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Aula - SNC - Antidepressivos
- 1. AULA DE FARMACOLOGIA: ANTIDEPRESSIVOS Prof.Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato: pintomcx@ufg.br
- 2. Depressão A depressão éa maior causa de invalidez no mundo todo. Muitos vezes é mal interpretada como uma fraqueza de vontade ou de caráter Culpa Falta de apetite Sem foco Drogas Angustia Sem energiaInsônia Afastamento social Desejo de morrer Estima-se que 10% da população tenha depressão; É 2 a 3 vezes mais frequente em mulheres do que em homens; Maior incidência é dos 25 aos 30 anos; Maior prevalência dos 30 aos 44 anos.
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- 4. Estruturas afetadas A amigdalaé um importante centro regulador do comportamento e respostas emocionais. Este região é também importante para os conteúdos emocionais das nossas memórias. Hipocampo é uma região importante para formação de novas memórias, para o armazenamento de memórias de curto prazo e para memória espacial (mapa do mundo). Córtex pré-frontal é uma região do cérebro responsável pela tomada de decisões, comportamento social, planejamento de comportamento e memoria de trabalho.
- 5. Estruturas afetadas O estressecausa uma hiper-estimulação na amígdala causando um aumento de disparos para o hipocampos e para o córtex pré-frontal. No hipocampo, a estimulação excessiva leva a perda neuronal e redução do processo de neurogênese. Isto acaba levando a dificuldade de memória e aprendizado. No córtex pré-frontal, o mal funcionamento da amigdala e hipocampo leva à respostas inadequadas à eventos emocionais e sociais.
- 6. Eixo Hipotálamo HipófiseAdrenal A amígdala também faz conexões com o hipotálamo e estimula a secreção de hormônios.
- 7. Hipótese Neurotrófica daDepressão Várias pesquisas em cérebros de pacientes com depressão corroboram com a Hipótese Neurotrófica da Depressão. Estudos estruturais apontam para uma perda de 5 a 10% do volume do hipocampo em pacientes com depressão maior.
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- 10. Teoria das monoaminas Ateoria das monoaminas, proposta em 1965, sugere que a depressão resulta de transmissão monoaminérgica deficiente (norepinefrina e/ou 5hidroxitriptamina) no sistema nervoso central. Prós •Capacidade de antidepressivos facilitarem a transmissão monoaminérgica; •A reserpina, um bloqueador da liberação de noradrenalina, causa depressão. Contras •Estudos bioquímicos sobre pacientes depressivos não sustentam claramente esta teoria. •Evidências recentes sugerem que a depressão pode associar-se à neurodegeneração e à redução da neurogênese no hipocampo.
- 11. Diagrama simplificado dasvias da noradrenalina no cérebro Os corpos celulares dos neurônios adrenérgicos ocorrem em pequenos grupos na ponte e no bulbo, e eles enviam extensas ramificações de axônios para muitas outras partes do cérebro e da medula espinhal. O grupo mais proeminente é o locus coeruleus (LC).
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- 13. Diagrama simplificado dasvias da dopamina no cérebro A hipófise (H) é vista, inervada por fibras dopaminérgicas do hipotálamo. Ac, nucleus accumbens; SN, substância negra; FPL, feixe prosencefálico lateral; A via nigroestriatal, que responde por cerca de 75% da dopamina no cérebro e consiste em grande parte em corpos celulares na substância negra. As vias mesolímbicas, cujos corpos celulares dirigem-se para a área tegmental ventral. As vias mesocorticais, cujos corpos celulares também se encontram na VTA e que se projetam através do feixe prosencefálico medial para o córtex frontal. O sistema túbero-hipofisário (ou tuberofundibular) é um grupo de neurônios curtos que se dirigem da parte ventral do hipotálamo para a eminência mediana e para a hipófise.
- 14. Sinapse dopaminérgica Alterações naneurotransmissão colinérgica são importantes para: •Doença de Parkinson; •Esquizofrenia; •Depressão. Atua sobre receptores metatabotrópicos do tipo D1 ou D2. A Dopamina é um neurotransmissor com funções excitatórias ou inibitórias, dependendo do padrão de expressão de seus subtipos de receptores.
- 15. Diagrama simplificado dasvias da serotonina no cérebro A distribuição dos neurônios contendo 5-HT apresenta corpos celulares agrupados na ponte e na parte superior do bulbo, próximos à linha média (rafe), e são frequentemente referidos como núcleos da rafe.
