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AULA DE FARMACOLOGIA:
ANTIDEPRESSIVOS
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br
Depressão
A depressão é a maior causa de invalidez no mundo todo. Muitos vezes é mal
interpretada como uma fraqueza de vontade ou de caráter
Culpa
Falta de
apetite
Sem foco
Drogas
Angustia
Sem energiaInsônia
Afastamento
social
Desejo de
morrer  Estima-se que 10% da população tenha
depressão;
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do que em homens;
 Maior incidência é dos 25 aos 30 anos;
 Maior prevalência dos 30 aos 44 anos.
Neurobiologia da Depressão
Estruturas afetadas
A amigdala é um importante centro regulador do comportamento e respostas emocionais. Este
região é também importante para os conteúdos emocionais das nossas memórias.
Hipocampo é uma região importante para formação de novas memórias, para o armazenamento
de memórias de curto prazo e para memória espacial (mapa do mundo).
Córtex pré-frontal é uma região do cérebro responsável pela tomada de decisões, comportamento
social, planejamento de comportamento e memoria de trabalho.
Estruturas afetadas
O estresse causa uma hiper-estimulação na amígdala causando um aumento de disparos para o
hipocampos e para o córtex pré-frontal.
No hipocampo, a estimulação excessiva leva a perda neuronal e redução do processo de
neurogênese. Isto acaba levando a dificuldade de memória e aprendizado.
No córtex pré-frontal, o mal funcionamento da amigdala e hipocampo leva à respostas
inadequadas à eventos emocionais e sociais.
Eixo Hipotálamo Hipófise Adrenal
A amígdala também faz conexões com o hipotálamo e estimula a secreção de hormônios.
Hipótese Neurotrófica da Depressão
Várias pesquisas em cérebros de pacientes com depressão corroboram com a Hipótese
Neurotrófica da Depressão. Estudos estruturais apontam para uma perda de 5 a 10% do volume
do hipocampo em pacientes com depressão maior.
Neuroquímica da depressão
Desequilíbrio neuroquímico
Patologia
Teoria das monoaminas
A teoria das monoaminas, proposta em 1965, sugere que a depressão resulta de transmissão
monoaminérgica deficiente (norepinefrina e/ou 5hidroxitriptamina) no sistema nervoso central.
Prós
•Capacidade de antidepressivos facilitarem a transmissão monoaminérgica;
•A reserpina, um bloqueador da liberação de noradrenalina, causa depressão.
Contras
•Estudos bioquímicos sobre pacientes depressivos não sustentam claramente esta teoria.
•Evidências recentes sugerem que a depressão pode associar-se à neurodegeneração e à redução
da neurogênese no hipocampo.
Diagrama simplificado das vias da noradrenalina no cérebro
Os corpos celulares dos neurônios adrenérgicos ocorrem em pequenos grupos na ponte
e no bulbo, e eles enviam extensas ramificações de axônios para muitas outras partes do
cérebro e da medula espinhal. O grupo mais proeminente é o locus coeruleus (LC).
Sinapse adrenérgica
Diagrama simplificado das vias da dopamina no cérebro
A hipófise (H) é vista, inervada por fibras
dopaminérgicas do hipotálamo.
Ac, nucleus accumbens;
SN, substância negra;
FPL, feixe prosencefálico lateral;
A via nigroestriatal, que responde por cerca
de 75% da dopamina no cérebro e
consiste em grande parte em corpos
celulares na substância negra.
As vias mesolímbicas, cujos corpos
celulares dirigem-se para a área tegmental
ventral.
As vias mesocorticais, cujos corpos
celulares também se encontram na VTA e
que se projetam através do feixe
prosencefálico medial para o córtex frontal.
O sistema túbero-hipofisário (ou
tuberofundibular) é um grupo de neurônios
curtos que se dirigem da parte ventral do
hipotálamo para a eminência mediana e para
a hipófise.
Sinapse dopaminérgica
Alterações na neurotransmissão colinérgica são
importantes para:
•Doença de Parkinson;
•Esquizofrenia;
•Depressão.
Atua sobre receptores metatabotrópicos do tipo D1 ou
D2.
