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AULA DE FARMACOLOGIA:
AUTACOIDES
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br
Inflamação
Sinais cardinais da inflamação
A inflamação é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Capacidade do
organismo de desencadear uma resposta inflamatória, é fundamental à sobrevivência, em vista
dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta
inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente
Resposta imune inata
Transmissão da dor para os centros superiores
Autacoides
Os autacoides (Grego, Autos:auto e akos:remédio) são substâncias naturais do
organismo com estruturas químicas e atividades fisiológicas e farmacológicas
variadas que são produzidas rapidamente pelo organismo em resposta à
estímulos.
Mediadores Inflamatórios (Autacóides)
• Histamina
• Serotonina
• Eicosanóides e PAF (derivados de
lipídeos)
• Peptídeos (Cininas, neuropeptídeos,
citocinas)
Histamina
Histamina
A Histamina é amina biogênica vasodilatadora
derivada de histidina.
Está envolvida respostas imunológicas alérgicas,
tais como extravasamento de plasma que acarreta
o aparecimento de edemas, vermelhidão, coceira e
etc.
É produzida e liberada em maior quantidade
por mastócitos e basófilos.
Ações da Histamina
Receptores da Histamina
Anti-histamínicos
A primeira abordagem, consiste na administração de anti-histamínicos para diminuir a resposta
inflamatória das alergias.
A segunda estratégia consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação
de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. O cromoline e o nedocromil
utilizam essa estratégia para evitar as crises de asma.
A terceira estratégia consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os
efeitos da histamina durante o choque (Epinefrina).
A farmacologia da histamina emprega três abordagens, que levam, cada uma delas, à inibição da
ação da histamina.
Anti-Histamínicos H1 de Primeira
e de Segunda Gerações
O achado de que a histamina constitui um
importante mediador da reação de
hipersensibilidade alérgica levou à descoberta
dos primeiros anti-histamínicos H1por Bovet e
Staub, em 1937.
Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no
tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os
sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e
prurido.
Anti-Histamínicos H1 de Primeira
e de Segunda Gerações
Os anti-histamínicos H1 bloqueiam
fortemente o aumento da
permeabilidade capilar necessário
para formação de edemas e pápulas.
As propriedades anti-inflamatórias
dos anti-histamínicos H1 são
atribuíveis à supressão da via do NF-
kB nas células imunes.
Anti-Histamínicos H1 de Primeira
e de Segunda Gerações
Os anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda
gerações são igualmente eficazes no tratamento
da alergia; entretanto, não são efetivos contra a
vasculite urticariforme ou o angioedema
hereditário (deficiência do inibidor de C1).
As diferenças na lipofilicidade entre os anti-
histamínicos H1 de primeira e de segunda
gerações respondem pelos seus perfis de efeitos
adversos diferenciais, notavelmente a tendência a
causar depressão do SNC (sonolência).
Outros anti-histamínicos
A cimetidina e a ranitidina são
antagonistas seletivos dos receptores H2
e inibem a secreção de ácido gástrico
induzida pela histamina, despertou
considerável interesse.
Esses agentes atuam como antagonistas
competitivos e reversíveis da ligação da
histamina aos receptores H2 nas células
parietais gástricas e, portanto, reduzem a
secreção de ácido gástrico.
As indicações clínicas incluem a doença
de refluxo ácido (pirose) e a doença
ulcerosa péptica.
Efeitos colaterais
Serotonina
A Serotonina, ou 5- hidroxitriptamina (5-HT), é um
importante neurotransmissor no cérebro e a nível
periférico e, também, um hormônio local.
Ela é produzida a partir do triptofano, amino-ácido
oriundo da alimentação, e convertido a 5-HT pela
triptofano hidroxilase. O 5-HT é convertido a
serotonina pela dopa descarboxilase.
A degradação ocorre, sob retudo, por ação da
monoamino- ox idase, formando ácido 5-hidrox i-
indolacético (5-HI AA), que é eliminado pela urina.
Serotonina
Serotonina no corpo
A 5-HT ocorre em maiores concentrações em
três órgãos:
No SNC
Neste local, a 5-HT é um transmissor e está
presente em altas concentrações em regiões
localizadas do mesencéfalo.
Na parede do intestino
Mais de 90% do conteúdo total existente no
organismo está localizado no interior das células
enterocromafins intestinais;
No sangue
As plaquetas contêm altas concentrações de 5-
HT. São aí acumuladas através do plasma por um
sistema de transporte ativo e liberadas dos
grânulos citoplasmáticos quando se agregam.
