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Farmacologia do SNA
SNC
• Todos os estímulos do nosso ambiente causam, nos
seres humanos, sensações como dor e calor.
• Todos os sentimentos, pensamentos, programação
de respostas emocionais e motoras, causas de
distúrbios mentais, e qualquer outra ação ou
sensação do ser humano,
Não podem ser entendidas sem o
conhecimento do processo de comunicação
entre os neurônios.
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SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
SNC
SINAPSE QUÍMICA
• A maioria das sinapses utilizadas para transmissão do
sinal no sistema nervoso central da espécie humana são:
• as sinapses químicas, que sempre transmitem esse
sinal em uma direção, ou seja, possuem uma condução
unidirecional.
• Essa é uma característica importante desse tipo de
sinapse, permitindo que os sinais atinjam alvos
específicos.
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3
SNC
SINAPSE QUÍMICA
• Esse evento se inicia com a secreção de uma substância
química chamada neurotransmissor,
• que irá atuar em proteínas receptoras presentes na
membrana do neurônio subsequente,
• promovendo a excitação ou inibição.
SNC
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SNA
Regula processos corpóreos que não
estão sob a dependência direta do
controle voluntário.
Ex: manter respiração;
frequência cardíaca;
produção de urina
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OLHO:
1- Midríase
CORAÇÃO:
1 -  F.C. e Contratilidade
ARTERÍOLAS:
Pele e Mucosa - 1; 2 - Contração
Vísceras Abdominais - 1-
Contração
Músc. Esquelético - 2 - Dilatação
PULMÃO:
2 - Broncodilatação
FÍGADO:
2 - Gliconeogênese
MÚSCULO ESQUELÉTICO:
2 -  Contratilidade e
Glicogenólise
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SNA
NEUROTRANSMISSORES
ACETILCOLINA
PARASSIMPÁTICO
NORADRENALINA
SIMPÁTICO
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Componente central do SNA
HIPOTÁLAMO : Controla homeostasia interna
e estabelece padrões comportamentais
NEURÔNIOS: transmissão de informações via
neurotransmissores ou mediadores químicos, no
sentido de SINTETIZAR; ARMAZENAR;
LIBERAR; UTILIZAR E INATIVAR.
12
SINAPSE
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Vesículas pré sinápticas
• Responsável pela liberação do neurotransmissor
• Existem 3 tipos de vesículas intra axonais
1- Agranulares – associadas a acetilcolina
2- Granulares pequenas – liberam noradrenalina
3- Granulares grandes – liberam noradrenalina;
serotoninas ou outros.
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15
NEUROTRANSMISSORES
Substância química liberada pela terminação
nervosa. Interação com seus receptores,
estimulando ou inibindo a célula.
FUNÇÂO:
• contração e relaxamento muscular
• secreção ou inibição de substâncias (via glândula)
• Estimula produção de enzima; hormônios
• Regulam o SNC
• Regulam nossos movimentos; comportamento; vida afetiva
16
NEUROTRANSMISSORES
EXEMPLOS DE ALGUNS:
• ACETILCOLINA
• NORADRENALINA
• DOPAMINA
• ADRENALINA
• GLICINA GAMA AMINOBUTÍRICO (GABA)
• ENDORFINAS
• SEROTONINAS
• SUBSTÂNCIAS P
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Sistema Nervoso Autônomo
Sistema Nervoso Autônomo
• Enerva a maioria dos tecidos.
• Mantém o equilíbrio interno do corpo.
• Estimula a musculatura lisa, cardíaca e
glândulas.
• Involuntário
• Medular e ganglionar
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Sistema Nervoso Autônomo
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Sistema Nervoso Autônomo
SNA
• SIMPÁTICO
– ADRENÉRGICO
– TORACOLOMBAR
– CATABÓLICO
– SISTEMA DE
DESGASTE
• PARASSIMPÁTICO
– COLINÉRGICO
– CRANIOSSACRAL
– ANABÓLICO
– SISTEMA DE
CONSERVAÇÃO
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Sistema Nervoso Autônomo
SIMPÁTICO:
• Gânglios
• Neurotransmissores
• Receptores
• Sistema de desgaste
• Luta ou fuga
– Taquicardia
– Midríase
– Broncodilatação
– Glicogenólise
– Sudorese
– Parada na digestão
– Aumento da FR
• Resposta geral
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Sistema Nervoso
Autônomo
Parassimpático
• Gânglios
• Neurotransmissores
• Receptores
• Sistema de conservação
• Descanso
• Funcional
• Resposta local
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ORGÃO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO
Íris Dilatação da pupila(midríase) Constrição da pupila(miose)
Glândula lacrimal Vasoconscrição;
Pouco efeito sobre a secreção.
Secreção abundante.
Glândulas salivares Vasoconscrição; secreção
viscosa e pouco abundante.
Vasodilatação; secreção fluída e
abundante.
Glândulas sudoríparas Secreção copiosa
( fibras colinérgicas )
Ausência de inervação.
Músculos eretores dos
pelos
Ereção dos pelos. Ausência de inervação.
Coração Aceleração do ritimo
cardíaco;
Dilatação das coronárias.
Diminuição do ritmo cardíaco;
Constrição das coronárias.
Brônquios Dilatação Constrição
Tubo digestivo Diminuição do peristaltismo e
fechamento dos esficteres.
Aumento do peristaltismo e
abertura dos esficteres.
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ORGÃO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO
Bexiga Pouca ou nenhuma ação. Contração da parede
promovendo o esvaziamento.
Genitais masculinos Vasoconstrição; ejaculação. Vasodilatação; ereção.
Glândula supra-renal Secreção de adrenalina
( através fibras pré-ganglionares)
Nenhuma ação.
Vasos sanguíneos dos
troncos e das
extremidades
Vasoconstrição***(α) Nenhuma ação; inervação
possivelmente ausente.
Molécula transmissora Derivada de Local de síntese
Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpáticos
Serotonina
5-Hidroxitriptamina (5-HT)
Triptofano
SNC, células cromafins do trato
digestivo, células entéricas
GABA Glutamato SNC
Glutamato SNC
Aspartato SNC
Glicina Espinha dorsal
Histamina Histidina Hipotálamo
Metabolismo
da epinefrina
Tirosine
Medula adrenal, algumas
células do SNC
Metabolismo da
norepinefrina
Tirosina SNC, nervos simpáticos
Metablolismo da
dopamina
Tirosina SNC
Adenosina ATP SNC, nervos periféricos
ATP
nervos simpáticos, sensoriais e
entéricos
Óxido nítrico, NO Arginina SNC, trato gastrointestinal
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Neurotransmissão Adrenérgica
Recordando...
• Os impulsos nervosos  liberação de
neurotransmissores.
• Quando um impulso nervoso ou potencial
de ação alcança o fim de um axônio pré-
sináptico 
• as moléculas dos neurotransmissores são
liberadas no espaço sináptico.
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Sinapse
Neurônios Adrenérgicos
• Os neurônios adrenérgicos liberam como
neurotransmissor a noradrenalina
• No sistema simpático, a noradrenalina,
portanto, é o neurotransmissor dos impulsos
nervosos dos nervos autonômicos pós-
ganglionares para os órgãos efetuadores.
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Neurônios Adrenérgicos
Noradrenalina
• Síntese
• Estocagem
• Liberação
• Ligação ao receptor
• Remoção da NA
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Síntese da Noradrenalina
• Tirosina = aminoácido
•Tirosina hidroxilase
•DOPA= diidroxifenilalanina
•DOPA descaboxilase
•Dopamina β hidroxilase
•Feniletanolamina N metil
transferase
Síntese da Noradrenalina
• Na medula da adrenal, a noradrenalina é
metilada para produzir adrenalina; ambas são
estocadas na células cromafin.
• A estimulação na medula da adrenal libera
• 80% Adrenalina e
• 20% NorAdrenalina.
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-Relações entre estrutura química e
atividade
• Importância do
grupo hidroxílico
nas posições 3 e 4
do anel benzênico.
3,4
dihidroxibenzeno =
catecol
Síntese da Noradrenalina
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Estocagem da NA
• Armazenadas em vesículas pré sinápticas
(terminal adrenérgico e varicosidades).
• A NA fica ligada a ATP e proteínas (diminuir
difusão – evita destruição enzimática –
complexo inativo), até liberação por estímulo
Liberação da NA
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LiberaçãodaNA
Liberação da NA
• A liberação da NorAdrenalina é bloqueada por
fármacos como a guanetidina.
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NA
MAO
2
NA
Ca2+
X
Ca2+
R
R
PA
RESPOSTARESPOSTA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NAAMPc
(-)
NA
NA
NA
NA
NA
COMTNA
NANA
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Ligação aos Receptores
• A NA liberada das vesículas difusas sinápticas
cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor
pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor
pré-sináptico do nervo terminal.
• Ocorre um evento em cascata dentro da célula,
resultando na formação do segundo mensageiro
intracelular
• Receptores adrenérgicos usam ambos, os
sistemas de segundo mensageiro: AMPc e/ou
IP3 e DAG para transmitir o sinal para dentro
do órgão efetor.
Após ligação aos receptores
• Depois que interage com seus receptores,
situados na células pós-sináptica e na célula pré-
sináptica, o neurotransmissor adrenérgico deve
ser inativado rapidamente.
• Se isso não acontecesse, haveria excesso de sua
ação, destruiria a homeostase e levaria a
exaustão do organismo.
• A inativação da noradrenalina dois processos:
enzimático e recapitação.
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Enzimático
• As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e,
a Catecol-O-metiltransferase (COMT)
inativam a noradrenalina.
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Fármacos Agonistas Adrenérgicos
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Receptores Adrenérgicos
 No sistema nervoso simpático, 2 classes de
adrenoceptores são distinguidos alfa e beta, e
são identificados baseado nas respostas dos
adrenérgicos agonistas:
 epinefrina, norepinefrina e isoproterenol.
Os alfa receptores são subdivididos em alfa 1 e
alfa 2.
Para os receptores alfa existe uma ordem
decrescente de resposta:
 epinefrina >= norepinefrina >> isoproterenol
Receptores Adrenérgicos
1. Receptores alfa 1: estão presentes na membrana dos
órgãos efetores pós- sinápticos e são mediadores de efeitos
clássicos.
Ex: constricção dos músculos lisos
Ativação de alfa l receptores inicia uma série de reações:
ativação da proteína G da fosfolipase C,
geração de IP3 (tri fosfato inusitol),
causando liberação de Ca++ do retículo endoplasmático para o
citosol.
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Receptores Adrenérgicos
2- Receptores alfa2: localizados nos terminais
dos nervos pré-sinápticos e em outras células
como a célula beta do pâncreas.
Com a norepinefrina na fenda sináptica haverá a
estimulação do alfa l, com suas reações acima
citada, assim como a estimulação do receptor
alfa2 na membrana do próprio neurônio.
Esta estimulação do alfa2 causa um "feedback"
inibidor da própria liberação da norepinefrina
Receptores Adrenérgicos
• O alfa2 serve como mecanismo modulador local
para a diminuição do neuromediador sináptico.
•
Os alfa2 são mediados pela inibição da
adenilciclase e o controle do nível de AMPc
intracelular.
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Receptores Adrenérgicos
 Beta receptores:
exibem respostas diferentes daquelas vistas nos alfa
receptores.
Para os beta receptores a ordem decrescente da resposta:
isoproterenol > epinefrina > norepinefrina.

Os beta receptores são divididos em Beta 1 e Beta 2.
O receptor Beta l tem aproximadamente igual afinidade
para a epinefrina e norepinefrina.
O receptor Beta 2 tem maior afinidade a epinefrina
do que a norepinefrina.
Recepção do neurotransmissor através do beta l ou beta
2 resulta na ativação da adenilciclase aumentando
a concentração de AMPc dentro da célula.
Logo...
São conhecidos cinco grupos de
adrenoceptores ou receptores
adrenérgicos:
Alfa 1 – alfa 2 – beta 1 – beta 2 - beta 3.
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Receptores Adrenérgicos
• Alfa 1: Vasoconstrição –aumento da resistência
periférica – aumento da pressão arterial –midríase –
estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga –
secreção salivar – glicogenólise hepática – relaxamento
do músculo liso gastrintestinal.
• Alfa 2: Inibição da liberação de neurotransmissores,
incluindo a noradrenalina – inibição da liberação da
insulina – agregação plaquetária – contração do músculo
liso vascular.
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Receptores Adrenérgicos
 Beta 1: Aumento da freqüência cardíaca
(taquicardia) – aumento da força cardíaca (da
contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise.
 Beta 2: Broncodilatação – vasodilatação –
pequena diminuição da resistência periférica –
 aumento da glicogenólise muscular e hepática –
aumento da liberação de glucagon –
 relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor
muscular.
 Beta 3 - Termogênese e lipólise.
 As aminas simpaticomiméticas adrenalina,
noradrenalina, isoproterenol, e, dopamina
são
denominadas de catecolaminas porque contém o
grupamento catecol que corresponde ao
diidroxibenzeno (anel benzeno). As catecolaminas
possuem rápido inicio de ação, entretanto,
a duração é breve, e, não devem ser administradas por
via oral devido serem metabolizadas
pelas enzimas COMT e MAO presentes no trato
intestinal.
 Os agonistas adrenérgicos não-catecolaminas
podem ser administradas por via oral, e,
possui maior duração.
