolarizante: por despolarização prolongada Bloqueio não-despolarizante: por interferência na liberação de acetilcolina por interferência na ação pós-sináptica da acetilcolina. Bloqueadores ganglionares

19. Bloqueio não despolarizante por interferência na ação pós-sináptica da acetilcolina Bloqueiam a ação da ACh e agonistas nos receptores nicotínicos e/ou canais iônicos associados dos gânglios autônomos tanto simpáticos quanto parassimpáticos Úteis em pesquisa, mas não tem uso clínico (efeitos indesejáveis por falta de seletividade)

20. Estrutura Química e Farmacocinética Tetraetilamônio Acetilcolina Hexametônio (C6) Mecamilamida CH 3 CH 3 CH 2 CH 2 N + CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 N + CH 3 CH 3 CH 3 H 3 C CH 2 CH 2 O N + CH 3 CH 3 CH 3 O C CH 3 CH 2 N + CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 NH CH 3

21. Antagonismo Competitivo Reversível

22. TEA e C6: só canal; trimetafan: só receptor Trimetafan: inativo oral, ação curta Parcialmente superado por aumento de [agonista] Outros receptores modulam, mas não são suficientes para reverter o efeito bloqueador

23. Efeitos sobre Órgãos e Sistemas Sistema Nervoso Central : N4 e trimetafan não atravessam BHE Mecamilamida: sedação, tremor, movimentos coreiformes e aberrações mentais  : Inibição do parassimpático: falta de acomodação (ciliar) e dilatação da pupila (tônus parassimp) Trato Gastrintestinal : Inibição do parassimpático: ↓ secreção, ↓ motilidade

24. Trato Genitourinário : hesitação miccional, função sexual alterada Cardiovascular : Inibição do simpático: vasodilatação e ↓ resistência vascular periférica (↓ pressão arterial) hipotensão postural (sem reflexos posturais) ↓ contratibilidade, taquicardia moderada (NSA=parassimp)

25. Glândulas sudoríparas : sem sudorese termorreguladora Resposta a drogas autônomas : exacerbam suas respostas por: M, α, β nas células efetoras não são bloqueados sem reflexos homeostáticos

26. Anticolinérgicos Ação indireta Ação direta Antimuscarínicos Antinicotínicos Bloq. ganglionares Bloq. neuromusculares TEA C6 Mecamilamida

27. Sistema Nervoso Periférico

29. Bloqueio despolarizante: por despolarização prolongada Bloqueio não-despolarizante: por interferência na ação pós-sináptica da acetilcolina.

30. Succilcolina: IV ou IM Duração da ação: 5-10 min (BChE) Não há BChE na placa terminal motora Efeito prolongado em portadores de BChE anormal (teste de dibucaína) Bloqueadores Despolarizantes

33. Efeitos adversos da Succinilcolina Arritmias cardíacas durante anestesia com halotano Hipercalemia em pacientes com queimaduras, lesão nervosa ou doença neuromuscular Aumento transitório da pressão intra-ocular Aumento da pressão intragástrica (vômitos) Dor muscular pós-operatória

34. Bloqueadores Não-Despolarizantes

39. Hipotensão Taquicardia relativa Ver bloqueadores ganglionares

40. Farmacologia Clínica de Bloqueadores Neuromusculares Relaxamento Cirúrgico : 0,1-0,4mg/Kg iv tubocuranina (45-60min): Músculos faciais, dos pés e das mãos > abdominais, do tronco, eretores da espinha > diafragma 0,75-1,5mg/Kg iv SCh (5-10min): Músculos dos braços, pescoço e pernas > faciais e faríngeos Fraqueza muscular respiratória aos 60 seg

41. Controle da Ventilação Tratamento das manifestações periféricas das convulsões