Receptores de Serotonina
Efeitos farmacológicos
Os efeitos da 5-HT são numerosos e complexos, havendo também variação
considerável entre as espécies. Essa complexidade é reflexo da profusão dos
subtipos de receptores de 5-HT. A seguir , são descritos os principais ações:
1.Aumento da motilidade gastrointestinal
2.Contração de outros músculos lisos (brônquios, útero)
3.Vasoconstrição (direta e via inervação simpática)
4.Vasodilatação (endotélio-dependente)
5.Agregação plaquetária
6.Estimulação de terminações nervosas nociceptivas periféricas
7.Estimulação/inibição de neurônios do sistema nervoso central.
Triptanos
Os receptores 5-HT1D/5-HT1B são encontrados em vasos cerebrais e meníngeos
onde causam vasoconstricção.
Agonistas seletivos de 5-HT1D/5-HT1B causam vasoconstricção, reduzindo os
sintomas da enxaqueca (Espasmos de vasos sanguíneos cerebrais).
Drogas:
Sumatriptano
Almotriptano
Eletriptano
Rizatriptano
Zolmitriptano
Naratriptano
Frovatriptano
Outros fármacos
Ondansetrona
É uma substância que possui atividade antiemética.
É utilizada para controlar as náuseas e vómitos provocados por quimioterapia e
radioterapia, assim como em pós-operatórios, pelo mesmo motivo.
Atua em receptores 5-HT3 da zona de gatilho quimiorreceptora.
Tegaserode e Prucaloprida
São fármacos agonistas parcial dos receptores 5-HT4 da serotonina.
O receptor 5-HT4 estimula a motilidade do TGI.
São usados contra a constipação intestinal crônica e síndrome do cólon irritável.
Eicosanoides
Eicosanoides
Eicosanoides são moléculas derivadas de ácidos graxos com 20 carbonos. Elas
exercem um complexo controle sobre diversos sistemas do organismo humano,
especialmente na inflamação, imunidade, e como mensageiros do sistema nervoso
central.
Derivados de fosfolípides de membrana
Prostaglandinas
Prostaciclinas
Tromboxanos
Leucotrienos
Fosfolipídios modificados
Fator ativador plaquetário (FAP)
Cascata do ácido araquidónico
A ação catalítica da fosfolipase A2 depende da
fosforilação da proteina e aumento de Ca+2
intracelular.
Estimulam a fosforilação da PLA2:
Receptores 5-HT2, essencialmente
a serotonina.
Receptores mGLUR1, essencialmente
o glutamato.
Receptores de interferons.
O ácido araquidónico é um derivado do ácido
linoleico que se encontra nos fosfolípides de
membrana.
Produção de eicosanoides
As principais rotas oxidativas
enzimáticas do ácido araquidônico são:
Via ciclooxigenase (COX), cujos
principais produtos são as
prostaglandinas e os tromboxanos.
Via lipoxigenase (LOX), cujos
principais produtos são os leucotrienos,
HETE, HPETE e as lipoxinas.
Isoformas da cicloxigenase
Função das cicloxigenases nos tecidos
Produção de eicosanóides
Eicosanóides
Fator de Ativação Plaquetária
Fator de Ativação Plaquetária
O fator de ativação plaquetária (PAF) é um potente mediador inflamatório fosfolipídico
que aumenta a adesão celular e ativa as células endoteliais por efeito direto ou através
da formação de radicais tóxicos de oxigênio ou metabólitos do ácido araquidônico.
O precursor da via é um fosfolípido (fosfatidilcolina). O ácido graxo é removido do
fosfolípide pela fosfolipase A2 (PLA2) para produzir o intermediário lyso-PC (LPC). Um
grupo acetil é então adicionado por LPC acetiltransferase (LPCAT) para produzir PAF.
Fator de Ativação Plaquetária
O fator de ativação plaquetária (PAF) é de 100 a 1000 vezes mais potente que a
histamina.
Cininas
Cininas
Bradicinina e calidina: peptídeos formados pela ação de enzimas (calicréinas) sobre
substratos protéicos cininogênio (α-globulinas)
Cininas – Receptores e principais ações
Citocinas
Citocinas
São proteínas regulatórias capazes de regular mecanismos fisiológicos e patológicos,
incluindo resposta imune, ações endócrinas e hormonais (parácrinas e autócrinas).
Citocinas
Citocinas
As citocinas podem ser pró-inflamatórias ou anti-inflamatórias e controlam o processo
de inflamação.
Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br
AULA DE FARMACOLOGIA: AINES
Faculdade de Medicina - UFG
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br
Roteiro – Analgésicos para dor neuropática e inflamatória
Parte 2 – Dor neuropática
•Dor neuropática;
•Desenvolvimento da Dor neuropática;
•Alterações fisiopatológicas;
•Tratamento da dor neuropática:
-Opioides;
-Antiepilépticos;
-Anestésicos locais;
-Antidepressivos tricíclicos.