A Dopamina é um neurotransmissor com funções
excitatórias ou inibitórias, dependendo do padrão
de expressão de seus subtipos de receptores.
Diagrama simplificado das vias da serotonina no cérebro
A distribuição dos neurônios contendo 5-HT apresenta corpos celulares agrupados na
ponte e na parte superior do bulbo, próximos à linha média (rafe), e são frequentemente
referidos como núcleos da rafe.
Sinapse adrenérgica
Os principais tipos de receptores 5-HT são
mostrados na Tabela 15.1. Todos são
receptores acoplados à proteína G, exceto o 5-
HT3, que é um canal de cátion operado por
ligante (ver adiante).
Importantes para:
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•Alimentação e apetite
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Resumo da fisiopatologia da Depressão
CRF - fator liberador de corticotrofina
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Farmacoterapia
Antidepressivos
A maior parte dos antidepressivos levam pelo menos duas semanas para produzir
efeitos benéficos, embora seus efeitos farmacológicos ocorram imediatamente,
indicando que as alterações adaptativas secundárias são importantes.
iMAO: Inibidores da MAO;
ATC: Antidepressivo tricíclicos;
DMM: Drogas multimodais
SPARI: Agonistas parciais de 
serotonina e inibidores de 
receptação.
SARI: Inibidores da recaptação de serotonina
NDRI: Inibidores da receptação da noradrenalina
SSRI: Inibidores seletivos da captação de serotonina
SNRI: Inibidores seletivos da captação de noradrenalina
Antidepressivos tricíclicos
•  A maioria dos ADTs inibe a captura de
norepinefrina e de 5-HT,  mas  tem  um 
pequeno efeito sobre a captura de dopamina.
•  Exemplos  importantes  são  a  imipramina,  a 
amitriptilina  e  a  clomipramina.  Alguns  têm 
ações não seletivas de bloqueio de receptores
 • A maioria tem ação longa, e eles costumam 
ser convertidos em metabólitos ativos. 
•  Efeitos  adversos  importantes:  sedação 
(bloqueio  de  H1);  hipotensão  postural 
(bloqueio  dos  receptores  α-adrenérgicos); 
boca  seca,  visão  embaçada,  constipação 
(bloqueio  muscarínico);  ocasionalmente, 
mania  e  convulsões.  Risco  de  arritmias 
ventriculares. 
• Perigosos em superdosagem aguda
•  Os  principais  exemplos  são  fenelzina  e 
tranilcipromina  (irreversíveis,  de  ação  longa  e 
não seletivos entre MAO-A e B) e moclobemida 
(reversível, de ação curta e seletiva para MAO-
A). 
•. São indicados para depressão mais grave em 
pacientes  que  não  tenham  respondido  a  outros 
fármacos.
Os IMAOs são muito menos usados que outros 
antidepressivos  em  razão  de  seus  efeitos 
adversos e graves interações
•  IMAOs  de  ação  longa:  –  principais  efeitos 
adversos:  hipotensão  postural  (bloqueio 
simpático);  efeitos  atropínicos  (como  com  os 
ADTs);  ganho  de  peso;  estimulação  do  SNC, 
causando  agitação,  insônia,  hepatotoxicidade  e 
neurotoxicidade (rara.
Inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs)
Inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISCSs)
•  Exemplos  incluem  fluoxetina,  paroxetina, 
sertralina, citalopram.
  •  As  ações  dos  antidepressivos  são 
semelhantes  em  eficácia  e  tempo  de  duração 
às dos ADTs. 
•  A  toxicidade  aguda  (especialmente  a 
cardiotoxicidade)  é  menor  que  a  dos  IMAOs 
ou  ADTs,  portanto,  reduz-se  o  risco  na 
superdosagem.
• Os efeitos adversos incluem náuseas, insônia 
e  disfunção  sexual.  Os  ISCSs  são  menos 
sedativos  e  têm  menor  quantidade  de  efeitos 
adversos antimuscarínicos que os ADTs mais 
antigos. 
Antidepressivos atípicos
•  A  mirtazapina  bloqueia  os  receptores 
α-adrenérgicos e 5-HT2C, aumentando a 
liberação  tanto  de  norepinefrina  quanto 
de 5-HT.