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Agonistas adrenérgicos
 Também chamados de simpaticomiméticos ou
adrenomiméticos ou apenas adrenérgicos,
constituem os fármacos que estimulam direta ou
indiretamente os receptores adrenérgicos ou
adrenoreceptores.
 O efeito de um fármaco agonista adrenérgico
administrado em determinado tipo de célula
efetora depende da seletividade desta droga
pelos receptores, assim como, das
características de resposta das células
efetoras, e, do tipo predominante de
receptor adrenérgico encontrado nas
células.
Agonistas Adrenérgicos
• Os agonistas adrenérgicos podem ser de:
• Ação direta
• Ação indireta
• Ação mista.
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Classificação
• Agonistas de ação direta,
• Ligam-se aos receptores adrenérgicos e produzem efeito
• Ex: Noradrenalina, adrenalina e Isoproterenol.
• Agonistas de ação indireta,
• Suas ligações aos receptores provocam aumento de
concentração de noradrenalina na fenda sináptica,
produzindo assim um efeito adrenérgico.
• Ex: tiramina e anfetamina
Agonista de ação mista,
Possui ação direta e indireta,
Ex: efedrina.
Agonistas Adrenérgicos
1. Agonistas de ação direta –
São os que atuam diretamente nos receptores
adrenérgicos alfa ou beta produzindo efeitos
semelhantes ou liberando a adrenalina pela
medula adrenal.
 Os fármacos de ação direta são:
 adrenalina – noradrenalina – isoproterenol –
fenilefrina – dopamina – dobutamina – fenilefrina
metoxamina – clonidina – metaproterenol ou
orciprenalina – terbutalina – salbutamol ou
albuterol.
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Agonistas Adrenérgicos
 Agonistas de ação indireta
são os que não afetam diretamente os receptores
pós-sinápticos, mas provocam a liberação de
noradrenalina dos terminais adrenérgicos.
Os fármacos de ação indireta são:
anfetamina – tiramina.
Agonistas Adrenérgicos
 Agonistas de ação mista
são os que ativam os receptores adrenérgicos na
membrana pós sináptica, e, causam a liberação
de noradrenalina dos terminais pré-sinápticos
(adrenérgicos).
Os fármacos de ação mista são:
efedrina
metaraminol
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Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Adrenalina
• Estimula predominantemente o receptor
adrenérgico β1,
• Possui também, embora menor, ação sobre o
receptor alfa 1 e outros receptores
• Aumento da PA:
Estimulação direta do miocárdio: efeito
inotrópico positivo
Efeito cronotrópico positivo
Vasoconstrição em muitos leitos vasculares
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Adrenalina
• Ocorre aumento da pressão sistólica e pequena
diminuição da pressão diastólica (redução da
resist. Periférica)
• É um dos vasopressores mais potentes
• Contrai as arteríolas da pele, das membranas
mucosas (sobre receptores alfa);
• Provoca a dilatação dos vasos sangüíneos do
fígado e musculatura esquelética
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Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Adrenalina
• Provoca a elevação da glicemia devido estimular
a glicogenólise, e, inibir a secreção da insulina
(α2).
• Provoca a lipólise transformando triglicerídeos
em ácidos graxos (β).
• É utilizada como terapêutica inicial no
tratamento da asma aguda (causa
broncodilatação em potencial), e, do choque
anafilático.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
• Adrenalina
• Utilizada no tratamento das reações alérgicas
causadas pela liberação de histamina.
• Na anestesia local pode ser utilizada
(1:100.000 partes de adrenalina)
aumentando a duraçãoda anestesia:
•  vasoconstrição  reduz o fluxo sangüíneo
local na regiãoreduz a velocidade de absorção do
anestésico
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Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
A via de administração pode ser venosa (em
emergência), subcutânea, cânula endotraqueal,
inalação, e, ocular (glaucoma), entretanto, as
catecolaminas não devem ser administradas por
• Via oral = são inativadas pelas enzimas
intestinais.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Efeitos adversos:
• Arritmia cardíaca
• Hemorragia
• Hiperglicemia
• Ansiedade, pânico, cefaléia e tremores (ações no
SNC).
• Pode também provocar o edema pulmonar. Em
pacientes com hipertireoidismo a dose deve ser
reduzida,pois, aumenta as ações
cardiovasculares
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Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Interações medicamentosas:
• Adrenalina + digoxina = aumento das arritmias
• Adrenalina + bloqueadores adrenérgicos =
aumento ou diminuição da pressão arterial e a
freqüência cardíaca.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Noradrenalina
• Utilizada no tratamento do choque
• Sua ação ocorre predominantemente sobre o
receptor adrenérgico alfa 1 e beta.
• Pouca ação em beta 2
• Menos potente que a adrenalina em receptores alfa
• Nunca é utilizada no tratamento da asma. Provoca
aumento da pressão arterial sistólica e diastólica
devido a vasoconstrição da maioria dos vasos
sangüíneos incluindo do rim.
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Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Efeitos adversos
• Disritmias ventriculares,
• Intensa vasoconstrição
• Hipertensão arterial.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Isoproterenol
• Catecolamina sintética que estimula (agonista)
predominantemente os receptores adrenérgicos
beta 1 e beta 2 (beta não-seletivo)
• Utilizado no tratamento do bloqueio átrio-
ventricular ou da parada cardíaca, pois,
provoca a estimulação cardíaca (através dos
receptores beta-1).
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Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Isoproterenol
• Embora produza rápida broncodilatação
(através dos receptores beta-2) que deve ser por
via inalatória, pouco tem sido usado no
tratamento da asma, devido aos efeitos
adversos semelhantes aos da adrenalina.
• A forma injetável é usada no tratamento do
choque.
• Ação curta  é eficientemente biotransformada
pelo COMT.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Dopamina
• Estimula predominantemente os receptores
adrenérgicos alfa (em doses altas) e beta 1 (em
doses baixas).
• Consiste no precursor metabólico da adrenalina,
e, ocorre normalmente no SNC, nos gânglios de
base e na medula adrenal.
15/04/2014
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Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
• A dopamina é fármaco de escolha para o
tratamento do choque, tem sido também
usada no tratamento da insuficiência cardíaca
congestiva. Aumentando a pressão sangüínea
devido à estimulação do coração (no receptor
beta 1), e, aumenta a circulação sangüínea renal
e do baço.
• No rim aumenta a filtração glomerular
provocando a diurese de sódio
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
• A única via de administração é
intravenosa em infusão, inclusive pode
causar necrose tecidual em consequência do
extravasamento durante a infusão.
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Agonistas Adrenérgicos de Ação direta
- Seletivos
Β2-adrenérgicos Seletivos
Metaproterenol:
• Resistente à ação da COMT
• Menos seletivo que o salbutamol e terbutalina.
• Administração oral e inalatória
• Oral: inicio de efeito mais lento durando até 4h.
• Inalatória: Início rápido
Agonistas Adrenérgicos de Ação direta
- Seletivos
• Terbutalina:
Administração inalatória, oral e parenteral
Inalatória: imediata persistindo por até 6h (3-6h)
Oral: início do efeito lento (1-2h)
Parenteral: Imediato (Emergência de mal
asmático)
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Agonistas Adrenérgicos de Ação direta
- Seletivos
• Salbutamol
Administração inalatória e oral
• Inalatória: broncodilatação significativa em 15
minutos podendo persistir por3-4h
• Oral: início do efeito lento; alívio sintomático do
broncoespasmo, tem potencial de retardar o
trabalho de parto prematuro.
Agonistas Adrenérgicos de Ação direta
- Seletivos
Ritodrina
Agonista seletivo β2 desenvolvido
ESPECIFICAMENTE para uso como relaxante
uterino.
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Agonistas Adrenérgicos de Ação direta
- Seletivos
Outros fármacos β2 seletivos
• Isoetarina
• Pributerol
• Bitolterol (pró-fármaco)
• Fenoterol
• Formoterol (ação longa-12h)
• Procaterol
• Salmeteterol (ação longa-12h) mais seletivo que
o salbutamol
Agonistas Adrenérgicos de Ação direta
- Seletivos
• Agonistas adrenérgicos α1 Seletivos
• Principais efeitos clínicos:
• Ativação de receptores α-
adrenérgicos no musculo liso
vascular aumento da resistência
periférica vascular  elevação ou
manutenção da PA.
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Agonistas Adrenérgicos de Ação direta
- Seletivos
• Agonistas adrenérgicos α1 Seletivos
• Fenilefrina:
• Atinge receptores β quando em
concentrações muito elevadas;
• Provoca acentuada vasoconstrição
arterial em infusão venosa;
• Descongestionante nasal
• Midriático
Agonistas Adrenérgicos de Ação direta
- Seletivos
• Agonistas adrenérgicos α2 Seletivos
• Fármacos:
• Clonidina (protótipo)
• Apraclonidina: (Uso tópico tratamento de
glaucoma)
• Brimonidina: (Uso tópico tratamento de
glaucoma)
• Guanfacina: mais seletivo que a clonidina
• Guanabenzo
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Drogas antiadrenérgicas
• Classificação
Antialfa adrenérgicos ( alfa-inibidores ou alfalíticos)
Antibeta-adrenérgicos (Betalíticos)
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Drogas antiadrenérgicas
• - Bloqueadores adrenérgicos α
Ex: Alcalóides do ergot
• - Bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos
Ex: Prazosin
• - Bloqueadores adrenérgicos α2 seletivos
Ex: ioimbina
• Bloqueadores adrenérgicos β1 seletivos
Ex: propanolol
Drogas antiadrenérgicas
• Bloqueadores β seletivos:
• Dentre os seletivos a β1 METOPROLOL,
ATENOLOL e ESMOLOL.
• Estes promovem menos efeitos colaterais,
pois são específicos apenas para β1,
• portanto não agem nos receptores β2 presentes
no pulmão, TGI e fígado.
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Bloqueadores β não seletivos:
• São considerados cardioprotetores justamente
por não permitirem que drogas simpatomiméticas se
liguem aos receptores β presentes no coração,
• causando hipertensão, angina ou arritmias
• Usados como profilaxia de enxaqueca (devido à alta
lipossolubilidade conseguem atravessar a barreira
• hematoencefálica),
• na prevenção de infarto do miocárdio e ansiolítico.
• O grande exemplo desta classe é o PROPRANOLOL
Propanolol
• Seu uso promove diminuição de PA e aumento da
resistência vascular periférica, assim como
• diminuição o débito cardíaco da força e da frequência de
contração.
• Protege o coração isquêmico, pois diminui a demanda de
oxigênio.
• Por promover também o Bloqueio de β2, a atividade
broncoconstritora se sobressai assim como, uma relativa
preponderância da atividade parassimpática, causando
constipação e hipoglicemia.
15/04/2014
49
Bloqueadores α e β
• É representante desta classe o
LABETALOL.
• Possui propriedades β bloqueadoras não-
seletivas e atividades α1 bloqueadoras.
• Possui atividade anti-hipertensiva
• e vasodilatadora.
• Principal função: Tratamento da hipertensão
Diversos:
• - Inibidores da MAO
• - Inibidores da Bomba de recaptação de aminas
nos nervos adrenérgicos
15/04/2014
50
99
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Ahlquist
(1948)


ADR  NA >> ISO
ISO > ADR  NA
Lands
(1967) 2
ADR  NA
ADR >>>>NA
1
Emorine
(1989)
ISO = NA > ADR3
Langer
(1973)
1
2
Pós-sinápticos Excitatório
Pré-sinápticos Inibitório
1A
1 1B
1D
Coração, fígado, pulmão, cerebelo
Rim, aorta, córtex cerebral
Próstata, aorta, córtex cerebral
Langer
(1973)
1
2
Pós-sinápticos Excitatório
Pré-sinápticos Inibitório
2A
2 2B
2C
Pré-sináptico / plaquetas, medula vert.
Rim, fígado
Córtex cerebral
100
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Receptores 1 2
Estão acoplados à fosfolipase C(IP3 e DAG) e
produzem efeitos através da liberação de Ca
intracelular.
Receptores β – atuam através da estimulação da adenilato ciclase
15/04/2014
51
101
Classificação drogas autonômicas Adrenérgicas
Simpatomiméticos
Adrenérgiocos
Simpatolíticos
Antiadrenérgiocos
Direta
Indireta
Mista
Alfa e beta adrenérgico
• Estimulando biossíntese e Liberação de NA
• Evitar recaptação
• IMAO
Simultâneo direto e indireto
Direta
Indireta
Alfa bloqueador
Beta bloqueador
102
DROGAS
ADRENÉRGICAS
MIMETIZAM OS EFEITOS DA
ESTIMULAÇÃO DO SISTEMA
NERVOSO SIMPÁTICO
15/04/2014
52
103
DROGAS
ADRENÉRGICAS
-Ação excitatória ou inibidora – respostas mediadas pelos
receptores adrenérgicos
-Ação excitatória – ativação receptor alfa. Exceção receptor alfa
intestinal – leva relaxamento
-Ação inibitória – ativa receptores Beta. Exceto coração
CATECOLAMINAS
1,2 dihidroxibenzeno  catecol.
104
• EPINEFRINA
• NOREPINEFRINA
• ISOPROTERENOL
• DOPAMINA.