- 16. Sinapse adrenérgica Os principaistipos de receptores 5-HT são mostrados na Tabela 15.1. Todos são receptores acoplados à proteína G, exceto o 5- HT3, que é um canal de cátion operado por ligante (ver adiante). Importantes para: •Sono, despertar e humor •Alimentação e apetite •Transmissão sensorial •Função sexual
- 17. Resumo da fisiopatologiada Depressão CRF - fator liberador de corticotrofina ACTH - Hormônio Adrenocorticotrófico
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- 19. Antidepressivos A maior partedos antidepressivos levam pelo menos duas semanas para produzir efeitos benéficos, embora seus efeitos farmacológicos ocorram imediatamente, indicando que as alterações adaptativas secundárias são importantes. iMAO: Inibidores da MAO; ATC: Antidepressivo tricíclicos; DMM: Drogas multimodais SPARI: Agonistas parciais de serotonina e inibidores de receptação. SARI: Inibidores da recaptação de serotonina NDRI: Inibidores da receptação da noradrenalina SSRI: Inibidores seletivos da captação de serotonina SNRI: Inibidores seletivos da captação de noradrenalina
- 20. Antidepressivos tricíclicos • Amaioria dos ADTs inibe a captura de norepinefrina e de 5-HT, mas tem um pequeno efeito sobre a captura de dopamina. • Exemplos importantes são a imipramina, a amitriptilina e a clomipramina. Alguns têm ações não seletivas de bloqueio de receptores • A maioria tem ação longa, e eles costumam ser convertidos em metabólitos ativos. • Efeitos adversos importantes: sedação (bloqueio de H1); hipotensão postural (bloqueio dos receptores α-adrenérgicos); boca seca, visão embaçada, constipação (bloqueio muscarínico); ocasionalmente, mania e convulsões. Risco de arritmias ventriculares. • Perigosos em superdosagem aguda
- 21. • Os principais exemplos são fenelzina e tranilcipromina (irreversíveis, de ação longa e não seletivos entre MAO-A e B) e moclobemida (reversível, de ação curta e seletiva para MAO- A). •. São indicados para depressão mais grave em pacientes que não tenham respondido a outros fármacos. Os IMAOs são muito menos usados que outros antidepressivos em razão de seus efeitos adversos e graves interações • IMAOs de ação longa: – principais efeitos adversos: hipotensão postural (bloqueio simpático); efeitos atropínicos (como com os ADTs); ganho de peso; estimulação do SNC, causando agitação, insônia, hepatotoxicidade e neurotoxicidade (rara. Inibidores da monoamino-oxidase (IMAOs)
- 22. Inibidores seletivos darecaptura de serotonina (ISCSs) • Exemplos incluem fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram. • As ações dos antidepressivos são semelhantes em eficácia e tempo de duração às dos ADTs. • A toxicidade aguda (especialmente a cardiotoxicidade) é menor que a dos IMAOs ou ADTs, portanto, reduz-se o risco na superdosagem. • Os efeitos adversos incluem náuseas, insônia e disfunção sexual. Os ISCSs são menos sedativos e têm menor quantidade de efeitos adversos antimuscarínicos que os ADTs mais antigos.
- 23. Antidepressivos atípicos • A mirtazapina bloqueia os receptores α-adrenérgicos e 5-HT2C, aumentando a liberação tanto de norepinefrina quanto de 5-HT. • A mirtazapina pode atuar mais rapidamente do que outros antidepressivos, e causa menos náuseas e disfunções sexuais que os ISCSs. Causa sedação e ganho de peso.
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- 25. Neurogênese & Depressão Estudoscom modelos animais apontam que a aplicação de BDNF no hipocampo, mesencéfalo e ventrículos apresentam efeitos antidepressivos. A depressão está associada a redução da produção de novos neurônios (neurogênese), a redução da formação de novas sinapses (sinaptogênese) e produção de neurotrofinas (BDNF, NT3 e NT4).
- 26. Neurogênese no tratamentoda Depressão Mais recentemente, novas pesquisas têm interesse nas vias de sinalização intracelular, alterações na expressão gênica e sobre a neurogênese. A nova abordagem é restaurar o crescimento de neurônios ao invés de restaurar o equilíbrio de noradrenalina e serotonina no cérebro. Atividades físicas, sociais e alguns fármacos são capazes de estimular a neurogênese.
- 27. O tratamento comQuetamina A quetamina é um anestésico injetável que bloqueia os receptores de glutamato tipo NMDA; A quetamina exerce efeitos antidepressivos rápidos e sustentados após uma única dose em pacientes com depressão, mas seu uso está associado a efeitos colaterais indesejáveis.
- 28. O tratamento comQuetamina O tratamento com quetamina é capaz de aumentar a liberação de neurotrofinas, aumentar a conectividade dos neurônios hipocampais e induzir neurogênese.