Parte 3 – Dor inflamatória
•Sinais cardinais da inflamação;
•Resposta imune inata;
•Ação sobre os neurônios nociceptivos;
•Produção de eicosanoides;
•Isoformas da cicloxigenases e suas funções
teciduais
•Ações farmacológicas dos AINES
•Efeitos colaterais;
•Fármacos
Parte 1- Princípios da dor e analgesia
•Dor e nocicepção;
•Tipos de dor;
•Sinalização celular na via nociceptiva:
-TRPV1;
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-Prostaglandinas;
-Outros mediadores.
•Transmissão da dor;
•Transmissão da dor para os centros
superiores e controles inibitórios
descendentes;
•Mediadores da via nociceptiva;
•Modulação da via nociceptiva
Inflamação
Sinais cardinais da inflamação
A inflamação é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Capacidade do
organismo de desencadear uma resposta inflamatória, é fundamental à sobrevivência, em vista
dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta
inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente
Resposta imune inata
Ação sobre os neurônios nociceptivos
Exemplo: Bradicinina e prostaglandinas
Diferentes mediadores químicos atuam sinergicamente em para produzir o sinal de dor. Um
exemplo importante é a interação entre a bradicinina e as prostaglandinas.
Preparação de nervo ciático de rato. Exposição a bradicinina e prostaglandina E2 (PGE2). A
aplicação de bradicina não aumenta significativamente a intensidade do sinal, tampouco a
aplicação de PGE2. A aplicação de bradicina após a PGE2 causou um aumento na intensidade de
sinal (amplitude de CAP), o que mostra o papel as prostaglandinas nos mecanismos da dor.
Produção de eicosanoides
Produção de eicosanóides
Eicosanóides
Isoformas da cicloxigenase
Função das cicloxigenases nos tecidos
Anti-inflamatórios não esteroides (AINES)
Resumo
AINEs
O principal mecanismo de ação dos AINEs é a inibição das enzimas cicloxigenases.
Esta inibição reduz a quebra do ácido araquidônico em prostaglandinas por células
inflamatórias. Os três principais efeitos destas drogas são:
Ação anti-inflamatória: Efeito associado à diminuição da PGE2 e prostaciclina na
região lesionada, o que reduz a vasodilatação e, indiretamente, o edema. Não trata a
fonte da lesão.
Efeito analgésico: Efeito associado à diminuição sensibilização das terminações
nervosas nociceptivas por mediadores inflamatórios, tais como PGE2, bradicinina e 5-
HT. Alívio da dor de cabeça é provavelmente um resultado da diminuição da
vasodilatação mediada por prostaglandinas.
Efeito antipirético: O aumento de interleucina-1 no sangue gera o aumento da
produção de prostaglandinas no SNC (hipotálamo), levando ao aumento do ponto de
controle temperatura e causando febre. Os AINEs agem no SNC reduzindo PGE2.
Fármacos
Aspirina
A aspirina (ácido acetilsalicilico) é o mais antigo AINE no mercado. Atua por inativação
irreversível tanto das ciclxigenases (COX) -1 e COX-2.
Para além das suas ações analgésicas e anti-inflamatórias, aspirina inibe a agregação de
plaquetas, e atualmente é usado na terapia de doenças cardiovasculares. É administrado por via
oral, e é rapidamente absorvido; 75% é metabolizado no fígado; Tempo de meia vida de 4 horas.
Paracetamol
Paracetamol é a principal analgésico de venda livre. Apresenta efeitos analgésicos e
antipirético fortes, porém apresenta poucos efeitos anti-inflamatórios.
Estudos sugerem que este perfil farmacológico peculiar se deve a atuação do
paracetamol no SNC, especificamente em um subtipo de cicloxigenases (COX3).
É administrado oralmente e metabolizado no fígado (semi-vida de 2-4 h). Em doses
tóxicas pode causar náuseas e vómitos e (lesão hepática potencialmente fatal após
24-48 h).
Derivados de ácidos propiônicos
Oxicans
A maioria das oxicans são inibidores não seletivos das enzimas cicloxigenase (COX).
A exceção é a meloxicam, com uma leve preferência (10:1) por COX-2 (baixas doses).
1- Tem menores efeitos no GI do que o AAS;
2- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório;
3- Usados na artrite reumatoide e osteoartrite;
4- Usados em distúrbios musculoesqueléticos agudos;
Coxibes
Os coxibes são inibidores seletivos da enzima COX-2. Sua seletividade para COX-2
reduz o risco de úlcera péptica, e é a principal característica do celecoxib, rofecoxib e
outros membros desta classe de drogas.
1- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório;
2- Apresentam menos efeitos no TGI.
3- Contraindicados para pacientes com hipertensão, insuficiência cardíaca ou
problemas de coagulação. Utilizados para tratamentos curtos e períodos pós-
Coxibes
COX-2
Vasodilatação (Ação renal)
Inibição da agregação plaquetária
COX-1
Efeitos vaso oclusivos
(Endotélio)
Agregação plaquetária
Proteção da mucosa gástrica
Efeitos colaterais
Efeitos colaterais: TGI
Os efeitos indesejados dos AINEs no TGI estão principalmente associados à inibição da enzima
constitutiva COX-1. A causa é a supressão de prostaglandinas gastroprotetoras na mucosa
gástrica.
Outros efeitos gastrointestinais associados ao uso crônico: Dispepsia, náuseas, vômitos, danos
gástrico-intestinal e risco de hemorragias (pode ser fatal).
No estômago: PGE2 e PGI2, ↓↓↓HCl, ↓↓↓pepsina, ↑↑↑HCO3, ↑↑↑Muco.
Efeitos colaterais: Função Renal
As prostaglandinas PGE2 e PGI2 são produzidas constitutivamente nos rins e promovem um
efeito vasodilatador compensatório em resposta a noradrenalina e a angiotensina II.
Em pacientes com função hepática comprometida podem causar uma Insuficiência renal
reversível.
Em pacientes que fazem uso contínuo de altas doses de AINEs por um longo tempo podem
causar a “nefropatia associada a analgésicos”. É frequentemente irreversível.
Efeitos colaterais: Sistema Cardiovascular
O uso prolongado de AINEs, principalmente os inibidores seletivos de COX-2
(“Coxibes”), pode causar hipertensão arterial e predispor os pacientes a efeitos
adversos como AVC e infarto do miocárdio devido ao aumento da agregação
plaquetária.
Os efeitos trombolíticos dos “Coxibes” estão associados ao desequilíbrio da função de
COX-1 e COX-2. A isoforma constitutiva causa agregação plaquetária e a isoforma
induzida inibe este processo. O uso de coxibes favorece a função de COX-1 levando
a formação de trombos
Efeitos colaterais
Outros efeitos:
1- Reações cutâneas;
2- Broncoespamos (Asmáticos sensíveis a aspirinas);
3- Distúrbios hepáticos;
4- Depressão da medula óssea.
Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br
Aula - Autacoides
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Aula - Autacoides

  • 1. AULA DE FARMACOLOGIA: AUTACOIDES Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato: pintomcx@ufg.br
  • 3. Sinais cardinais da inflamação A inflamação é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Capacidade do organismo de desencadear uma resposta inflamatória, é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente
  • 5. Transmissão da dor para os centros superiores
  • 6. Autacoides Os autacoides (Grego, Autos:auto e akos:remédio) são substâncias naturais do organismo com estruturas químicas e atividades fisiológicas e farmacológicas variadas que são produzidas rapidamente pelo organismo em resposta à estímulos. Mediadores Inflamatórios (Autacóides) • Histamina • Serotonina • Eicosanóides e PAF (derivados de lipídeos) • Peptídeos (Cininas, neuropeptídeos, citocinas)
  • 8. Histamina A Histamina é amina biogênica vasodilatadora derivada de histidina. Está envolvida respostas imunológicas alérgicas, tais como extravasamento de plasma que acarreta o aparecimento de edemas, vermelhidão, coceira e etc. É produzida e liberada em maior quantidade por mastócitos e basófilos.
  • 11. Anti-histamínicos A primeira abordagem, consiste na administração de anti-histamínicos para diminuir a resposta inflamatória das alergias. A segunda estratégia consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos. O cromoline e o nedocromil utilizam essa estratégia para evitar as crises de asma. A terceira estratégia consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina durante o choque (Epinefrina). A farmacologia da histamina emprega três abordagens, que levam, cada uma delas, à inibição da ação da histamina.
  • 12. Anti-Histamínicos H1 de Primeira e de Segunda Gerações O achado de que a histamina constitui um importante mediador da reação de hipersensibilidade alérgica levou à descoberta dos primeiros anti-histamínicos H1por Bovet e Staub, em 1937. Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido.
  • 13. Anti-Histamínicos H1 de Primeira e de Segunda Gerações Os anti-histamínicos H1 bloqueiam fortemente o aumento da permeabilidade capilar necessário para formação de edemas e pápulas. As propriedades anti-inflamatórias dos anti-histamínicos H1 são atribuíveis à supressão da via do NF- kB nas células imunes.