Alta potência
Inativação rápida
Penetração pobre
15/04/2014
53
NÃO-CATECOLAMINAS
105
• FENILEFRINA
• EFEDRINA – Extraída erva ma huang
(china)
• ANFETAMINA
106
CLASSIFICAÇÃO
Ação Indireta
Ação Mista
Ação Direta
Agonista 
Agonista 
1
2
1; 2
1
2
1; 2
 Liberação de NA
 Captação de NA
 [NA]
Drogas que atuam em ambas ex dopamina
15/04/2014
54
107
DROGAS
ADRENÉRGICAS
DE AÇÃO DIRETA
108
ADRENALINA
15/04/2014
55
109
ADRENALINA

ADR
ADR
2 Broncodilatação
1  FC e Contração
USOS: Asma (Tratamento de Emergência)
Choque Anafilático
Parada Cardíaca

ADR
ADR

1; 2
2  Contr. Muscular
Contração
PÂNCREAS 1; 2  Insulina
EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, tremor
fino das mãos, palidez, hipertensão,
hiperglicemia e ansiedade
110
NORADRENALINA
15/04/2014
56
111
NORADRENALINA
1

NA
NA 1; 2 Contração
1  FC e Contração
EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, palidez,
hipertensão, hiperglicemia e ansiedade

1; 2 Contração
PÂNCREAS 1; 2  Insulina
NA
112
AGONISTAS 
ISOPRENALINA OU
ISOPROTERENOL
15/04/2014
57
113
AGONISTAS 
ISOPRENALINA
EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia,
arritmias, tremor das mãos, queda de PA
USO: Asma (não é mais usado)
AGONISTA 
2 Broncodilatação
1  FC e Contração2  Contr. Muscular
2 Dilatação
114
AGONISTAS 1
DOBUTAMINA
EFEITOS COLATERAIS: [ ]  Arritmias,
fibrilação
USO:  FC em Pacientes com Bradicardia,
Parada ou Insuficiência Cardíaca
AGONISTA 1  FC e Contração
15/04/2014
58
115
AGONISTAS 
SALBUTAMOL
AGONISTA 2
USO: Asma
Broncodilatação
Relaxamento
Retardar Parto Prematuro

Broncodilatação
2 Relaxamento2  Contr. Muscular
2 Dilatação
1  FC e Contração
EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, tremor fino
das mãos,  PA;
Obs: Beta 2 ação inibitória músculo liso – AMPc
(broncodilatação – tratar asma) cálcio intacelular
116
AGONISTAS 2
TERBUTALINA E ALBUTEROL
AGONISTA 2
USO: Asma
Broncodilatação
Relaxamento
Retardar Parto Prematuro

Broncodilatação
2 Relaxamento2  Contr. Muscular
2 Dilatação
1  FC e Contração
EFEITOS COLATERAIS: Tremor fino das mãos,
 PA
15/04/2014
59
117
AGONISTAS 1
METOXAMINA e FENILEFRINA
AGONISTA 1
USOS: Estados Hipotensivos
(Metoxamina)
Descongestionante Nasal
(Fenilefrina)
EFEITOS COLATERAIS: Bradicardia reflexa, 
Oxigenação da mucosa nasal (necrose tecidual
e perda do olfato)
Contração
 PA
 Mucosa
Nasal
118
AGONISTAS 2
CLONIDINA e GUANABENZO
AGONISTA 2
Pós
AGONISTA 2
Pré
 PA (prolongada) [NA]
2
Ca2+
X
NA
NA
Contração  PA (agudo)
 Atividade
Simpática  PA (prolongada)
EFEITOS COLATERAIS: Sedação, secura
na boca, hipotensão ortostática.
USO: Hipertensão
15/04/2014
60
119
DROGAS
ADRENÉRGICAS
DE AÇÃO INDIRETA
120
NA
MAO
NA
R
R
RESPOSTARESPOSTA
NA
NA
TIR
TIR
TIR
TIR NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
LIBERAÇÃO DE NA
USO: Ferramenta Farmacológica
Presente em Vários Alimentos
TIRAMINA
Alimentos ricos em TIRAMINA não
devem ser consumidos junto com
inibidores da MAO
 PA
1; 2 Contração
[NA]
15/04/2014
61
121
 CAPTAÇÃO DE NA
COCAÍNA E DESIPRAMINA
NA
MAO
R
R
RESPOSTARESPOSTA
NA
NA
NANA
NA
NANA
NA
NANA
NA
NA
DROGA
X
122
Sistema
Límbico
Euforia, melhora do
humor
Sistema de
Vigilia
 Atenção,
insônia
[NA]
[DA]
Sistema
Límbico
Euforia, melhora do
humor
Sistema
Nigroestriado
 Atividade
Motora
USO: Ferramenta Farmacológica
Antidepressivo (desipramina)1  FC e Contração
1; 2 Contração
[NA]
EFEITOS COLATERAIS: Hipertensão,
taquicardia, arritmias
15/04/2014
62
123
DROGAS
ADRENÉRGICAS
DE AÇÃO MISTA
124
DOPAMINA
15/04/2014
63
125
 [DA]
1
1
[DA]
D1
[DA]
Rim, mesentério,
coronárias
Dilatação
 Filtração Glomerular,  Excreção de Na+
 FC e Contração  PA
Contração  PA
 [NA]NA
NA
NA
NA
NA
NA
EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia,
palidez, hipertensão, arritmias
USO: Choque hipovolêmico e séptico
DOPAMINA
126

 Contração
 [NA]NA
NA
NA
NA
NA
NA
EFEDRINA
EFEDRINA
EFEDRINA
EFEDRINA
 FC e Contração
Broncodilatação
EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia,
palidez, hipertensão, insônia
USO: Descongestionante Nasal e Asma
15/04/2014
64
Neurotransmissão Colinérgica
15/04/2014
65
Sintese e liberaçao de AcH
1. Síntesis: Acetiltransferasa
2. Armazenamento: Captação em vesículas,
protege a AcH da degradação
3. Liberação: bloqueada pela toxina
botulínica,
o veneno de aranha la induz
1. Unión al receptor
2. Degradação pela Acetilcolinesterase
(AcHE) rápidamente na fenda sináptica
3. Reciclagem de colina.
Vesamicol
Hemicolinio
Tox. Botulínica/
morfinaColin-acetiltransferasa
(ChAT)
Vesamicol: Compete com o transporte ativo de AcH, e impede a incorporaçao do NT a
vesícula sináptica.
Hemicolinio: inhibe la receptación de la colina (transporte activo por complejo
transportador de colina que utiliza Na, para síntesis nueva de acetilcolina).
Toxina Botulínica: impede a fusão da vesícula com o terminal pre sináptico, inhibindo a
liberaçao de acetilcolina. Morfina: la reduce.
Naftilvinilpiridina: inhibe a enzima sintetizante de acetilcolina. Nao tem uso terapéutico.
Naftilvinilpiridina
15/04/2014
66
131
1) Síntese da Acetilcolina
É sintetizado no citosol do neurônio a
partir da coenzima A (mitocôndria) e da
colina (fenda sináptica).
Coenzima A Colina
Catalizada pela O acetil transferase
Acetilcolina
132
2) Estocagem da Acetilcolina
• Armazenadas em vesículas pré
sinápticas (terminal axônico).
15/04/2014
67
133
3) Liberação de Acetilcolina:
• Ocorre um potencial de ação ou impulso
nervoso que chega a terminação nervosa
levando a despolarização
• aumenta permeabilidade ao cálcio -
desencadeia um influxo de cálcio do
extracelular para o citoplasma do neurônio –
leva a liberação Ach.
• Este aumento de cálcio faz com que as
vesículas intraneuronais se fundam com a
membrana celular e permitam a extrusão do
seu conteúdo na fenda sináptica.
134
4. Ligação com o receptor:
• AAch liberada das vesículas difusas sinápticas
cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor
(colinérgicos; colinomiméticos; coliniceptores)
pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor pré-
sináptico do nervo terminal.
• Ex: Nicotínicos ou N colinérgicos
Muscarínicos ou M colinérgicos
15/04/2014
68
135
5. Remoção da Acetilcolina
A remoção da acetilcolina pode se dar por três caminhos:
1. Difundir-se fora do espaço sináptico e entrar na circulação.
2. Ser metabolizada pela acetilcolinesterase.
3. Ser recaptada.
Receptores ionotrópicos
(Nicotinico)
Receptores metabotrópicos
(Muscarínico)
Receptor Poro
CanalNeurotransmisor
Cara
extracelular
Cara
citoplasmática
Neurotransmisor
Receptor
Proteina G
Canal
Poro
Cara
extracelular
Cara
citoplasmática
RECEPTORES COLINÉRGICOS
15/04/2014
69
Receptores nicotínicos
• Receptores nicotínicos:
Os receptores nicotínicos são canais iónicos na
membrana plasmática de algumas células, cuja abertura
é desencadeada pelo neurotransmissor acetilcolina,
fazendo parte do sistema colinérgico.
O seu nome deriva do primeiro agonista seletivo
encontrado para estes receptores, a nicotina, extraída da
planta Nicotiana tabacum. O primeiro antagonista
selectivo descrito é o curare (d-tubocurarina).
Transmissão Colinérgica
Receptores nicotínicos
Divididos em três classes principais:
• Muscular = são confinados à junção
neuromuscular esquelética
• Ganglionar = responsáveis pela transmissão
nos ganglios simpáticos e parassimpáticos
• Do SNC = encontram-se disseminados no
cérebro e são heterogêneos quanto a sua
composição
15/04/2014
70
Receptores Nicotínicos
Receptores Nicotínicos
• Atuação sobre o receptor do tipo ganglionar:
• Carbacol: instrumento experimental.
•
• Trimetafan: uso clínico, porém raro.
Principal efeito sobre sistema cardiovascular.
Redução da pressão arterial na cirurgia e em
emergências. Ação curta
• Atuação sobre o receptor do SNC
• Mecamilamina:
• Inicialmente utilizada para redução da PA (1950).
• Adesivos contra dependência nicotínica.
• Estudos para uso de adesivos para o tratamento de
alcoolismo.
15/04/2014
71
NICOTÍNICO
Afinidade: Nicotina > Acetilcolina > Muscarina
TIPO ESTRUTURA LOCALIZACÃO AGONISTA ANTAGONI
STA
Ganglionar
neuronal 4
subunidades:
2 alfa,
1 gamma y
1 beta
Ganglios
autónomos E
medula
suprarrenal
-Dimetilfenil-piperazinio
- Epibatidina
- Nicotina/AcH
-Trimetafán
-
Hexametonio
Musculo
estriado
Placa motora -Feniltrimetil-amonio
- Nicotina/AcH
- D-
tubocurarina
Recept
or
Localización
principal
Sistema de 2º
mensajeros
Antagonistas Agonistas
M1 Neuronas do
SNC, neuronios
posganglionares
simpáticas,
sistema digestivo,
alguns sitios pre
sinápticos
Fosfolipase C.  IP3 y
DAG.  Ca++ citosólico
Atropina,
Telenzepina
pirenzepina
Acetilcolina y
esteres
sintéticos de
colina:
1. Metacolina
2. Carbacol
3. Betanecol
Alcaloides
Sintéticos:
1. Pilocarpina
2. Muscarina
3. Arecolina
M2 Miocardio,
músculo liso, SNC
Inhibición de la
adenilciclase y  AMPc y
apertura de canales de K+
Atropina e
tripitramina
M3 Tecido glandular,
vasos (músculo
liso e endotelio)
Fosfolipase C.  IP3 y
DAG.  Ca++ citosólico
Atropina e
darifenacina
M4 SNC Inhibição de la
adenilciclase y  AMPc y
abertura de canais de K+
Atropina
M5 SNC Fosfolipase C.  IP3 y
DAG.  Ca++ citosólico
Atropina
MUSCARÍNICO
Afinidade: Muscarina > Acetilcolina > Nicotina
15/04/2014
72
Ações Muscarínicas mediadas por AcH
ÓRGÃO AÇÃO
OLHO M3: Contração do musculo esfínter da iris  miosis.
Contracción del musculo ciliar  convexidade do
cristalino  acomodacão para a visão proxima
GLÁNDULA
LACRIMAL
Estimula a lagrima
GLÁNDULA
SALIVAL
M3: Secreçao copiosa de saliva
BRONQUIOS M3: Broncoconstricção
Aumento das secreções glandulares
CORAÇÃO M2; diminue a contratilidade y FC
TRATO GI M3: aumenta a motilidade, tono muscular.
M1: aumenta a secreção de HCL
URETRA Y
bExIGA
M3: Constricción del detrusor
M2: Favorece a micção
GENITAiS M3: estimula a ereção
15/04/2014
73
AGONISTAS MUSCARINICOS
Ação DIRETA
• Acetilcolina e esteres
sintéticos de colina:
1. Metacolina
2. Carbacol
3. Betanecol
• Alcaloides naturales:
1. Pilocarpina
2. Muscarina
3. Arecolina
AÇÃO INDIRECTA
• Reversiveis:
1. Edrofonio
2. Piridostigmina
3. Neostigmina
4. Fisostigmina
5. Ambeninio
6. Ecotiofato
7. Tacrine
• Irreversiveis:
1. Diisopropil fosfofluorifato
(DFP)
2. Paratión y Paraoxón
(insecticidas de uso agrícola)
3. Samón y Sarín (de uso militar)
REATIVAÇÃO DA ACETILCOLINESTERASE
1. Pralidoxima
2. Obidoxima:
Receptores Muscarínicos
• São receptores metabotrópicos acoplados a
proteínas G, presentes no corpo humano e animal.
• São estimulados pela acetilcolina, desencadeando uma
cascata intracelular que é responsável pelas respostas
ditas "muscarínicas“.