•  A  mirtazapina  pode  atuar  mais 
rapidamente  do  que  outros 
antidepressivos, e causa menos náuseas e 
disfunções sexuais que os ISCSs.
Causa sedação e ganho de peso.
Nova abordagem farmacoterapêutica
Neurogênese & Depressão
Estudos com modelos animais apontam que a aplicação de BDNF no hipocampo, mesencéfalo e
ventrículos apresentam efeitos antidepressivos.
A depressão está associada a redução da produção de novos neurônios (neurogênese), a redução
da formação de novas sinapses (sinaptogênese) e produção de neurotrofinas (BDNF, NT3 e
NT4).
Neurogênese no tratamento da Depressão
Mais recentemente, novas pesquisas têm interesse nas vias de sinalização intracelular,
alterações na expressão gênica e sobre a neurogênese.
A nova abordagem é restaurar o crescimento de neurônios ao invés de restaurar o
equilíbrio de noradrenalina e serotonina no cérebro.
Atividades físicas, sociais e alguns fármacos são capazes de estimular a neurogênese.
O tratamento com Quetamina
A quetamina é um anestésico injetável que bloqueia os
receptores de glutamato tipo NMDA;
A quetamina exerce efeitos antidepressivos rápidos e
sustentados após uma única dose em pacientes com
depressão, mas seu uso está associado a efeitos
colaterais indesejáveis.
O tratamento com Quetamina
O tratamento com quetamina é capaz de aumentar a liberação de neurotrofinas,
aumentar a conectividade dos neurônios hipocampais e induzir neurogênese.
Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br
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Aula - SNC - Antidepressivos

  • 1. AULA DE FARMACOLOGIA: ANTIDEPRESSIVOS Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato: pintomcx@ufg.br
  • 2. Depressão A depressão é a maior causa de invalidez no mundo todo. Muitos vezes é mal interpretada como uma fraqueza de vontade ou de caráter Culpa Falta de apetite Sem foco Drogas Angustia Sem energiaInsônia Afastamento social Desejo de morrer  Estima-se que 10% da população tenha depressão;  É 2 a 3 vezes mais frequente em mulheres do que em homens;  Maior incidência é dos 25 aos 30 anos;  Maior prevalência dos 30 aos 44 anos.
  • 4. Estruturas afetadas A amigdala é um importante centro regulador do comportamento e respostas emocionais. Este região é também importante para os conteúdos emocionais das nossas memórias. Hipocampo é uma região importante para formação de novas memórias, para o armazenamento de memórias de curto prazo e para memória espacial (mapa do mundo). Córtex pré-frontal é uma região do cérebro responsável pela tomada de decisões, comportamento social, planejamento de comportamento e memoria de trabalho.
  • 5. Estruturas afetadas O estresse causa uma hiper-estimulação na amígdala causando um aumento de disparos para o hipocampos e para o córtex pré-frontal. No hipocampo, a estimulação excessiva leva a perda neuronal e redução do processo de neurogênese. Isto acaba levando a dificuldade de memória e aprendizado. No córtex pré-frontal, o mal funcionamento da amigdala e hipocampo leva à respostas inadequadas à eventos emocionais e sociais.
  • 6. Eixo Hipotálamo Hipófise Adrenal A amígdala também faz conexões com o hipotálamo e estimula a secreção de hormônios.
  • 7. Hipótese Neurotrófica da Depressão Várias pesquisas em cérebros de pacientes com depressão corroboram com a Hipótese Neurotrófica da Depressão. Estudos estruturais apontam para uma perda de 5 a 10% do volume do hipocampo em pacientes com depressão maior.
  • 10. Teoria das monoaminas A teoria das monoaminas, proposta em 1965, sugere que a depressão resulta de transmissão monoaminérgica deficiente (norepinefrina e/ou 5hidroxitriptamina) no sistema nervoso central. Prós •Capacidade de antidepressivos facilitarem a transmissão monoaminérgica; •A reserpina, um bloqueador da liberação de noradrenalina, causa depressão. Contras •Estudos bioquímicos sobre pacientes depressivos não sustentam claramente esta teoria. •Evidências recentes sugerem que a depressão pode associar-se à neurodegeneração e à redução da neurogênese no hipocampo.