  • 14. Anti-Histamínicos H1 de Primeira e de Segunda Gerações Os anti-histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações são igualmente eficazes no tratamento da alergia; entretanto, não são efetivos contra a vasculite urticariforme ou o angioedema hereditário (deficiência do inibidor de C1). As diferenças na lipofilicidade entre os anti- histamínicos H1 de primeira e de segunda gerações respondem pelos seus perfis de efeitos adversos diferenciais, notavelmente a tendência a causar depressão do SNC (sonolência).
  • 15. Outros anti-histamínicos A cimetidina e a ranitidina são antagonistas seletivos dos receptores H2 e inibem a secreção de ácido gástrico induzida pela histamina, despertou considerável interesse. Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e reversíveis da ligação da histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas e, portanto, reduzem a secreção de ácido gástrico. As indicações clínicas incluem a doença de refluxo ácido (pirose) e a doença ulcerosa péptica.
  • 18. A Serotonina, ou 5- hidroxitriptamina (5-HT), é um importante neurotransmissor no cérebro e a nível periférico e, também, um hormônio local. Ela é produzida a partir do triptofano, amino-ácido oriundo da alimentação, e convertido a 5-HT pela triptofano hidroxilase. O 5-HT é convertido a serotonina pela dopa descarboxilase. A degradação ocorre, sob retudo, por ação da monoamino- ox idase, formando ácido 5-hidrox i- indolacético (5-HI AA), que é eliminado pela urina. Serotonina
  • 19. Serotonina no corpo A 5-HT ocorre em maiores concentrações em três órgãos: No SNC Neste local, a 5-HT é um transmissor e está presente em altas concentrações em regiões localizadas do mesencéfalo. Na parede do intestino Mais de 90% do conteúdo total existente no organismo está localizado no interior das células enterocromafins intestinais; No sangue As plaquetas contêm altas concentrações de 5- HT. São aí acumuladas através do plasma por um sistema de transporte ativo e liberadas dos grânulos citoplasmáticos quando se agregam.
  • 21. Efeitos farmacológicos Os efeitos da 5-HT são numerosos e complexos, havendo também variação considerável entre as espécies. Essa complexidade é reflexo da profusão dos subtipos de receptores de 5-HT. A seguir , são descritos os principais ações: 1.Aumento da motilidade gastrointestinal 2.Contração de outros músculos lisos (brônquios, útero) 3.Vasoconstrição (direta e via inervação simpática) 4.Vasodilatação (endotélio-dependente) 5.Agregação plaquetária 6.Estimulação de terminações nervosas nociceptivas periféricas 7.Estimulação/inibição de neurônios do sistema nervoso central.
  • 22. Triptanos Os receptores 5-HT1D/5-HT1B são encontrados em vasos cerebrais e meníngeos onde causam vasoconstricção. Agonistas seletivos de 5-HT1D/5-HT1B causam vasoconstricção, reduzindo os sintomas da enxaqueca (Espasmos de vasos sanguíneos cerebrais). Drogas: Sumatriptano Almotriptano Eletriptano Rizatriptano Zolmitriptano Naratriptano Frovatriptano
  • 23. Outros fármacos Ondansetrona É uma substância que possui atividade antiemética. É utilizada para controlar as náuseas e vómitos provocados por quimioterapia e radioterapia, assim como em pós-operatórios, pelo mesmo motivo. Atua em receptores 5-HT3 da zona de gatilho quimiorreceptora. Tegaserode e Prucaloprida São fármacos agonistas parcial dos receptores 5-HT4 da serotonina. O receptor 5-HT4 estimula a motilidade do TGI. São usados contra a constipação intestinal crônica e síndrome do cólon irritável.
  • 25. Eicosanoides Eicosanoides são moléculas derivadas de ácidos graxos com 20 carbonos. Elas exercem um complexo controle sobre diversos sistemas do organismo humano, especialmente na inflamação, imunidade, e como mensageiros do sistema nervoso central. Derivados de fosfolípides de membrana Prostaglandinas Prostaciclinas Tromboxanos Leucotrienos Fosfolipídios modificados Fator ativador plaquetário (FAP)
  • 26. Cascata do ácido araquidónico A ação catalítica da fosfolipase A2 depende da fosforilação da proteina e aumento de Ca+2 intracelular. Estimulam a fosforilação da PLA2: Receptores 5-HT2, essencialmente a serotonina. Receptores mGLUR1, essencialmente o glutamato. Receptores de interferons. O ácido araquidónico é um derivado do ácido linoleico que se encontra nos fosfolípides de membrana.