• Devem o seu nome à muscarina, um fármaco presente
no cogumelo Amanita muscaria que activa
selectivamente estes receptores.
• O seu antagonista clássico é a atropina, produzido,
por exemplo, pela planta Atropa belladonna.
15/04/2014
74
Receptores Muscarínicos
• Receptores muscarínicos:
• 5 receptores distintos
• M1: neurais
• M2: cardíacos
• M3: glandulares/ musculares lisos
• M4 e M5: SNC
• Papel funcional não está bem elucidado.
Agonistas colinérgicos
• Agonistas colinérgicos de ação direta,
também denominados de colinérgicos
diretos ou colinomiméticos diretos ou
parassimpaticomiméticos diretos:
• agem nos receptores colinérgicos como
agonistas, ativando esses receptores e
desencadeando respostas semelhantes às
provocadas pela estimulação do parassimpático.
15/04/2014
75
Agonistas Colinérgicos
• Agonistas colinérgicos de ação indireta,
(colinérgicos indiretos ou colinomiméticos indiretos
ou parassimpaticomiméticos indiretos)
• não tem ação direta sobre os receptores colinérgicos,
•
• proporcionam maior tempo da ação da acetilcolina,
inibindo a enzima que tem o poder de destruir a
acetilcolina, portanto, os inibidores da
acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos
Agonistas colinérgicos
• Inibidores da acetilcolinesterase podem ser
reversíveis e irreversíveis.
• Pouca seletividade = efeitos adversos
15/04/2014
76
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• Mais utilizados: Betanecol, e, a pilocarpina.
• Betanecol (Liberan)
• É um éster da colina, que não é hidrolisado pela
acetilcolina
• Possui intensa atividade muscarínica
• Pouca ou nenhuma ação nicotínica.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• Betanecol
• Devido a ação
• estimular o músculo detrusor da bexiga,
e, relaxar o trígono e o esfíncter,
• Provoca a expulsão da urina
• Utilizado para estimular a bexiga atônica,
principalmente no pós-parto, e, na retenção
urinária não-obstrutiva pós-operatória.
15/04/2014
77
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• Betanecol  Efeitos adversos:
• efeitos adversos da estimulação colinérgica
generalizada, como
• queda da pressão arterial,
• sudorese,
• salivação, o rubor cutâneo, a náusea,
• a dor abdominal,
• diarreia
• broncoespasmo.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• Via de administração do betanecol: oral
ou subcutânea, não devendo ser
• utilizada por via intramuscular, nem por
via venosa,
• Contra-indicação: úlcera péptica, asma,
insuficiência coronária, e , hipertireoidismo.
15/04/2014
78
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• A pilocarpina (Isopto Carpine) é um alcalóide, capaz
de atravessar a membrana conjuntival, e,
• consiste em uma amina terciária estável à hidrólise pela
acetilcolinesterase.
• É muito menos potente do que a acetilcolina, possui
atividade muscarínica.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• pilocarpina
• aplicação ocular,
• produz contração do músculo ciliar, provocando a miose,
e, também tem a ação de abrir a malha trabecular em
volta do canal de Schlemm, sendo utilizada em
oftalmologia para terapêutica do glaucoma,
• Principalmente em situação de emergência, devido a
capacidade de reduzir a pressão intra-ocular.
15/04/2014
79
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• Efeitos adversos,
• a pilocarpina pode atingir o SNC
(principalmente em idosos com a idade avançada
provocando confusão)
produzir distúrbios de natureza central, e,
produzir sudorese e salivação profusas.
• A via de administração da pilocarpina é
unicamente ocular.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
• Mecanismo de ação: inibem a enzima
acetilcolinesterase, prolongando a ação da
acetilcolina;
• Provocam a potencialização da transmissão
colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas
e na junção neuromuscular.
• Estes anticolinesterásicos podem ser:
• reversíveis, se a ação não for prolongada, e,
• irreversíveis, se esta ação for prolongada.
15/04/2014
80
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
• Fármacos anticolinesterásicos reversíveis:
Fisostigmina – neostigmina – piridostigmina –
edrofônio – inibidores dirigidos contra a enzima
acetilcolinesterase no SNC.
• A fisostigmina (Antilirium) (Enterotonus),
• alcalóide que consiste em uma amina terciária,
• bloqueia de modo reversível a acetilcolinesterase
• potencializa a atividade colinérgica em todo o
organismo
• A duração de ação : 2 a 4 horas.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
• Usos clínicos da fisostigmina:
• tratamento do glaucoma porque produz miose, e,
contração do músculo ciliar permitindo a drenagem dos
canais de Schlemm, o que diminui a pressão intraocular,
• tratamento da superdosagem de fármacos com atividade
anticolinérgica (por exemplo, a atropina, fenotiazínicos,
e antidepressivos tricíclicos, pois, estes fármacos
penetram no SNC
• Utilizada na atonia do intestino e da bexiga, aumentando
a motilidade destes órgãos.
15/04/2014
81
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
• Vias de administração :
• Para tratamento sistêmico:
• Fisostigmina pode ser administrada IM e IV
sendo muito bem absorvida em todos os locais
de aplicação,
• ***Distribui-se para o SNC, e, pode provocar
efeitos tóxicos, inclusive convulsões
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
Neostigmina (Prostigmine): Derivado do trimetilbenzenamínio,
• Mecanismo de ação: inibe reversivelmente a enzima
acetilcolinesterase
• É mais polar do que a fisostigmina e não penetra no SNC, tendo
atividade sobre a musculatura esquelética mais intensa do que a
fisostigmina.
• Duração de ação: 2 a 4 horas.
• Efeitos adversos da neostigmina: estimulação colinérgica
generalizada, salivação, rubor cutâneo, queda da pressão arterial,
náusea, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo.
• A forma parenteral da neostigmina pode ser administrada por via
subcutânea, intramuscular e intravenosa.
15/04/2014
82
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
• Indicações:
• Atonia do intestino e bexiga;
• miastenia grave (prolongando a duração da
acetilcolina na placa motora terminal,
consequentemente, aumentando a força
muscular);
• Antídoto a agentes bloqueadores
neuromusculares (por exemplo, a
tubocurarina)
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
• A neostigmina é mais útil no tratamento da
miastenia grave do que a fisostigmina, pois, a
fisostigmina tem menor potencia na junção
neuromuscular do que a neostigmina.
• Entretanto, a fisostigmina é mais útil do que a
neostigmina em condições de etiologia central,
como por exemplo, em caso de superdosagem de
atropina (pois, a atropina penetra no SNC, e, a
• neostigmina não atinge o SNC).
15/04/2014
83
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
• A piridostigmina (Mestinon): derivado do
metilpiridínio
• Mecanismo de ação: inibidor da acetilcolinsterase
• Duração de ação: 3 a 6 horas
• *tempo de ação maior do que a neostigmina, e, a
fisostigmina, também é utilizado no tratamento da
miastenia grave
• como antídoto de agentes bloqueadores
neuromusculares.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
• A piridostigmina e a neostigmina pertencem ao
grupo dos carbamatos (ésteres do ácido carbâmico),
e, apresentam atividade agonista direta nos
receptores nicotínicos existentes no músculo
esquelético.
• Os efeitos adversos são semelhantes aos da
neostigmina, entretanto, com menor incidência de
bradicardia, salivação e estimulação gastrintestinal.
• A via de administração é de acordo com a forma
farmacêutica.
15/04/2014
84
• O edrofônio (Tensilon): consiste em uma amina
quaternária,
• Ações farmacológicas semelhantes às da neostigmina
• Possui ação de curta duração, entre 10 a 20 minutos, sendo
utilizada em administração venosa,
▫ Geralmente para fins de diagnóstico da miastenia grave,
provocando rápido aumento da força muscular,
• **O excesso pode levar a uma crise colinérgica.
• Tem sido também referido o uso do edrofônio para reverter os
efeitos do bloqueador neuromuscular após uma cirurgia
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS
INIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA A ENZIMA
ACETILCOLINESTERASE NO SNC
• Fármacos utilizados no tratamento da Doença de
Alzheimer,
• Tem facilidade em penetrar no SNC,
• Com ação inibitória (reversível) da enzima
acetilcolinesterase,
• Consequentemente, aumentando o nível de acetilcolina.
15/04/2014
85
• A Doença de Alzheimer consiste em doença
neurodegenerativa de desenvolvimento lento
provocando a perda progressiva da memória, e, da
função cognitiva (a cognição), comprometendo também
capacidade de auto cuidado dos indivíduos, levando à
demência.
• Estudos indicam que essas alterações funcionais são
resultantes inicialmente da perda da transmissão
colinérgica no neocórtex.
Tacrina
• Considerada hepatotóxica, e, todos os fármacos
atualmente utilizados no tratamento da doença, embora
proporcionem melhora da função cognitiva,
principalmente, em pacientes com alterações discretas a
moderadas, mas, não retardam a evolução da doença.
• Estes fármacos não devem prescritos (ou utilizados com
muito cuidado) em pacientes com história de asma,
condução atrioventricular diminuída, obstrução urinária
ou intestinal.
15/04/2014
86
Anticolinesterásicos irreversíveis
• Correspondem aos compostos organofosforados sintéticos
que possuem a capacidade de efetuar ligação covalente com a
enzima aceticolinesterase,
•
• com ação bastante prolongada, o que leva ao aumento
duradouro da concentração de acetilcolina em todos os locais
onde esta é liberada.
• As únicas drogas deste grupo utilizadas como terapêutica são
• isofluorato ou disopropilfluorfosfato (DFP), e,
• ecotiofato (Phospholine iodide)
• utilizadas unicamente por via ocular no tratamento do
glaucoma.
Anticolinesterásicos irreversíveis
• A maioria dos anticolinesterásicos irreversíveis
foi desenvolvida com finalidade bélica
• São também utilizados como inseticidas e
pesticidas, e, acidentalmente, tem provocado
intoxicações.
• Estudos revelam que a meia-vida de um
agonista indireto irreversível dura cerca de 100
horas.
15/04/2014
87
Resumo
ACCION DIRECTA  Esteres sintéticos da colina
FARMACO ESTRUCTURA ACCIÓN USOS
TERAPEUTICOS
RAMs
BETANECOL Cloruro de
cabamil-β-
metacolina.
No puede ser
hidrolizado por la
AcHE pero si por
otras esterasas
Intensa actividad
muscarínica, nula
nicotínica.
GI y Genitourinario:
aumenta el tono del
intestino y de la
vejiga, relaja el
trígono y el esfínter
vesical  micción.
Accion: 1 H
GI: Atonía gástrica,
megacolon congénito,
íleo paralítico,
distensión abdominal.
Vejiga: atonía,
retención urinaria
postparto o
postoperatoria no
obstructiva,
neurogénica, miógena.
Estimulación
colinérgica
generalizada,
sudoración,
salivación, bochornos,
hipotensión, náuseas,
dolor abdominal,
diarrea y
broncoespasmos.
CARBANECOL Ester de Ac
Carbánico. Sustrato
de baja afinidad
por la AcHE y otras
esterasas lo
degradan con
menor facilidad.
Muacarínica (M2 y
M3) y nicotínica.
GI y Genitourinario
Cardiovascular: por
su efecto nicotínico
 ganglionar  NA
Accion: 1 H.
Potente y de acción
prolongada. Su uso es
limitado
Glaucoma, pro producir
miosis y reducir la
presión intraocular.
Pocos a dosis
oftalmológicas.
METACOLINA Colina acetilada
con un metilo en la
posición beta.
Menos susceptible
a hidrólisis por
AcHE.
Muacarínica
exclusiva.
Mayor efecto
cardiovascular.
Acción:
15/04/2014
88
AÇÃO DIRETA  Alcaloides naturais
FARMACO ESTRUTURA AÇÃO USOS
TERAPEUTICOS
RAMs
PILOCARPINA Amina terciaria
 liposoluble.
Estable a la
hidrólisis de la
AcHE.
Receptores muscarínicos M3.
mucho menos potente que la
AcH.
Miosis y contracción del
musculo ciliar abre la red
trabecular  incrementa el
drenaje del humor acuoso
Estimulación mas potente de
la secreción exocrina (sudor,
lagrima, saliva), pero nos e
usa con ese objetivo.
Ojo: Glaucoma de
ángulo
agudo/cerrado
(disminución
urgente de la
presión intraocular.
Vejiga.
Ingresa al
Cerebro 
alteraciones
del SNC.
Sudoración,
salivación
profusa.
MUSCARINA Amina
cuaternaria
ARECOLINA Amina terciaria
AÇÃO INDIRETA  Reversíveis
FARMACO ESTRUCTURA ACCIÓN USOS TERAPEUTICOS RAMs
EDROFONIO Amina cuaternaria
 baja
liposolubilidad,
esta cargado y no
puede atravesar la
BHE.
Duración:
2-4min
VIV. (30-60 seg). Genera
incremento rápido de la
fuerza muscular.
Diagnostico de Miastenia
Gravis. (1era dosis de 2mg 
2da de 3mg3era de 5mg)
Estimulación
colinérgica
generalizada.
Antídoto:
Atropina.
PIRIDOSTIGMINA “ Duración:
3-6 h.
VO. Tto crónico de la
Miastenia Gravis.
NEOSTIGMINA “ Duración:
3-4h.
VO o parenteral. Tto de la
Miastenia Gravis
FISOSTIGMINA Amina terciaria de
buena
liposolubilidad 
SNC.
Duración:
4-8h.
Atonía GI y de vejiga.