  • 11. Diagrama simplificado das vias da noradrenalina no cérebro Os corpos celulares dos neurônios adrenérgicos ocorrem em pequenos grupos na ponte e no bulbo, e eles enviam extensas ramificações de axônios para muitas outras partes do cérebro e da medula espinhal. O grupo mais proeminente é o locus coeruleus (LC).
  • 13. Diagrama simplificado das vias da dopamina no cérebro A hipófise (H) é vista, inervada por fibras dopaminérgicas do hipotálamo. Ac, nucleus accumbens; SN, substância negra; FPL, feixe prosencefálico lateral; A via nigroestriatal, que responde por cerca de 75% da dopamina no cérebro e consiste em grande parte em corpos celulares na substância negra. As vias mesolímbicas, cujos corpos celulares dirigem-se para a área tegmental ventral. As vias mesocorticais, cujos corpos celulares também se encontram na VTA e que se projetam através do feixe prosencefálico medial para o córtex frontal. O sistema túbero-hipofisário (ou tuberofundibular) é um grupo de neurônios curtos que se dirigem da parte ventral do hipotálamo para a eminência mediana e para a hipófise.
  • 14. Sinapse dopaminérgica Alterações na neurotransmissão colinérgica são importantes para: •Doença de Parkinson; •Esquizofrenia; •Depressão. Atua sobre receptores metatabotrópicos do tipo D1 ou D2. A Dopamina é um neurotransmissor com funções excitatórias ou inibitórias, dependendo do padrão de expressão de seus subtipos de receptores.
  • 15. Diagrama simplificado das vias da serotonina no cérebro A distribuição dos neurônios contendo 5-HT apresenta corpos celulares agrupados na ponte e na parte superior do bulbo, próximos à linha média (rafe), e são frequentemente referidos como núcleos da rafe.
  • 16. Sinapse adrenérgica Os principais tipos de receptores 5-HT são mostrados na Tabela 15.1. Todos são receptores acoplados à proteína G, exceto o 5- HT3, que é um canal de cátion operado por ligante (ver adiante). Importantes para: •Sono, despertar e humor •Alimentação e apetite •Transmissão sensorial •Função sexual
  • 17. Resumo da fisiopatologia da Depressão CRF - fator liberador de corticotrofina ACTH - Hormônio Adrenocorticotrófico 
  • 19. Antidepressivos A maior parte dos antidepressivos levam pelo menos duas semanas para produzir efeitos benéficos, embora seus efeitos farmacológicos ocorram imediatamente, indicando que as alterações adaptativas secundárias são importantes. iMAO: Inibidores da MAO; ATC: Antidepressivo tricíclicos; DMM: Drogas multimodais SPARI: Agonistas parciais de  serotonina e inibidores de  receptação. SARI: Inibidores da recaptação de serotonina NDRI: Inibidores da receptação da noradrenalina SSRI: Inibidores seletivos da captação de serotonina SNRI: Inibidores seletivos da captação de noradrenalina
  • 20. Antidepressivos tricíclicos •  A maioria dos ADTs inibe a captura de norepinefrina e de 5-HT,  mas  tem  um  pequeno efeito sobre a captura de dopamina. •  Exemplos  importantes  são  a  imipramina,  a  amitriptilina  e  a  clomipramina.  Alguns  têm  ações não seletivas de bloqueio de receptores  • A maioria tem ação longa, e eles costumam  ser convertidos em metabólitos ativos.  •  Efeitos  adversos  importantes:  sedação  (bloqueio  de  H1);  hipotensão  postural  (bloqueio  dos  receptores  α-adrenérgicos);  boca  seca,  visão  embaçada,  constipação  (bloqueio  muscarínico);  ocasionalmente,  mania  e  convulsões.  Risco  de  arritmias  ventriculares.  • Perigosos em superdosagem aguda