  • 27. Produção de eicosanoides As principais rotas oxidativas enzimáticas do ácido araquidônico são: Via ciclooxigenase (COX), cujos principais produtos são as prostaglandinas e os tromboxanos. Via lipoxigenase (LOX), cujos principais produtos são os leucotrienos, HETE, HPETE e as lipoxinas.
  • 32. Fator de Ativação Plaquetária
  • 33. Fator de Ativação Plaquetária O fator de ativação plaquetária (PAF) é um potente mediador inflamatório fosfolipídico que aumenta a adesão celular e ativa as células endoteliais por efeito direto ou através da formação de radicais tóxicos de oxigênio ou metabólitos do ácido araquidônico. O precursor da via é um fosfolípido (fosfatidilcolina). O ácido graxo é removido do fosfolípide pela fosfolipase A2 (PLA2) para produzir o intermediário lyso-PC (LPC). Um grupo acetil é então adicionado por LPC acetiltransferase (LPCAT) para produzir PAF.
  • 34. Fator de Ativação Plaquetária O fator de ativação plaquetária (PAF) é de 100 a 1000 vezes mais potente que a histamina.
  • 36. Cininas Bradicinina e calidina: peptídeos formados pela ação de enzimas (calicréinas) sobre substratos protéicos cininogênio (α-globulinas)
  • 37. Cininas – Receptores e principais ações
  • 39. Citocinas São proteínas regulatórias capazes de regular mecanismos fisiológicos e patológicos, incluindo resposta imune, ações endócrinas e hormonais (parácrinas e autócrinas).
  • 41. Citocinas As citocinas podem ser pró-inflamatórias ou anti-inflamatórias e controlam o processo de inflamação.
  • 42. Dúvidas? Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br
  • 43. AULA DE FARMACOLOGIA: AINES Faculdade de Medicina - UFG Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br
  • 44. Roteiro – Analgésicos para dor neuropática e inflamatória Parte 2 – Dor neuropática •Dor neuropática; •Desenvolvimento da Dor neuropática; •Alterações fisiopatológicas; •Tratamento da dor neuropática: -Opioides; -Antiepilépticos; -Anestésicos locais; -Antidepressivos tricíclicos. Parte 3 – Dor inflamatória •Sinais cardinais da inflamação; •Resposta imune inata; •Ação sobre os neurônios nociceptivos; •Produção de eicosanoides; •Isoformas da cicloxigenases e suas funções teciduais •Ações farmacológicas dos AINES •Efeitos colaterais; •Fármacos Parte 1- Princípios da dor e analgesia •Dor e nocicepção; •Tipos de dor; •Sinalização celular na via nociceptiva: -TRPV1; -Bradicinina; -Prostaglandinas; -Outros mediadores. •Transmissão da dor; •Transmissão da dor para os centros superiores e controles inibitórios descendentes; •Mediadores da via nociceptiva; •Modulação da via nociceptiva
  • 46. Sinais cardinais da inflamação A inflamação é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Capacidade do organismo de desencadear uma resposta inflamatória, é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente
  • 48. Ação sobre os neurônios nociceptivos
  • 49. Exemplo: Bradicinina e prostaglandinas Diferentes mediadores químicos atuam sinergicamente em para produzir o sinal de dor. Um exemplo importante é a interação entre a bradicinina e as prostaglandinas. Preparação de nervo ciático de rato. Exposição a bradicinina e prostaglandina E2 (PGE2). A aplicação de bradicina não aumenta significativamente a intensidade do sinal, tampouco a aplicação de PGE2. A aplicação de bradicina após a PGE2 causou um aumento na intensidade de sinal (amplitude de CAP), o que mostra o papel as prostaglandinas nos mecanismos da dor.
  • 57. AINEs O principal mecanismo de ação dos AINEs é a inibição das enzimas cicloxigenases. Esta inibição reduz a quebra do ácido araquidônico em prostaglandinas por células inflamatórias. Os três principais efeitos destas drogas são: Ação anti-inflamatória: Efeito associado à diminuição da PGE2 e prostaciclina na região lesionada, o que reduz a vasodilatação e, indiretamente, o edema. Não trata a fonte da lesão. Efeito analgésico: Efeito associado à diminuição sensibilização das terminações nervosas nociceptivas por mediadores inflamatórios, tais como PGE2, bradicinina e 5- HT. Alívio da dor de cabeça é provavelmente um resultado da diminuição da vasodilatação mediada por prostaglandinas. Efeito antipirético: O aumento de interleucina-1 no sangue gera o aumento da produção de prostaglandinas no SNC (hipotálamo), levando ao aumento do ponto de controle temperatura e causando febre. Os AINEs agem no SNC reduzindo PGE2.