Glaucoma (tópico)
Sobredosis por fármacos de
acción anticolinérgica:
Atropina, fenotiacionas,
antidepresivos triciclicos,
Acción sobre el
SNC 
convulsiones,
Bradicardia,
parálisis del M.
Estriado.
15/04/2014
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PATOLOGÍA TRATAMIENTO
Miastenia
Gravis
Neostigmina, Piridostigmina, previa atropinizacion
Glaucoma Fisostigmina 0.5% + Pilocarpina 4%
Mecanismo: La pilocarpina actúa directamente sobre el receptor
y la Fisostigmina actúa inhibiendo la enzima AChE.
Íleo paralítico/
atonía de la
vejiga urinaria
Neostigmina vía oral y parenteral.
Pero en este caso lo que mas se utiliza es el Betanecol; por
afinidad por el subtipo de receptor en el tracto GI y GU
Intoxicación
por atropina
Fisostigmina IV de 0.5-2 mg o Eserina. Importante recordar. Si
el tóxico en este caso la Atropina (otros como antihistamínicos ,
fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos) en dosis muy altas puede
producir intoxicación, atraviesa barrera y produce efectos
tóxicos centrales (Síndrome Anticolinérgico Central), es
necesario:
Fisostigmina:
Fármaco que revierta este efecto tóxico.
Fármaco que atraviesa barreras.
Enfermedad de
Alzheimer
Tacrine: es un inhibidor que atraviesa la barrera
hematoencefálica y aumenta la disponibilidad de Ach en la vía
central con la mejoría temporal. Es un tratamiento coadyuvante
al cuadro de Alzheimer.

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  • 1. 15/04/2014 1 Farmacologia do SNA SNC • Todos os estímulos do nosso ambiente causam, nos seres humanos, sensações como dor e calor. • Todos os sentimentos, pensamentos, programação de respostas emocionais e motoras, causas de distúrbios mentais, e qualquer outra ação ou sensação do ser humano, Não podem ser entendidas sem o conhecimento do processo de comunicação entre os neurônios.
  • 2. 15/04/2014 2 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SNC SINAPSE QUÍMICA • A maioria das sinapses utilizadas para transmissão do sinal no sistema nervoso central da espécie humana são: • as sinapses químicas, que sempre transmitem esse sinal em uma direção, ou seja, possuem uma condução unidirecional. • Essa é uma característica importante desse tipo de sinapse, permitindo que os sinais atinjam alvos específicos.
  • 3. 15/04/2014 3 SNC SINAPSE QUÍMICA • Esse evento se inicia com a secreção de uma substância química chamada neurotransmissor, • que irá atuar em proteínas receptoras presentes na membrana do neurônio subsequente, • promovendo a excitação ou inibição. SNC
  • 4. 15/04/2014 4 8 SNA Regula processos corpóreos que não estão sob a dependência direta do controle voluntário. Ex: manter respiração; frequência cardíaca; produção de urina
  • 5. 15/04/2014 5 9 OLHO: 1- Midríase CORAÇÃO: 1 -  F.C. e Contratilidade ARTERÍOLAS: Pele e Mucosa - 1; 2 - Contração Vísceras Abdominais - 1- Contração Músc. Esquelético - 2 - Dilatação PULMÃO: 2 - Broncodilatação FÍGADO: 2 - Gliconeogênese MÚSCULO ESQUELÉTICO: 2 -  Contratilidade e Glicogenólise 10 SNA NEUROTRANSMISSORES ACETILCOLINA PARASSIMPÁTICO NORADRENALINA SIMPÁTICO
  • 6. 15/04/2014 6 11 Componente central do SNA HIPOTÁLAMO : Controla homeostasia interna e estabelece padrões comportamentais NEURÔNIOS: transmissão de informações via neurotransmissores ou mediadores químicos, no sentido de SINTETIZAR; ARMAZENAR; LIBERAR; UTILIZAR E INATIVAR. 12 SINAPSE
  • 7. 15/04/2014 7 13 Vesículas pré sinápticas • Responsável pela liberação do neurotransmissor • Existem 3 tipos de vesículas intra axonais 1- Agranulares – associadas a acetilcolina 2- Granulares pequenas – liberam noradrenalina 3- Granulares grandes – liberam noradrenalina; serotoninas ou outros. 14
  • 8. 15/04/2014 8 15 NEUROTRANSMISSORES Substância química liberada pela terminação nervosa. Interação com seus receptores, estimulando ou inibindo a célula. FUNÇÂO: • contração e relaxamento muscular • secreção ou inibição de substâncias (via glândula) • Estimula produção de enzima; hormônios • Regulam o SNC • Regulam nossos movimentos; comportamento; vida afetiva 16 NEUROTRANSMISSORES EXEMPLOS DE ALGUNS: • ACETILCOLINA • NORADRENALINA • DOPAMINA • ADRENALINA • GLICINA GAMA AMINOBUTÍRICO (GABA) • ENDORFINAS • SEROTONINAS • SUBSTÂNCIAS P
  • 9. 15/04/2014 9 Sistema Nervoso Autônomo Sistema Nervoso Autônomo • Enerva a maioria dos tecidos. • Mantém o equilíbrio interno do corpo. • Estimula a musculatura lisa, cardíaca e glândulas. • Involuntário • Medular e ganglionar
  • 11. 15/04/2014 11 Sistema Nervoso Autônomo SNA • SIMPÁTICO – ADRENÉRGICO – TORACOLOMBAR – CATABÓLICO – SISTEMA DE DESGASTE • PARASSIMPÁTICO – COLINÉRGICO – CRANIOSSACRAL – ANABÓLICO – SISTEMA DE CONSERVAÇÃO
  • 12. 15/04/2014 12 Sistema Nervoso Autônomo SIMPÁTICO: • Gânglios • Neurotransmissores • Receptores • Sistema de desgaste • Luta ou fuga – Taquicardia – Midríase – Broncodilatação – Glicogenólise – Sudorese – Parada na digestão – Aumento da FR • Resposta geral
  • 13. 15/04/2014 13 Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático • Gânglios • Neurotransmissores • Receptores • Sistema de conservação • Descanso • Funcional • Resposta local
  • 14. 15/04/2014 14 ORGÃO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO Íris Dilatação da pupila(midríase) Constrição da pupila(miose) Glândula lacrimal Vasoconscrição; Pouco efeito sobre a secreção. Secreção abundante. Glândulas salivares Vasoconscrição; secreção viscosa e pouco abundante. Vasodilatação; secreção fluída e abundante. Glândulas sudoríparas Secreção copiosa ( fibras colinérgicas ) Ausência de inervação. Músculos eretores dos pelos Ereção dos pelos. Ausência de inervação. Coração Aceleração do ritimo cardíaco; Dilatação das coronárias. Diminuição do ritmo cardíaco; Constrição das coronárias. Brônquios Dilatação Constrição Tubo digestivo Diminuição do peristaltismo e fechamento dos esficteres. Aumento do peristaltismo e abertura dos esficteres.
  • 15. 15/04/2014 15 ORGÃO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO Bexiga Pouca ou nenhuma ação. Contração da parede promovendo o esvaziamento. Genitais masculinos Vasoconstrição; ejaculação. Vasodilatação; ereção. Glândula supra-renal Secreção de adrenalina ( através fibras pré-ganglionares) Nenhuma ação. Vasos sanguíneos dos troncos e das extremidades Vasoconstrição***(α) Nenhuma ação; inervação possivelmente ausente. Molécula transmissora Derivada de Local de síntese Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpáticos Serotonina 5-Hidroxitriptamina (5-HT) Triptofano SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas GABA Glutamato SNC Glutamato SNC Aspartato SNC Glicina Espinha dorsal Histamina Histidina Hipotálamo Metabolismo da epinefrina Tirosine Medula adrenal, algumas células do SNC Metabolismo da norepinefrina Tirosina SNC, nervos simpáticos Metablolismo da dopamina Tirosina SNC Adenosina ATP SNC, nervos periféricos ATP nervos simpáticos, sensoriais e entéricos Óxido nítrico, NO Arginina SNC, trato gastrointestinal
  • 16. 15/04/2014 16 Neurotransmissão Adrenérgica Recordando... • Os impulsos nervosos  liberação de neurotransmissores. • Quando um impulso nervoso ou potencial de ação alcança o fim de um axônio pré- sináptico  • as moléculas dos neurotransmissores são liberadas no espaço sináptico.
  • 17. 15/04/2014 17 Sinapse Neurônios Adrenérgicos • Os neurônios adrenérgicos liberam como neurotransmissor a noradrenalina • No sistema simpático, a noradrenalina, portanto, é o neurotransmissor dos impulsos nervosos dos nervos autonômicos pós- ganglionares para os órgãos efetuadores.
  • 18. 15/04/2014 18 Neurônios Adrenérgicos Noradrenalina • Síntese • Estocagem • Liberação • Ligação ao receptor • Remoção da NA
  • 19. 15/04/2014 19 Síntese da Noradrenalina • Tirosina = aminoácido •Tirosina hidroxilase •DOPA= diidroxifenilalanina •DOPA descaboxilase •Dopamina β hidroxilase •Feniletanolamina N metil transferase Síntese da Noradrenalina • Na medula da adrenal, a noradrenalina é metilada para produzir adrenalina; ambas são estocadas na células cromafin. • A estimulação na medula da adrenal libera • 80% Adrenalina e • 20% NorAdrenalina.
  • 20. 15/04/2014 20 -Relações entre estrutura química e atividade • Importância do grupo hidroxílico nas posições 3 e 4 do anel benzênico. 3,4 dihidroxibenzeno = catecol Síntese da Noradrenalina
  • 21. 15/04/2014 21 Estocagem da NA • Armazenadas em vesículas pré sinápticas (terminal adrenérgico e varicosidades). • A NA fica ligada a ATP e proteínas (diminuir difusão – evita destruição enzimática – complexo inativo), até liberação por estímulo Liberação da NA
  • 22. 15/04/2014 22 LiberaçãodaNA Liberação da NA • A liberação da NorAdrenalina é bloqueada por fármacos como a guanetidina.
  • 24. 15/04/2014 24 Ligação aos Receptores • A NA liberada das vesículas difusas sinápticas cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor pré-sináptico do nervo terminal. • Ocorre um evento em cascata dentro da célula, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular • Receptores adrenérgicos usam ambos, os sistemas de segundo mensageiro: AMPc e/ou IP3 e DAG para transmitir o sinal para dentro do órgão efetor. Após ligação aos receptores • Depois que interage com seus receptores, situados na células pós-sináptica e na célula pré- sináptica, o neurotransmissor adrenérgico deve ser inativado rapidamente. • Se isso não acontecesse, haveria excesso de sua ação, destruiria a homeostase e levaria a exaustão do organismo. • A inativação da noradrenalina dois processos: enzimático e recapitação.
  • 25. 15/04/2014 25 Enzimático • As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT) inativam a noradrenalina.
  • 27. 15/04/2014 27 Receptores Adrenérgicos  No sistema nervoso simpático, 2 classes de adrenoceptores são distinguidos alfa e beta, e são identificados baseado nas respostas dos adrenérgicos agonistas:  epinefrina, norepinefrina e isoproterenol. Os alfa receptores são subdivididos em alfa 1 e alfa 2. Para os receptores alfa existe uma ordem decrescente de resposta:  epinefrina >= norepinefrina >> isoproterenol Receptores Adrenérgicos 1. Receptores alfa 1: estão presentes na membrana dos órgãos efetores pós- sinápticos e são mediadores de efeitos clássicos. Ex: constricção dos músculos lisos Ativação de alfa l receptores inicia uma série de reações: ativação da proteína G da fosfolipase C, geração de IP3 (tri fosfato inusitol), causando liberação de Ca++ do retículo endoplasmático para o citosol.
  • 28. 15/04/2014 28 Receptores Adrenérgicos 2- Receptores alfa2: localizados nos terminais dos nervos pré-sinápticos e em outras células como a célula beta do pâncreas. Com a norepinefrina na fenda sináptica haverá a estimulação do alfa l, com suas reações acima citada, assim como a estimulação do receptor alfa2 na membrana do próprio neurônio. Esta estimulação do alfa2 causa um "feedback" inibidor da própria liberação da norepinefrina Receptores Adrenérgicos • O alfa2 serve como mecanismo modulador local para a diminuição do neuromediador sináptico. • Os alfa2 são mediados pela inibição da adenilciclase e o controle do nível de AMPc intracelular.
  • 29. 15/04/2014 29 Receptores Adrenérgicos  Beta receptores: exibem respostas diferentes daquelas vistas nos alfa receptores. Para os beta receptores a ordem decrescente da resposta: isoproterenol > epinefrina > norepinefrina.  Os beta receptores são divididos em Beta 1 e Beta 2. O receptor Beta l tem aproximadamente igual afinidade para a epinefrina e norepinefrina. O receptor Beta 2 tem maior afinidade a epinefrina do que a norepinefrina. Recepção do neurotransmissor através do beta l ou beta 2 resulta na ativação da adenilciclase aumentando a concentração de AMPc dentro da célula. Logo... São conhecidos cinco grupos de adrenoceptores ou receptores adrenérgicos: Alfa 1 – alfa 2 – beta 1 – beta 2 - beta 3.
  • 30. 15/04/2014 30 Receptores Adrenérgicos • Alfa 1: Vasoconstrição –aumento da resistência periférica – aumento da pressão arterial –midríase – estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga – secreção salivar – glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso gastrintestinal. • Alfa 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina – inibição da liberação da insulina – agregação plaquetária – contração do músculo liso vascular.
