O documento discute os anti-inflamatórios não esteróides (AINES), incluindo seu desenvolvimento, mecanismo de ação, classificação, efeitos adversos e aplicações terapêuticas. Descreve como os primeiros AINES inibiam ambas as isoformas da cicloxigenase, causando efeitos adversos gastrintestinais, levando ao desenvolvimento de inibidores seletivos da COX-2 para reduzir a inflamação sem esses efeitos. No entanto, esses medicamentos seletivos da COX-2

1. Faculdades Integradas da União Planalto Central Tutoria Professor: Enéas Turma: 5° período Aparecida Pereira de Jesus Carolina Santiago Magali Nolasco Safia Naser Syntia Policena AINES (Antiinflamatórios não-esteróides)

2. São uma classe de medicamentos largamente utilizada no tratamento de dor pós-operatória, osteoartrite, artrite reumatóide e dores músculo-esqueléticas, entre diversas condições. Os antiinflamatórios não esteroidas (AINES)

3. Desenvolvimento dos AINES Os primeiros AINEs desenvolvidos foram os clássicos AINEs não-específicos, que inibem tanto uma como a outra isoforma da cicloxigenase e, apesar de terem eficácia comprovada quanto ao efeito antiinflamatório a que se propõem, têm uso contínuo limitado devido a efeitos adversos gastrintestinais

4. Nesse cenário, de efeitos adversos gastrintestinais desenvolveu-se uma subclasse de AINEs, os inibidores específicos de COX-2, com a intenção de diminuir a inflamação com a mesma eficácia, sem provocar os efeitos gastrintestinais oriundos da inibição da COX-1.

5. Proposta dos AINES A criação dessa subclasse de medicamentos baseava-se, assim, na idéia de que COX-1 seria uma enzima constitutiva e COX-2 uma enzima induzida em situações patológicas. Tal classificação caracterizaria, no entanto, uma simplificação perigosa da realidade

6. Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa Estímulo lesivo celular (físico, químico, biológico) Lesão celular e liberação de enzimas intracelulares Liberação e ativação de mediadores endógenos cininas: hist, prost, 5-HT peptídeos: angiot, subst P e BK acidose tecidual produção de íons K + e H + Ativação do sistema do complemento Resolução Cronificação Sensibilização seletiva por substâncias algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs* Reação inflamatória aguda alterações morfofisiológicas vasculares, infiltrado celular

7. Sistema de termorregulação Temperatura corporal Receptores cutâneos para frio e calor Efetuadores Centros Termorreguladores hipotalâmicos (mediação e modulação: PGs, catecolaminas, cininas, acetilcolina) Fluxo sangüíneo Glândulas sudoríparas Ventilação pulmonar Pirogênios endógenos Leucócitos e outras células Pirogênios exógenos Microorganismos

8. Eicosanóides não são encontrados pré formados nos tecidos sendo produzidos de novo a partir de fosfolipídios importantes mediadores da reação inflamatória Estrutura e biossíntese principal fonte: acido araquidônico o ácido araquidônico é encontrado esterificado nos fosfolípide os os principais eicosanóides são as prostaglandinas, os tromboxanos e os leucotrienos

9. O ácido araquidônico livre é metabolizado por diversas vias: pela acido graxo ciclooxigenase – COX -1 e COX - 2 através de várias lipoxigenases

10. As ciclooxigenases COX-1 enzima essencial constitutiva encontrada na maioria das células e tecidos produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas

11. As ciclooxigenases COX-2 formação induzida processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF  prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre

12. Fosfolipídios Ácido aracdônico Ácido 5-hidroxiperoxi eicosatetraenoico 5-HEPTE 5-HETE leucotrienos TxA 2 PGE 2 , PGF 2 PGI 2 Fosfolipase A 2 lipoxigenases cicloxigenases PGH 2 /PGG 2

13. Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subseqüente diminuição da biosíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas). Mecanismo geral de ação geral

14. manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na + e K + (PGE 1 , PGI 2 ) indução contração uterina (PGE, PGF 2  ) produção de febre (PGE 2 ) hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor sensibilização das terminações nociceptivas periféricas

15. As prostaglandinas FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS estimulação da agregação plaquetária (TXA 2 ) inibição (PGI) relaxamento vascular (PGE 2 , PGI) contração (PGF, TXA) contração brônquica (PGF 2 , LCT, LTD, TXA) relaxamento (PGE) proteção da mucosa gástrica (PGE 1 , PGI)

16. APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS estimulação uterina trato gastrintestinal: anti ulceroso para inibir a agregação plaquetária durante a hemodiálise

17. Classificação dos AINES (antes COX-2) Ácido Carboxilico Ácido Propiônico Fenamatos Aspirina Ibuprofeno Meclofenamatos Diflunisal Naproxeno Ácido mefenâmico Salsalatos Fenoprofeno Trissalicilatos de Mg + Cetoprofeno Flurbiprofeno Axaproziona

18. Reclassificação dos AINES Inibidores Seletivos da Cox -1 Inibidores não Seltivos Da Cox -1 Inibidores Seletivos da Cox-2 Inibidores Altamente Seletivos da Cox 2 Aspirina Aspirina (Altas doses) Meloxicam Colecoxib Indometacina Etodalaco Refecoxib Piroxicam Nimesulida Diclofenaco Salicilato Ibuprofeno Nabumetona

19. SALICILATOS / aspirina DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS / dipirona DERIVADOS PARAMINOFENOL / paracetamol DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO / diclofenaco DERIVADOS DO INDOL / indometacina DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO / ibuprofeno DERIVADOS DO OXICAN / piroxican FENAMATOS / ponstan DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO / etodolaco DERIVADOS DA BUTANONA / nabumetona DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICO / flurpitina DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA / nimesulida CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIINFLAMATÓRIOS

20. PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIINFLAMATÓRIOS diarréia e hemorragia gastrointestinal dispepsia e úlcera péptica disfunção e falências renal inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de sangramento alteração dos testes de função renal e interação com outras drogas

21. Efeitos colaterais de inibidores de COX-1 e COX-2

22. Benefícios dos seletivos COX2 Inibidores seletivos da COX-2 não têm efeito sobre função plaquetária uma vez que esta está sobre controle da enzima COX - 1. Em estudos o celecoxib foi comparado com outros AINEs (naproxeno, ibuprofeno e diclofenaco), mostrando-se praticamente não-atuante sobre a tromboxana produzida pela COX 1. Outro ponto de destaque dos inibidores seletivos de COX-2 é a baixa incidência de úlceras gastrintestinais.

23. Malefícios dos seletivos da Cox -2 Alteraç õ es cardiovasculares e AVCs : (pequenas mas relevantes para pacientes suscept í veis) expressão elevada de COX-2 em artérias ateroscleróticas inibidores específicos da COX-2 suprimem a produção de PGI2 pelas células endoteliais (aç ã o vasodilatadora)

24. Trato gastrointestinal : os inibidores seletivos da COX-2 não parecem causar o dano gástrico, mas retardam o processo de cicatrização de Ú lceras. Gravidez: cautela no uso de inibidores COX-2 (efeitos similares aos inibidores n ã o seletivos da COX)

25. Bibliografia H. P. Rang et al . Farmacologia . 5° edição 2003 http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0066-782X2005001600016 . Acesso 01/10/2008 as 15:44. http://images.google.com.br/images?gbv=2&hl=pt-BR&q=MEDICAMENTOS&btnG=Pesquisar+imagens