  • 59. Aspirina A aspirina (ácido acetilsalicilico) é o mais antigo AINE no mercado. Atua por inativação irreversível tanto das ciclxigenases (COX) -1 e COX-2. Para além das suas ações analgésicas e anti-inflamatórias, aspirina inibe a agregação de plaquetas, e atualmente é usado na terapia de doenças cardiovasculares. É administrado por via oral, e é rapidamente absorvido; 75% é metabolizado no fígado; Tempo de meia vida de 4 horas.
  • 60. Paracetamol Paracetamol é a principal analgésico de venda livre. Apresenta efeitos analgésicos e antipirético fortes, porém apresenta poucos efeitos anti-inflamatórios. Estudos sugerem que este perfil farmacológico peculiar se deve a atuação do paracetamol no SNC, especificamente em um subtipo de cicloxigenases (COX3). É administrado oralmente e metabolizado no fígado (semi-vida de 2-4 h). Em doses tóxicas pode causar náuseas e vómitos e (lesão hepática potencialmente fatal após 24-48 h).
  • 61. Derivados de ácidos propiônicos
  • 62. Oxicans A maioria das oxicans são inibidores não seletivos das enzimas cicloxigenase (COX). A exceção é a meloxicam, com uma leve preferência (10:1) por COX-2 (baixas doses). 1- Tem menores efeitos no GI do que o AAS; 2- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório; 3- Usados na artrite reumatoide e osteoartrite; 4- Usados em distúrbios musculoesqueléticos agudos;
  • 63. Coxibes Os coxibes são inibidores seletivos da enzima COX-2. Sua seletividade para COX-2 reduz o risco de úlcera péptica, e é a principal característica do celecoxib, rofecoxib e outros membros desta classe de drogas. 1- Analgésico, antipirético e anti-inflamatório; 2- Apresentam menos efeitos no TGI. 3- Contraindicados para pacientes com hipertensão, insuficiência cardíaca ou problemas de coagulação. Utilizados para tratamentos curtos e períodos pós-
  • 64. Coxibes COX-2 Vasodilatação (Ação renal) Inibição da agregação plaquetária COX-1 Efeitos vaso oclusivos (Endotélio) Agregação plaquetária Proteção da mucosa gástrica
  • 66. Efeitos colaterais: TGI Os efeitos indesejados dos AINEs no TGI estão principalmente associados à inibição da enzima constitutiva COX-1. A causa é a supressão de prostaglandinas gastroprotetoras na mucosa gástrica. Outros efeitos gastrointestinais associados ao uso crônico: Dispepsia, náuseas, vômitos, danos gástrico-intestinal e risco de hemorragias (pode ser fatal). No estômago: PGE2 e PGI2, ↓↓↓HCl, ↓↓↓pepsina, ↑↑↑HCO3, ↑↑↑Muco.
  • 67. Efeitos colaterais: Função Renal As prostaglandinas PGE2 e PGI2 são produzidas constitutivamente nos rins e promovem um efeito vasodilatador compensatório em resposta a noradrenalina e a angiotensina II. Em pacientes com função hepática comprometida podem causar uma Insuficiência renal reversível. Em pacientes que fazem uso contínuo de altas doses de AINEs por um longo tempo podem causar a “nefropatia associada a analgésicos”. É frequentemente irreversível.
  • 68. Efeitos colaterais: Sistema Cardiovascular O uso prolongado de AINEs, principalmente os inibidores seletivos de COX-2 (“Coxibes”), pode causar hipertensão arterial e predispor os pacientes a efeitos adversos como AVC e infarto do miocárdio devido ao aumento da agregação plaquetária. Os efeitos trombolíticos dos “Coxibes” estão associados ao desequilíbrio da função de COX-1 e COX-2. A isoforma constitutiva causa agregação plaquetária e a isoforma induzida inibe este processo. O uso de coxibes favorece a função de COX-1 levando a formação de trombos
  • 69. Efeitos colaterais Outros efeitos: 1- Reações cutâneas; 2- Broncoespamos (Asmáticos sensíveis a aspirinas); 3- Distúrbios hepáticos; 4- Depressão da medula óssea.