  • 31. 15/04/2014 31 Receptores Adrenérgicos  Beta 1: Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) – aumento da força cardíaca (da contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise.  Beta 2: Broncodilatação – vasodilatação – pequena diminuição da resistência periférica –  aumento da glicogenólise muscular e hepática – aumento da liberação de glucagon –  relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor muscular.  Beta 3 - Termogênese e lipólise.  As aminas simpaticomiméticas adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, e, dopamina são denominadas de catecolaminas porque contém o grupamento catecol que corresponde ao diidroxibenzeno (anel benzeno). As catecolaminas possuem rápido inicio de ação, entretanto, a duração é breve, e, não devem ser administradas por via oral devido serem metabolizadas pelas enzimas COMT e MAO presentes no trato intestinal.  Os agonistas adrenérgicos não-catecolaminas podem ser administradas por via oral, e, possui maior duração.
  • 32. 15/04/2014 32 Agonistas adrenérgicos  Também chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos ou apenas adrenérgicos, constituem os fármacos que estimulam direta ou indiretamente os receptores adrenérgicos ou adrenoreceptores.  O efeito de um fármaco agonista adrenérgico administrado em determinado tipo de célula efetora depende da seletividade desta droga pelos receptores, assim como, das características de resposta das células efetoras, e, do tipo predominante de receptor adrenérgico encontrado nas células. Agonistas Adrenérgicos • Os agonistas adrenérgicos podem ser de: • Ação direta • Ação indireta • Ação mista.
  • 33. 15/04/2014 33 Classificação • Agonistas de ação direta, • Ligam-se aos receptores adrenérgicos e produzem efeito • Ex: Noradrenalina, adrenalina e Isoproterenol. • Agonistas de ação indireta, • Suas ligações aos receptores provocam aumento de concentração de noradrenalina na fenda sináptica, produzindo assim um efeito adrenérgico. • Ex: tiramina e anfetamina Agonista de ação mista, Possui ação direta e indireta, Ex: efedrina. Agonistas Adrenérgicos 1. Agonistas de ação direta – São os que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos alfa ou beta produzindo efeitos semelhantes ou liberando a adrenalina pela medula adrenal.  Os fármacos de ação direta são:  adrenalina – noradrenalina – isoproterenol – fenilefrina – dopamina – dobutamina – fenilefrina metoxamina – clonidina – metaproterenol ou orciprenalina – terbutalina – salbutamol ou albuterol.
  • 34. 15/04/2014 34 Agonistas Adrenérgicos  Agonistas de ação indireta são os que não afetam diretamente os receptores pós-sinápticos, mas provocam a liberação de noradrenalina dos terminais adrenérgicos. Os fármacos de ação indireta são: anfetamina – tiramina. Agonistas Adrenérgicos  Agonistas de ação mista são os que ativam os receptores adrenérgicos na membrana pós sináptica, e, causam a liberação de noradrenalina dos terminais pré-sinápticos (adrenérgicos). Os fármacos de ação mista são: efedrina metaraminol
  • 35. 15/04/2014 35 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Adrenalina • Estimula predominantemente o receptor adrenérgico β1, • Possui também, embora menor, ação sobre o receptor alfa 1 e outros receptores • Aumento da PA: Estimulação direta do miocárdio: efeito inotrópico positivo Efeito cronotrópico positivo Vasoconstrição em muitos leitos vasculares Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Adrenalina • Ocorre aumento da pressão sistólica e pequena diminuição da pressão diastólica (redução da resist. Periférica) • É um dos vasopressores mais potentes • Contrai as arteríolas da pele, das membranas mucosas (sobre receptores alfa); • Provoca a dilatação dos vasos sangüíneos do fígado e musculatura esquelética
  • 36. 15/04/2014 36 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Adrenalina • Provoca a elevação da glicemia devido estimular a glicogenólise, e, inibir a secreção da insulina (α2). • Provoca a lipólise transformando triglicerídeos em ácidos graxos (β). • É utilizada como terapêutica inicial no tratamento da asma aguda (causa broncodilatação em potencial), e, do choque anafilático. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos • Adrenalina • Utilizada no tratamento das reações alérgicas causadas pela liberação de histamina. • Na anestesia local pode ser utilizada (1:100.000 partes de adrenalina) aumentando a duraçãoda anestesia: •  vasoconstrição  reduz o fluxo sangüíneo local na regiãoreduz a velocidade de absorção do anestésico
  • 37. 15/04/2014 37 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos A via de administração pode ser venosa (em emergência), subcutânea, cânula endotraqueal, inalação, e, ocular (glaucoma), entretanto, as catecolaminas não devem ser administradas por • Via oral = são inativadas pelas enzimas intestinais. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Efeitos adversos: • Arritmia cardíaca • Hemorragia • Hiperglicemia • Ansiedade, pânico, cefaléia e tremores (ações no SNC). • Pode também provocar o edema pulmonar. Em pacientes com hipertireoidismo a dose deve ser reduzida,pois, aumenta as ações cardiovasculares
  • 38. 15/04/2014 38 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Interações medicamentosas: • Adrenalina + digoxina = aumento das arritmias • Adrenalina + bloqueadores adrenérgicos = aumento ou diminuição da pressão arterial e a freqüência cardíaca. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Noradrenalina • Utilizada no tratamento do choque • Sua ação ocorre predominantemente sobre o receptor adrenérgico alfa 1 e beta. • Pouca ação em beta 2 • Menos potente que a adrenalina em receptores alfa • Nunca é utilizada no tratamento da asma. Provoca aumento da pressão arterial sistólica e diastólica devido a vasoconstrição da maioria dos vasos sangüíneos incluindo do rim.
  • 39. 15/04/2014 39 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Efeitos adversos • Disritmias ventriculares, • Intensa vasoconstrição • Hipertensão arterial. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Isoproterenol • Catecolamina sintética que estimula (agonista) predominantemente os receptores adrenérgicos beta 1 e beta 2 (beta não-seletivo) • Utilizado no tratamento do bloqueio átrio- ventricular ou da parada cardíaca, pois, provoca a estimulação cardíaca (através dos receptores beta-1).
  • 40. 15/04/2014 40 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Isoproterenol • Embora produza rápida broncodilatação (através dos receptores beta-2) que deve ser por via inalatória, pouco tem sido usado no tratamento da asma, devido aos efeitos adversos semelhantes aos da adrenalina. • A forma injetável é usada no tratamento do choque. • Ação curta  é eficientemente biotransformada pelo COMT. Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos Dopamina • Estimula predominantemente os receptores adrenérgicos alfa (em doses altas) e beta 1 (em doses baixas). • Consiste no precursor metabólico da adrenalina, e, ocorre normalmente no SNC, nos gânglios de base e na medula adrenal.
  • 41. 15/04/2014 41 Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos • A dopamina é fármaco de escolha para o tratamento do choque, tem sido também usada no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Aumentando a pressão sangüínea devido à estimulação do coração (no receptor beta 1), e, aumenta a circulação sangüínea renal e do baço. • No rim aumenta a filtração glomerular provocando a diurese de sódio Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta Não- seletivos • A única via de administração é intravenosa em infusão, inclusive pode causar necrose tecidual em consequência do extravasamento durante a infusão.
  • 42. 15/04/2014 42 Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos Β2-adrenérgicos Seletivos Metaproterenol: • Resistente à ação da COMT • Menos seletivo que o salbutamol e terbutalina. • Administração oral e inalatória • Oral: inicio de efeito mais lento durando até 4h. • Inalatória: Início rápido Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Terbutalina: Administração inalatória, oral e parenteral Inalatória: imediata persistindo por até 6h (3-6h) Oral: início do efeito lento (1-2h) Parenteral: Imediato (Emergência de mal asmático)
  • 43. 15/04/2014 43 Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Salbutamol Administração inalatória e oral • Inalatória: broncodilatação significativa em 15 minutos podendo persistir por3-4h • Oral: início do efeito lento; alívio sintomático do broncoespasmo, tem potencial de retardar o trabalho de parto prematuro. Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos Ritodrina Agonista seletivo β2 desenvolvido ESPECIFICAMENTE para uso como relaxante uterino.
  • 44. 15/04/2014 44 Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos Outros fármacos β2 seletivos • Isoetarina • Pributerol • Bitolterol (pró-fármaco) • Fenoterol • Formoterol (ação longa-12h) • Procaterol • Salmeteterol (ação longa-12h) mais seletivo que o salbutamol Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Agonistas adrenérgicos α1 Seletivos • Principais efeitos clínicos: • Ativação de receptores α- adrenérgicos no musculo liso vascular aumento da resistência periférica vascular  elevação ou manutenção da PA.
  • 45. 15/04/2014 45 Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Agonistas adrenérgicos α1 Seletivos • Fenilefrina: • Atinge receptores β quando em concentrações muito elevadas; • Provoca acentuada vasoconstrição arterial em infusão venosa; • Descongestionante nasal • Midriático Agonistas Adrenérgicos de Ação direta - Seletivos • Agonistas adrenérgicos α2 Seletivos • Fármacos: • Clonidina (protótipo) • Apraclonidina: (Uso tópico tratamento de glaucoma) • Brimonidina: (Uso tópico tratamento de glaucoma) • Guanfacina: mais seletivo que a clonidina • Guanabenzo
  • 46. 15/04/2014 46 Drogas antiadrenérgicas • Classificação Antialfa adrenérgicos ( alfa-inibidores ou alfalíticos) Antibeta-adrenérgicos (Betalíticos)
  • 47. 15/04/2014 47 Drogas antiadrenérgicas • - Bloqueadores adrenérgicos α Ex: Alcalóides do ergot • - Bloqueadores adrenérgicos α1 seletivos Ex: Prazosin • - Bloqueadores adrenérgicos α2 seletivos Ex: ioimbina • Bloqueadores adrenérgicos β1 seletivos Ex: propanolol Drogas antiadrenérgicas • Bloqueadores β seletivos: • Dentre os seletivos a β1 METOPROLOL, ATENOLOL e ESMOLOL. • Estes promovem menos efeitos colaterais, pois são específicos apenas para β1, • portanto não agem nos receptores β2 presentes no pulmão, TGI e fígado.
  • 48. 15/04/2014 48 Bloqueadores β não seletivos: • São considerados cardioprotetores justamente por não permitirem que drogas simpatomiméticas se liguem aos receptores β presentes no coração, • causando hipertensão, angina ou arritmias • Usados como profilaxia de enxaqueca (devido à alta lipossolubilidade conseguem atravessar a barreira • hematoencefálica), • na prevenção de infarto do miocárdio e ansiolítico. • O grande exemplo desta classe é o PROPRANOLOL Propanolol • Seu uso promove diminuição de PA e aumento da resistência vascular periférica, assim como • diminuição o débito cardíaco da força e da frequência de contração. • Protege o coração isquêmico, pois diminui a demanda de oxigênio. • Por promover também o Bloqueio de β2, a atividade broncoconstritora se sobressai assim como, uma relativa preponderância da atividade parassimpática, causando constipação e hipoglicemia.