  • 21. •  Os  principais  exemplos  são  fenelzina  e  tranilcipromina  (irreversíveis,  de  ação  longa  e  não seletivos entre MAO-A e B) e moclobemida  (reversível, de ação curta e seletiva para MAO- A).  •. São indicados para depressão mais grave em  pacientes  que  não  tenham  respondido  a  outros  fármacos. Os IMAOs são muito menos usados que outros  antidepressivos  em  razão  de  seus  efeitos  adversos e graves interações •  IMAOs  de  ação  longa:  –  principais  efeitos  adversos:  hipotensão  postural  (bloqueio  simpático);  efeitos  atropínicos  (como  com  os  ADTs);  ganho  de  peso;  estimulação  do  SNC,  causando  agitação,  insônia,  hepatotoxicidade  e  neurotoxicidade (rara. Inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs)
  • 22. Inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISCSs) •  Exemplos  incluem  fluoxetina,  paroxetina,  sertralina, citalopram.   •  As  ações  dos  antidepressivos  são  semelhantes  em  eficácia  e  tempo  de  duração  às dos ADTs.  •  A  toxicidade  aguda  (especialmente  a  cardiotoxicidade)  é  menor  que  a  dos  IMAOs  ou  ADTs,  portanto,  reduz-se  o  risco  na  superdosagem. • Os efeitos adversos incluem náuseas, insônia  e  disfunção  sexual.  Os  ISCSs  são  menos  sedativos  e  têm  menor  quantidade  de  efeitos  adversos antimuscarínicos que os ADTs mais  antigos. 
  • 23. Antidepressivos atípicos •  A  mirtazapina  bloqueia  os  receptores  α-adrenérgicos e 5-HT2C, aumentando a  liberação  tanto  de  norepinefrina  quanto  de 5-HT. •  A  mirtazapina  pode  atuar  mais  rapidamente  do  que  outros  antidepressivos, e causa menos náuseas e  disfunções sexuais que os ISCSs. Causa sedação e ganho de peso.
  • 25. Neurogênese & Depressão Estudos com modelos animais apontam que a aplicação de BDNF no hipocampo, mesencéfalo e ventrículos apresentam efeitos antidepressivos. A depressão está associada a redução da produção de novos neurônios (neurogênese), a redução da formação de novas sinapses (sinaptogênese) e produção de neurotrofinas (BDNF, NT3 e NT4).
  • 26. Neurogênese no tratamento da Depressão Mais recentemente, novas pesquisas têm interesse nas vias de sinalização intracelular, alterações na expressão gênica e sobre a neurogênese. A nova abordagem é restaurar o crescimento de neurônios ao invés de restaurar o equilíbrio de noradrenalina e serotonina no cérebro. Atividades físicas, sociais e alguns fármacos são capazes de estimular a neurogênese.
  • 27. O tratamento com Quetamina A quetamina é um anestésico injetável que bloqueia os receptores de glutamato tipo NMDA; A quetamina exerce efeitos antidepressivos rápidos e sustentados após uma única dose em pacientes com depressão, mas seu uso está associado a efeitos colaterais indesejáveis.
  • 28. O tratamento com Quetamina O tratamento com quetamina é capaz de aumentar a liberação de neurotrofinas, aumentar a conectividade dos neurônios hipocampais e induzir neurogênese.
  • 29. Dúvidas? Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br

Notas do Editor

  1. Neurônios - Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos. Astrócitos – Célula do SNC responsável pelo suporte nutricional dos neurônios,
  2. Neurônios - Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos. Astrócitos – Célula do SNC responsável pelo suporte nutricional dos neurônios,
  3. Neurônios - Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos. Astrócitos – Célula do SNC responsável pelo suporte nutricional dos neurônios,
  4. Despolarização da membrana 1- Ativação dos canais de Na+ 2- Transmissão do sinal ao longo no axônio; 3- Queda da permeabilidade de Na+ e aumento da condutância ao K +.