  • 70. Dúvidas? Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br

Notas do Editor

  1. Ativação dos nociceptores. Os nociceptores transmitem a informação de dor através de uma variedade de mecanismos. Alguns receptores transduzemestímulos nocivos (térmicos, mecânicos ou químicos) em potenciais elétricos. Outros receptores são estimulados por substâncias que são liberadas quando célulasadjacentes sofrem lesão (bradicinina, serotonina, prostaglandinas). A liberação de K+ das células adjacentes lesadas despolariza diretamente as membranas dosnociceptores. Todos esses estímulos causam “sensibilização” dos nociceptores, diminuindo o limiar para ativação. 1a. Um estímulo nocivo leva à ativação dosnociceptores e à geração de potenciais de ação (2). 1b. A lesão simultânea das células adjacentes causa sensibilização dos nociceptores. 3. Os nociceptoresativados liberam substâncias, incluindo a substância P e o peptídio relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), que contribuem para uma maior sensibilizaçãoe que iniciam respostas inflamatórias para promover a cicatrização. Por exemplo: 4a. A dilatação de um vaso sangüíneo promove o recrutamento de leucócitospara a área; e 4b. A desgranulação dos mastócitos libera histamina e serotonina, aumentando, assim, a sensibilização.
  2. O uso da epinefrina no tratamento da anafilaxia fornece um exemplo dessa abordagem. A epinefrina, que é um agonista adrenérgico, induz broncodilatação e vasoconstrição (ver Cap. 9); essas ações anulam a broncoconstrição, a vasodilatação e a hipotensão causadas pela histamina no choque anafilático.
  3. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
  4. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
  5. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
  6. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
  7. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
  8. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
  9. Os tecidos ricos em 5-HT são: – T rato gastrointestinal (células cromafins e neurônios entéricos) – Plaquetas – S istema nervoso central . • Metab olismo em notáv el paralelo com o da norepinefrina. • A 5-HT é formada a part ir do triptofano prov eniente da dieta, que é conv ert ido a 5-hidrox itriptofano pela triptofano hidrox ilase e, em seguida, a 5-HT pela ação de uma carb ox ilase inespecífica. • A 5-HT é transportada para o interior das células por um transportador específico de captação de serotonina (SERT , do inglês, spec i f ic serotonin upta k e tra nsporter). • A degradação ocorre, sob retudo, por ação da monoamino- ox idase, formando ácido 5-hidrox i- indolacét ico (5-HI AA), que é eliminado pela urina.
  10. Existem sete famílias (5-HT 1-7), além dos subtipos de 5-HT1 (A- F) e de 5-HT2(A- C). Foram observados muitos polimorfismos e variantes de splice. São todos receptores acoplados à proteína G, com exceção do receptor 5-HT3, que é um canal de cátions operado por ligante.
  11. CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
  12. Agregação plaquetária, vasoconstrição e broncoconstrição. Vasodilatação, hiperalgesia, inibição da agregação plaquetária. Hiperalgesia, febre e proliferação celular. Contração do miométrio, luteólise e broncoconstrição.
  13. Sinais cardinais da inflamação; Resposta imune inata, Ação sobre os neurônios nociceptivos;
  14. usos clínicos dos AINEs
  15. usos clínicos dos AINEs
  16. usos clínicos dos AINEs
  17. usos clínicos dos AINEs
  18. Chronic pain, which includes neuropathic pain induced by nerve injury and spinal cord injury, arthritis-induced inflammatory pain, cancer pain and pain induced by drug treatment, results from neuroinflammation in the spinal cord. This neuroinflammation is triggered by activity-dependent release of glial activators (that is, neurotransmitters, chemokines and proteases, as well as WNT ligands) from the central terminals of primary afferent neurons and/or by disruption of the blood–brain barrier (BBB). Neuroinflammation is characterized by the activation of microglia and astrocytes, the infiltration of immune cells to the peripheral nervous system (PNS; for example, the dorsal root ganglia (DRG)) and the central nervous system (CNS; for example, the spinal cord), and the production of inflammatory and glial mediators such as pro-inflammatory cytokines and chemokines, as well as growth factors and gliotransmitters (that is, glutamate and ATP). These glial mediators can powerfully modulate excitatory and inhibitory synaptic transmission, leading to central sensitization and enhanced chronic pain states. Glial mediators can further act on glial and immune cells to facilitate neuroinflammation via autocrine and paracrine routes. Furthermore, neuroinflammation generates anti-inflammatory cytokines and pro-resolution lipid mediators (PRLMs) to normalize neuroinflammation, synaptic plasticity and abnormal chronic pain. AMPAR, AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptor; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; bFGF, basic fibroblast growth factor; CCL2, CC-chemokine ligand 2; CX3CL1, CX3C-chemokine ligand 1; CXCL1, CXC-chemokine ligand 1; ERK, extracellular signal-regulated kinase; GABAR, GABA (γ-aminobutyric acid) receptor; GlyR, glycine receptor; IFNγ, interferon-γ; IL-1β, interleukin-1β; JNK, JUN N-terminal kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; MMP9, matrix metalloproteinase 9; NMDAR, NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor; TGFβ, transforming growth factor-β; TNF, tumour necrosis factor; tPA, tissue-type plasminogen activator.