  • 49. 15/04/2014 49 Bloqueadores α e β • É representante desta classe o LABETALOL. • Possui propriedades β bloqueadoras não- seletivas e atividades α1 bloqueadoras. • Possui atividade anti-hipertensiva • e vasodilatadora. • Principal função: Tratamento da hipertensão Diversos: • - Inibidores da MAO • - Inibidores da Bomba de recaptação de aminas nos nervos adrenérgicos
  • 50. 15/04/2014 50 99 RECEPTORES ADRENÉRGICOS Ahlquist (1948)   ADR  NA >> ISO ISO > ADR  NA Lands (1967) 2 ADR  NA ADR >>>>NA 1 Emorine (1989) ISO = NA > ADR3 Langer (1973) 1 2 Pós-sinápticos Excitatório Pré-sinápticos Inibitório 1A 1 1B 1D Coração, fígado, pulmão, cerebelo Rim, aorta, córtex cerebral Próstata, aorta, córtex cerebral Langer (1973) 1 2 Pós-sinápticos Excitatório Pré-sinápticos Inibitório 2A 2 2B 2C Pré-sináptico / plaquetas, medula vert. Rim, fígado Córtex cerebral 100 RECEPTORES ADRENÉRGICOS Receptores 1 2 Estão acoplados à fosfolipase C(IP3 e DAG) e produzem efeitos através da liberação de Ca intracelular. Receptores β – atuam através da estimulação da adenilato ciclase
  • 51. 15/04/2014 51 101 Classificação drogas autonômicas Adrenérgicas Simpatomiméticos Adrenérgiocos Simpatolíticos Antiadrenérgiocos Direta Indireta Mista Alfa e beta adrenérgico • Estimulando biossíntese e Liberação de NA • Evitar recaptação • IMAO Simultâneo direto e indireto Direta Indireta Alfa bloqueador Beta bloqueador 102 DROGAS ADRENÉRGICAS MIMETIZAM OS EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
  • 52. 15/04/2014 52 103 DROGAS ADRENÉRGICAS -Ação excitatória ou inibidora – respostas mediadas pelos receptores adrenérgicos -Ação excitatória – ativação receptor alfa. Exceção receptor alfa intestinal – leva relaxamento -Ação inibitória – ativa receptores Beta. Exceto coração CATECOLAMINAS 1,2 dihidroxibenzeno  catecol. 104 • EPINEFRINA • NOREPINEFRINA • ISOPROTERENOL • DOPAMINA. Alta potência Inativação rápida Penetração pobre
  • 53. 15/04/2014 53 NÃO-CATECOLAMINAS 105 • FENILEFRINA • EFEDRINA – Extraída erva ma huang (china) • ANFETAMINA 106 CLASSIFICAÇÃO Ação Indireta Ação Mista Ação Direta Agonista  Agonista  1 2 1; 2 1 2 1; 2  Liberação de NA  Captação de NA  [NA] Drogas que atuam em ambas ex dopamina
  • 55. 15/04/2014 55 109 ADRENALINA  ADR ADR 2 Broncodilatação 1  FC e Contração USOS: Asma (Tratamento de Emergência) Choque Anafilático Parada Cardíaca  ADR ADR  1; 2 2  Contr. Muscular Contração PÂNCREAS 1; 2  Insulina EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, tremor fino das mãos, palidez, hipertensão, hiperglicemia e ansiedade 110 NORADRENALINA
  • 56. 15/04/2014 56 111 NORADRENALINA 1  NA NA 1; 2 Contração 1  FC e Contração EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, palidez, hipertensão, hiperglicemia e ansiedade  1; 2 Contração PÂNCREAS 1; 2  Insulina NA 112 AGONISTAS  ISOPRENALINA OU ISOPROTERENOL
  • 57. 15/04/2014 57 113 AGONISTAS  ISOPRENALINA EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, arritmias, tremor das mãos, queda de PA USO: Asma (não é mais usado) AGONISTA  2 Broncodilatação 1  FC e Contração2  Contr. Muscular 2 Dilatação 114 AGONISTAS 1 DOBUTAMINA EFEITOS COLATERAIS: [ ]  Arritmias, fibrilação USO:  FC em Pacientes com Bradicardia, Parada ou Insuficiência Cardíaca AGONISTA 1  FC e Contração
  • 58. 15/04/2014 58 115 AGONISTAS  SALBUTAMOL AGONISTA 2 USO: Asma Broncodilatação Relaxamento Retardar Parto Prematuro  Broncodilatação 2 Relaxamento2  Contr. Muscular 2 Dilatação 1  FC e Contração EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, tremor fino das mãos,  PA; Obs: Beta 2 ação inibitória músculo liso – AMPc (broncodilatação – tratar asma) cálcio intacelular 116 AGONISTAS 2 TERBUTALINA E ALBUTEROL AGONISTA 2 USO: Asma Broncodilatação Relaxamento Retardar Parto Prematuro  Broncodilatação 2 Relaxamento2  Contr. Muscular 2 Dilatação 1  FC e Contração EFEITOS COLATERAIS: Tremor fino das mãos,  PA
  • 59. 15/04/2014 59 117 AGONISTAS 1 METOXAMINA e FENILEFRINA AGONISTA 1 USOS: Estados Hipotensivos (Metoxamina) Descongestionante Nasal (Fenilefrina) EFEITOS COLATERAIS: Bradicardia reflexa,  Oxigenação da mucosa nasal (necrose tecidual e perda do olfato) Contração  PA  Mucosa Nasal 118 AGONISTAS 2 CLONIDINA e GUANABENZO AGONISTA 2 Pós AGONISTA 2 Pré  PA (prolongada) [NA] 2 Ca2+ X NA NA Contração  PA (agudo)  Atividade Simpática  PA (prolongada) EFEITOS COLATERAIS: Sedação, secura na boca, hipotensão ortostática. USO: Hipertensão
  • 60. 15/04/2014 60 119 DROGAS ADRENÉRGICAS DE AÇÃO INDIRETA 120 NA MAO NA R R RESPOSTARESPOSTA NA NA TIR TIR TIR TIR NA NA NA NA NA NA NA LIBERAÇÃO DE NA USO: Ferramenta Farmacológica Presente em Vários Alimentos TIRAMINA Alimentos ricos em TIRAMINA não devem ser consumidos junto com inibidores da MAO  PA 1; 2 Contração [NA]
  • 61. 15/04/2014 61 121  CAPTAÇÃO DE NA COCAÍNA E DESIPRAMINA NA MAO R R RESPOSTARESPOSTA NA NA NANA NA NANA NA NANA NA NA DROGA X 122 Sistema Límbico Euforia, melhora do humor Sistema de Vigilia  Atenção, insônia [NA] [DA] Sistema Límbico Euforia, melhora do humor Sistema Nigroestriado  Atividade Motora USO: Ferramenta Farmacológica Antidepressivo (desipramina)1  FC e Contração 1; 2 Contração [NA] EFEITOS COLATERAIS: Hipertensão, taquicardia, arritmias
  • 63. 15/04/2014 63 125  [DA] 1 1 [DA] D1 [DA] Rim, mesentério, coronárias Dilatação  Filtração Glomerular,  Excreção de Na+  FC e Contração  PA Contração  PA  [NA]NA NA NA NA NA NA EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, palidez, hipertensão, arritmias USO: Choque hipovolêmico e séptico DOPAMINA 126   Contração  [NA]NA NA NA NA NA NA EFEDRINA EFEDRINA EFEDRINA EFEDRINA  FC e Contração Broncodilatação EFEITOS COLATERAIS: Taquicardia, palidez, hipertensão, insônia USO: Descongestionante Nasal e Asma
  • 65. 15/04/2014 65 Sintese e liberaçao de AcH 1. Síntesis: Acetiltransferasa 2. Armazenamento: Captação em vesículas, protege a AcH da degradação 3. Liberação: bloqueada pela toxina botulínica, o veneno de aranha la induz 1. Unión al receptor 2. Degradação pela Acetilcolinesterase (AcHE) rápidamente na fenda sináptica 3. Reciclagem de colina. Vesamicol Hemicolinio Tox. Botulínica/ morfinaColin-acetiltransferasa (ChAT) Vesamicol: Compete com o transporte ativo de AcH, e impede a incorporaçao do NT a vesícula sináptica. Hemicolinio: inhibe la receptación de la colina (transporte activo por complejo transportador de colina que utiliza Na, para síntesis nueva de acetilcolina). Toxina Botulínica: impede a fusão da vesícula com o terminal pre sináptico, inhibindo a liberaçao de acetilcolina. Morfina: la reduce. Naftilvinilpiridina: inhibe a enzima sintetizante de acetilcolina. Nao tem uso terapéutico. Naftilvinilpiridina
  • 66. 15/04/2014 66 131 1) Síntese da Acetilcolina É sintetizado no citosol do neurônio a partir da coenzima A (mitocôndria) e da colina (fenda sináptica). Coenzima A Colina Catalizada pela O acetil transferase Acetilcolina 132 2) Estocagem da Acetilcolina • Armazenadas em vesículas pré sinápticas (terminal axônico).
  • 67. 15/04/2014 67 133 3) Liberação de Acetilcolina: • Ocorre um potencial de ação ou impulso nervoso que chega a terminação nervosa levando a despolarização • aumenta permeabilidade ao cálcio - desencadeia um influxo de cálcio do extracelular para o citoplasma do neurônio – leva a liberação Ach. • Este aumento de cálcio faz com que as vesículas intraneuronais se fundam com a membrana celular e permitam a extrusão do seu conteúdo na fenda sináptica. 134 4. Ligação com o receptor: • AAch liberada das vesículas difusas sinápticas cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor (colinérgicos; colinomiméticos; coliniceptores) pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor pré- sináptico do nervo terminal. • Ex: Nicotínicos ou N colinérgicos Muscarínicos ou M colinérgicos
  • 68. 15/04/2014 68 135 5. Remoção da Acetilcolina A remoção da acetilcolina pode se dar por três caminhos: 1. Difundir-se fora do espaço sináptico e entrar na circulação. 2. Ser metabolizada pela acetilcolinesterase. 3. Ser recaptada. Receptores ionotrópicos (Nicotinico) Receptores metabotrópicos (Muscarínico) Receptor Poro CanalNeurotransmisor Cara extracelular Cara citoplasmática Neurotransmisor Receptor Proteina G Canal Poro Cara extracelular Cara citoplasmática RECEPTORES COLINÉRGICOS
  • 69. 15/04/2014 69 Receptores nicotínicos • Receptores nicotínicos: Os receptores nicotínicos são canais iónicos na membrana plasmática de algumas células, cuja abertura é desencadeada pelo neurotransmissor acetilcolina, fazendo parte do sistema colinérgico. O seu nome deriva do primeiro agonista seletivo encontrado para estes receptores, a nicotina, extraída da planta Nicotiana tabacum. O primeiro antagonista selectivo descrito é o curare (d-tubocurarina). Transmissão Colinérgica Receptores nicotínicos Divididos em três classes principais: • Muscular = são confinados à junção neuromuscular esquelética • Ganglionar = responsáveis pela transmissão nos ganglios simpáticos e parassimpáticos • Do SNC = encontram-se disseminados no cérebro e são heterogêneos quanto a sua composição
  • 70. 15/04/2014 70 Receptores Nicotínicos Receptores Nicotínicos • Atuação sobre o receptor do tipo ganglionar: • Carbacol: instrumento experimental. • • Trimetafan: uso clínico, porém raro. Principal efeito sobre sistema cardiovascular. Redução da pressão arterial na cirurgia e em emergências. Ação curta • Atuação sobre o receptor do SNC • Mecamilamina: • Inicialmente utilizada para redução da PA (1950). • Adesivos contra dependência nicotínica. • Estudos para uso de adesivos para o tratamento de alcoolismo.
  • 71. 15/04/2014 71 NICOTÍNICO Afinidade: Nicotina > Acetilcolina > Muscarina TIPO ESTRUTURA LOCALIZACÃO AGONISTA ANTAGONI STA Ganglionar neuronal 4 subunidades: 2 alfa, 1 gamma y 1 beta Ganglios autónomos E medula suprarrenal -Dimetilfenil-piperazinio - Epibatidina - Nicotina/AcH -Trimetafán - Hexametonio Musculo estriado Placa motora -Feniltrimetil-amonio - Nicotina/AcH - D- tubocurarina Recept or Localización principal Sistema de 2º mensajeros Antagonistas Agonistas M1 Neuronas do SNC, neuronios posganglionares simpáticas, sistema digestivo, alguns sitios pre sinápticos Fosfolipase C.  IP3 y DAG.  Ca++ citosólico Atropina, Telenzepina pirenzepina Acetilcolina y esteres sintéticos de colina: 1. Metacolina 2. Carbacol 3. Betanecol Alcaloides Sintéticos: 1. Pilocarpina 2. Muscarina 3. Arecolina M2 Miocardio, músculo liso, SNC Inhibición de la adenilciclase y  AMPc y apertura de canales de K+ Atropina e tripitramina M3 Tecido glandular, vasos (músculo liso e endotelio) Fosfolipase C.  IP3 y DAG.  Ca++ citosólico Atropina e darifenacina M4 SNC Inhibição de la adenilciclase y  AMPc y abertura de canais de K+ Atropina M5 SNC Fosfolipase C.  IP3 y DAG.  Ca++ citosólico Atropina MUSCARÍNICO Afinidade: Muscarina > Acetilcolina > Nicotina
  • 72. 15/04/2014 72 Ações Muscarínicas mediadas por AcH ÓRGÃO AÇÃO OLHO M3: Contração do musculo esfínter da iris  miosis. Contracción del musculo ciliar  convexidade do cristalino  acomodacão para a visão proxima GLÁNDULA LACRIMAL Estimula a lagrima GLÁNDULA SALIVAL M3: Secreçao copiosa de saliva BRONQUIOS M3: Broncoconstricção Aumento das secreções glandulares CORAÇÃO M2; diminue a contratilidade y FC TRATO GI M3: aumenta a motilidade, tono muscular. M1: aumenta a secreção de HCL URETRA Y bExIGA M3: Constricción del detrusor M2: Favorece a micção GENITAiS M3: estimula a ereção
  • 73. 15/04/2014 73 AGONISTAS MUSCARINICOS Ação DIRETA • Acetilcolina e esteres sintéticos de colina: 1. Metacolina 2. Carbacol 3. Betanecol • Alcaloides naturales: 1. Pilocarpina 2. Muscarina 3. Arecolina AÇÃO INDIRECTA • Reversiveis: 1. Edrofonio 2. Piridostigmina 3. Neostigmina 4. Fisostigmina 5. Ambeninio 6. Ecotiofato 7. Tacrine • Irreversiveis: 1. Diisopropil fosfofluorifato (DFP) 2. Paratión y Paraoxón (insecticidas de uso agrícola) 3. Samón y Sarín (de uso militar) REATIVAÇÃO DA ACETILCOLINESTERASE 1. Pralidoxima 2. Obidoxima: Receptores Muscarínicos • São receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G, presentes no corpo humano e animal. • São estimulados pela acetilcolina, desencadeando uma cascata intracelular que é responsável pelas respostas ditas "muscarínicas“. • Devem o seu nome à muscarina, um fármaco presente no cogumelo Amanita muscaria que activa selectivamente estes receptores. • O seu antagonista clássico é a atropina, produzido, por exemplo, pela planta Atropa belladonna.
  • 74. 15/04/2014 74 Receptores Muscarínicos • Receptores muscarínicos: • 5 receptores distintos • M1: neurais • M2: cardíacos • M3: glandulares/ musculares lisos • M4 e M5: SNC • Papel funcional não está bem elucidado. Agonistas colinérgicos • Agonistas colinérgicos de ação direta, também denominados de colinérgicos diretos ou colinomiméticos diretos ou parassimpaticomiméticos diretos: • agem nos receptores colinérgicos como agonistas, ativando esses receptores e desencadeando respostas semelhantes às provocadas pela estimulação do parassimpático.