  5. The interactions among six neurotransmitter systems in the human brain form a fully connected network, which may be represented as a matrix. Arrows represent activation; while bar-headed lines represent inhibition. Abbreviation: dopamine (DA), acetylcholine (ACh), serotonin (5-HT), glutamate (Glu), noradrenaline (NA), and gamma-aminobutyric acid (GABA). The neurochemical mobile represents a hierarchical functional organization of neurotransmitters, along with their relative functional contributions and dynamic imbalances in human brain. The mobile represents synergisms or antagonisms between neurotransmitter systems at the physiological, behavioral, and pathological level, and can be tailored for a specific disease. For illustration, we use a weighting scheme, where the areas of circles are proportional to the relative signal intensities of neurotransmitters 5-HT (100 units), DA (100 units), NA (100 units), ACh (100 units), Glu (200 units), and GABA (150 units). The lengths of the arms of each rod are thus different and reflect corresponding relative signal intensities.
  6. The interactions among six neurotransmitter systems in the human brain form a fully connected network, which may be represented as a matrix. Arrows represent activation; while bar-headed lines represent inhibition. Abbreviation: dopamine (DA), acetylcholine (ACh), serotonin (5-HT), glutamate (Glu), noradrenaline (NA), and gamma-aminobutyric acid (GABA). The neurochemical mobile represents a hierarchical functional organization of neurotransmitters, along with their relative functional contributions and dynamic imbalances in human brain. The mobile represents synergisms or antagonisms between neurotransmitter systems at the physiological, behavioral, and pathological level, and can be tailored for a specific disease. For illustration, we use a weighting scheme, where the areas of circles are proportional to the relative signal intensities of neurotransmitters 5-HT (100 units), DA (100 units), NA (100 units), ACh (100 units), Glu (200 units), and GABA (150 units). The lengths of the arms of each rod are thus different and reflect corresponding relative signal intensities.
  7. Am, núcleo amigdaloide; C, cerebelo; Hip, hipocampo; Hyp, hipotálamo; LC, locus coeruleus; ALT, Área lateral tegmental; FPM, feixe prosencefálico medial; FR, formação reticular do tronco cerebral; Sep, septo; Str, corpo estriado; Th, tálamo.
  8. Classificação dos adrenoceptores classificação farmacológica principal para aep subtipos, baseados originalmente na ordem de potência entre os agonistas, mais tarde antagonistas seletivos. adrenoceptores: dois subtipos principais α-adrenoceptores, α1 e α2, cada um dividido em três outros subtipos três subtipos β-adrenoceptores (β1, β2, β3) todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G. Segundos mensageiros: a1 receptores activam a fosfolipase C, produção de trifosfato de inositol e diacilglicerol como segundos mensageiros receptores a2 inibem a adenilil-ciclase, diminuir a formação de cAMP todos os tipos de receptores β estimular a adenilil-ciclase. Os principais efeitos de activação do receptor são os seguintes: receptores a1: vasoconstrição, relaxamento do músculo liso gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática receptores a2: Inibição da libertação de transmissores (incluindo a noradrenalina e a libertação de acetilcolina dos nervos autonômicos), agregação de plaquetas, contracção do músculo liso vascular, inibição da libertação de insulina receptores b1: aumento da frequência cardíaca e da força, atrasou hipertrofia cardíaca receptores p2: bronchodilatation, vasodilatação, relaxamento do músculo liso visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular receptores P3: lipólise.
  9. Efeitos alucinatórios Sono, despertar e humor Alimentação e apetite Transmissão sensorial Função sexual
  10. Diagrama simplificado mostrando mecanismos que se acredita estarem envolvidos na fisiopatologia da depressão. As principais vias pró-depressivas envolvem o eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal, que é ativado pelo estresse e, por sua vez, potencializa a ação excitotóxica do glutamato, mediada pelos receptores NMDA (Cap. 38) e altera a expressão de genes que promovem apoptose neural no hipocampo e córtex pré-frontal. As vias antidepressivas envolvem as monoaminas norepinefrina (NE) e 5-hidroxitriptamina (5-HT), que atuam sobre os receptores acoplados à proteína G, e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que atua sobre o receptor ligado a quinases (TrkB), ativando genes que protegem neurônios contra apoptose e também promovem neurogênese. Para mais detalhes, Charney & Manji (2004). ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; CRF , fator liberador de corticotrofina.