  • 75. 15/04/2014 75 Agonistas Colinérgicos • Agonistas colinérgicos de ação indireta, (colinérgicos indiretos ou colinomiméticos indiretos ou parassimpaticomiméticos indiretos) • não tem ação direta sobre os receptores colinérgicos, • • proporcionam maior tempo da ação da acetilcolina, inibindo a enzima que tem o poder de destruir a acetilcolina, portanto, os inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos Agonistas colinérgicos • Inibidores da acetilcolinesterase podem ser reversíveis e irreversíveis. • Pouca seletividade = efeitos adversos
  • 76. 15/04/2014 76 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Mais utilizados: Betanecol, e, a pilocarpina. • Betanecol (Liberan) • É um éster da colina, que não é hidrolisado pela acetilcolina • Possui intensa atividade muscarínica • Pouca ou nenhuma ação nicotínica. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Betanecol • Devido a ação • estimular o músculo detrusor da bexiga, e, relaxar o trígono e o esfíncter, • Provoca a expulsão da urina • Utilizado para estimular a bexiga atônica, principalmente no pós-parto, e, na retenção urinária não-obstrutiva pós-operatória.
  • 77. 15/04/2014 77 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Betanecol  Efeitos adversos: • efeitos adversos da estimulação colinérgica generalizada, como • queda da pressão arterial, • sudorese, • salivação, o rubor cutâneo, a náusea, • a dor abdominal, • diarreia • broncoespasmo. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Via de administração do betanecol: oral ou subcutânea, não devendo ser • utilizada por via intramuscular, nem por via venosa, • Contra-indicação: úlcera péptica, asma, insuficiência coronária, e , hipertireoidismo.
  • 78. 15/04/2014 78 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • A pilocarpina (Isopto Carpine) é um alcalóide, capaz de atravessar a membrana conjuntival, e, • consiste em uma amina terciária estável à hidrólise pela acetilcolinesterase. • É muito menos potente do que a acetilcolina, possui atividade muscarínica. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • pilocarpina • aplicação ocular, • produz contração do músculo ciliar, provocando a miose, e, também tem a ação de abrir a malha trabecular em volta do canal de Schlemm, sendo utilizada em oftalmologia para terapêutica do glaucoma, • Principalmente em situação de emergência, devido a capacidade de reduzir a pressão intra-ocular.
  • 79. 15/04/2014 79 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA • Efeitos adversos, • a pilocarpina pode atingir o SNC (principalmente em idosos com a idade avançada provocando confusão) produzir distúrbios de natureza central, e, produzir sudorese e salivação profusas. • A via de administração da pilocarpina é unicamente ocular. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Mecanismo de ação: inibem a enzima acetilcolinesterase, prolongando a ação da acetilcolina; • Provocam a potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular. • Estes anticolinesterásicos podem ser: • reversíveis, se a ação não for prolongada, e, • irreversíveis, se esta ação for prolongada.
  • 80. 15/04/2014 80 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Fármacos anticolinesterásicos reversíveis: Fisostigmina – neostigmina – piridostigmina – edrofônio – inibidores dirigidos contra a enzima acetilcolinesterase no SNC. • A fisostigmina (Antilirium) (Enterotonus), • alcalóide que consiste em uma amina terciária, • bloqueia de modo reversível a acetilcolinesterase • potencializa a atividade colinérgica em todo o organismo • A duração de ação : 2 a 4 horas. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Usos clínicos da fisostigmina: • tratamento do glaucoma porque produz miose, e, contração do músculo ciliar permitindo a drenagem dos canais de Schlemm, o que diminui a pressão intraocular, • tratamento da superdosagem de fármacos com atividade anticolinérgica (por exemplo, a atropina, fenotiazínicos, e antidepressivos tricíclicos, pois, estes fármacos penetram no SNC • Utilizada na atonia do intestino e da bexiga, aumentando a motilidade destes órgãos.
  • 81. 15/04/2014 81 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Vias de administração : • Para tratamento sistêmico: • Fisostigmina pode ser administrada IM e IV sendo muito bem absorvida em todos os locais de aplicação, • ***Distribui-se para o SNC, e, pode provocar efeitos tóxicos, inclusive convulsões FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS Neostigmina (Prostigmine): Derivado do trimetilbenzenamínio, • Mecanismo de ação: inibe reversivelmente a enzima acetilcolinesterase • É mais polar do que a fisostigmina e não penetra no SNC, tendo atividade sobre a musculatura esquelética mais intensa do que a fisostigmina. • Duração de ação: 2 a 4 horas. • Efeitos adversos da neostigmina: estimulação colinérgica generalizada, salivação, rubor cutâneo, queda da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. • A forma parenteral da neostigmina pode ser administrada por via subcutânea, intramuscular e intravenosa.
  • 82. 15/04/2014 82 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • Indicações: • Atonia do intestino e bexiga; • miastenia grave (prolongando a duração da acetilcolina na placa motora terminal, consequentemente, aumentando a força muscular); • Antídoto a agentes bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina) FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • A neostigmina é mais útil no tratamento da miastenia grave do que a fisostigmina, pois, a fisostigmina tem menor potencia na junção neuromuscular do que a neostigmina. • Entretanto, a fisostigmina é mais útil do que a neostigmina em condições de etiologia central, como por exemplo, em caso de superdosagem de atropina (pois, a atropina penetra no SNC, e, a • neostigmina não atinge o SNC).
  • 83. 15/04/2014 83 FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • A piridostigmina (Mestinon): derivado do metilpiridínio • Mecanismo de ação: inibidor da acetilcolinsterase • Duração de ação: 3 a 6 horas • *tempo de ação maior do que a neostigmina, e, a fisostigmina, também é utilizado no tratamento da miastenia grave • como antídoto de agentes bloqueadores neuromusculares. FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS • A piridostigmina e a neostigmina pertencem ao grupo dos carbamatos (ésteres do ácido carbâmico), e, apresentam atividade agonista direta nos receptores nicotínicos existentes no músculo esquelético. • Os efeitos adversos são semelhantes aos da neostigmina, entretanto, com menor incidência de bradicardia, salivação e estimulação gastrintestinal. • A via de administração é de acordo com a forma farmacêutica.
  • 84. 15/04/2014 84 • O edrofônio (Tensilon): consiste em uma amina quaternária, • Ações farmacológicas semelhantes às da neostigmina • Possui ação de curta duração, entre 10 a 20 minutos, sendo utilizada em administração venosa, ▫ Geralmente para fins de diagnóstico da miastenia grave, provocando rápido aumento da força muscular, • **O excesso pode levar a uma crise colinérgica. • Tem sido também referido o uso do edrofônio para reverter os efeitos do bloqueador neuromuscular após uma cirurgia FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU ANTICOLINESTERÁSICOS INIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA A ENZIMA ACETILCOLINESTERASE NO SNC • Fármacos utilizados no tratamento da Doença de Alzheimer, • Tem facilidade em penetrar no SNC, • Com ação inibitória (reversível) da enzima acetilcolinesterase, • Consequentemente, aumentando o nível de acetilcolina.
  • 85. 15/04/2014 85 • A Doença de Alzheimer consiste em doença neurodegenerativa de desenvolvimento lento provocando a perda progressiva da memória, e, da função cognitiva (a cognição), comprometendo também capacidade de auto cuidado dos indivíduos, levando à demência. • Estudos indicam que essas alterações funcionais são resultantes inicialmente da perda da transmissão colinérgica no neocórtex. Tacrina • Considerada hepatotóxica, e, todos os fármacos atualmente utilizados no tratamento da doença, embora proporcionem melhora da função cognitiva, principalmente, em pacientes com alterações discretas a moderadas, mas, não retardam a evolução da doença. • Estes fármacos não devem prescritos (ou utilizados com muito cuidado) em pacientes com história de asma, condução atrioventricular diminuída, obstrução urinária ou intestinal.
  • 86. 15/04/2014 86 Anticolinesterásicos irreversíveis • Correspondem aos compostos organofosforados sintéticos que possuem a capacidade de efetuar ligação covalente com a enzima aceticolinesterase, • • com ação bastante prolongada, o que leva ao aumento duradouro da concentração de acetilcolina em todos os locais onde esta é liberada. • As únicas drogas deste grupo utilizadas como terapêutica são • isofluorato ou disopropilfluorfosfato (DFP), e, • ecotiofato (Phospholine iodide) • utilizadas unicamente por via ocular no tratamento do glaucoma. Anticolinesterásicos irreversíveis • A maioria dos anticolinesterásicos irreversíveis foi desenvolvida com finalidade bélica • São também utilizados como inseticidas e pesticidas, e, acidentalmente, tem provocado intoxicações. • Estudos revelam que a meia-vida de um agonista indireto irreversível dura cerca de 100 horas.
  • 87. 15/04/2014 87 Resumo ACCION DIRECTA  Esteres sintéticos da colina FARMACO ESTRUCTURA ACCIÓN USOS TERAPEUTICOS RAMs BETANECOL Cloruro de cabamil-β- metacolina. No puede ser hidrolizado por la AcHE pero si por otras esterasas Intensa actividad muscarínica, nula nicotínica. GI y Genitourinario: aumenta el tono del intestino y de la vejiga, relaja el trígono y el esfínter vesical  micción. Accion: 1 H GI: Atonía gástrica, megacolon congénito, íleo paralítico, distensión abdominal. Vejiga: atonía, retención urinaria postparto o postoperatoria no obstructiva, neurogénica, miógena. Estimulación colinérgica generalizada, sudoración, salivación, bochornos, hipotensión, náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmos. CARBANECOL Ester de Ac Carbánico. Sustrato de baja afinidad por la AcHE y otras esterasas lo degradan con menor facilidad. Muacarínica (M2 y M3) y nicotínica. GI y Genitourinario Cardiovascular: por su efecto nicotínico  ganglionar  NA Accion: 1 H. Potente y de acción prolongada. Su uso es limitado Glaucoma, pro producir miosis y reducir la presión intraocular. Pocos a dosis oftalmológicas. METACOLINA Colina acetilada con un metilo en la posición beta. Menos susceptible a hidrólisis por AcHE. Muacarínica exclusiva. Mayor efecto cardiovascular. Acción:
  • 88. 15/04/2014 88 AÇÃO DIRETA  Alcaloides naturais FARMACO ESTRUTURA AÇÃO USOS TERAPEUTICOS RAMs PILOCARPINA Amina terciaria  liposoluble. Estable a la hidrólisis de la AcHE. Receptores muscarínicos M3. mucho menos potente que la AcH. Miosis y contracción del musculo ciliar abre la red trabecular  incrementa el drenaje del humor acuoso Estimulación mas potente de la secreción exocrina (sudor, lagrima, saliva), pero nos e usa con ese objetivo. Ojo: Glaucoma de ángulo agudo/cerrado (disminución urgente de la presión intraocular. Vejiga. Ingresa al Cerebro  alteraciones del SNC. Sudoración, salivación profusa. MUSCARINA Amina cuaternaria ARECOLINA Amina terciaria AÇÃO INDIRETA  Reversíveis FARMACO ESTRUCTURA ACCIÓN USOS TERAPEUTICOS RAMs EDROFONIO Amina cuaternaria  baja liposolubilidad, esta cargado y no puede atravesar la BHE. Duración: 2-4min VIV. (30-60 seg). Genera incremento rápido de la fuerza muscular. Diagnostico de Miastenia Gravis. (1era dosis de 2mg  2da de 3mg3era de 5mg) Estimulación colinérgica generalizada. Antídoto: Atropina. PIRIDOSTIGMINA “ Duración: 3-6 h. VO. Tto crónico de la Miastenia Gravis. NEOSTIGMINA “ Duración: 3-4h. VO o parenteral. Tto de la Miastenia Gravis FISOSTIGMINA Amina terciaria de buena liposolubilidad  SNC. Duración: 4-8h. Atonía GI y de vejiga. Glaucoma (tópico) Sobredosis por fármacos de acción anticolinérgica: Atropina, fenotiacionas, antidepresivos triciclicos, Acción sobre el SNC  convulsiones, Bradicardia, parálisis del M. Estriado.
  • 89. 15/04/2014 89 PATOLOGÍA TRATAMIENTO Miastenia Gravis Neostigmina, Piridostigmina, previa atropinizacion Glaucoma Fisostigmina 0.5% + Pilocarpina 4% Mecanismo: La pilocarpina actúa directamente sobre el receptor y la Fisostigmina actúa inhibiendo la enzima AChE. Íleo paralítico/ atonía de la vejiga urinaria Neostigmina vía oral y parenteral. Pero en este caso lo que mas se utiliza es el Betanecol; por afinidad por el subtipo de receptor en el tracto GI y GU Intoxicación por atropina Fisostigmina IV de 0.5-2 mg o Eserina. Importante recordar. Si el tóxico en este caso la Atropina (otros como antihistamínicos , fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos) en dosis muy altas puede producir intoxicación, atraviesa barrera y produce efectos tóxicos centrales (Síndrome Anticolinérgico Central), es necesario: Fisostigmina: Fármaco que revierta este efecto tóxico. Fármaco que atraviesa barreras. Enfermedad de Alzheimer Tacrine: es un inhibidor que atraviesa la barrera hematoencefálica y aumenta la disponibilidad de Ach en la vía central con la mejoría temporal. Es un tratamiento coadyuvante al cuadro de Alzheimer.