- 29. Dúvidas? Prof. Dr. MauroCunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br
Notas do Editor
- #5 Neurônios - Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos. Astrócitos – Célula do SNC responsável pelo suporte nutricional dos neurônios,
- #6 Neurônios - Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos. Astrócitos – Célula do SNC responsável pelo suporte nutricional dos neurônios,
- #7 Neurônios - Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos. Astrócitos – Célula do SNC responsável pelo suporte nutricional dos neurônios,
- #8 Despolarização da membrana 1- Ativação dos canais de Na+ 2- Transmissão do sinal ao longo no axônio; 3- Queda da permeabilidade de Na+ e aumento da condutância ao K +.
- #10 The interactions among six neurotransmitter systems in the human brain form a fully connected network, which may be represented as a matrix. Arrows represent activation; while bar-headed lines represent inhibition. Abbreviation: dopamine (DA), acetylcholine (ACh), serotonin (5-HT), glutamate (Glu), noradrenaline (NA), and gamma-aminobutyric acid (GABA). The neurochemical mobile represents a hierarchical functional organization of neurotransmitters, along with their relative functional contributions and dynamic imbalances in human brain. The mobile represents synergisms or antagonisms between neurotransmitter systems at the physiological, behavioral, and pathological level, and can be tailored for a specific disease. For illustration, we use a weighting scheme, where the areas of circles are proportional to the relative signal intensities of neurotransmitters 5-HT (100 units), DA (100 units), NA (100 units), ACh (100 units), Glu (200 units), and GABA (150 units). The lengths of the arms of each rod are thus different and reflect corresponding relative signal intensities.
- #11 The interactions among six neurotransmitter systems in the human brain form a fully connected network, which may be represented as a matrix. Arrows represent activation; while bar-headed lines represent inhibition. Abbreviation: dopamine (DA), acetylcholine (ACh), serotonin (5-HT), glutamate (Glu), noradrenaline (NA), and gamma-aminobutyric acid (GABA). The neurochemical mobile represents a hierarchical functional organization of neurotransmitters, along with their relative functional contributions and dynamic imbalances in human brain. The mobile represents synergisms or antagonisms between neurotransmitter systems at the physiological, behavioral, and pathological level, and can be tailored for a specific disease. For illustration, we use a weighting scheme, where the areas of circles are proportional to the relative signal intensities of neurotransmitters 5-HT (100 units), DA (100 units), NA (100 units), ACh (100 units), Glu (200 units), and GABA (150 units). The lengths of the arms of each rod are thus different and reflect corresponding relative signal intensities.
- #12 Am, núcleo amigdaloide; C, cerebelo; Hip, hipocampo; Hyp, hipotálamo; LC, locus coeruleus; ALT, Área lateral tegmental; FPM, feixe prosencefálico medial; FR, formação reticular do tronco cerebral; Sep, septo; Str, corpo estriado; Th, tálamo.
- #13 Classificação dos adrenoceptores classificação farmacológica principal para aep subtipos, baseados originalmente na ordem de potência entre os agonistas, mais tarde antagonistas seletivos. adrenoceptores: dois subtipos principais α-adrenoceptores, α1 e α2, cada um dividido em três outros subtipos três subtipos β-adrenoceptores (β1, β2, β3) todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G. Segundos mensageiros: a1 receptores activam a fosfolipase C, produção de trifosfato de inositol e diacilglicerol como segundos mensageiros receptores a2 inibem a adenilil-ciclase, diminuir a formação de cAMP todos os tipos de receptores β estimular a adenilil-ciclase. Os principais efeitos de activação do receptor são os seguintes: receptores a1: vasoconstrição, relaxamento do músculo liso gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática receptores a2: Inibição da libertação de transmissores (incluindo a noradrenalina e a libertação de acetilcolina dos nervos autonômicos), agregação de plaquetas, contracção do músculo liso vascular, inibição da libertação de insulina receptores b1: aumento da frequência cardíaca e da força, atrasou hipertrofia cardíaca receptores p2: bronchodilatation, vasodilatação, relaxamento do músculo liso visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular receptores P3: lipólise.
- #17 Efeitos alucinatórios Sono, despertar e humor Alimentação e apetite Transmissão sensorial Função sexual
- #18 Diagrama simplificado mostrando mecanismos que se acredita estarem envolvidos na fisiopatologia da depressão. As principais vias pró-depressivas envolvem o eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal, que é ativado pelo estresse e, por sua vez, potencializa a ação excitotóxica do glutamato, mediada pelos receptores NMDA (Cap. 38) e altera a expressão de genes que promovem apoptose neural no hipocampo e córtex pré-frontal. As vias antidepressivas envolvem as monoaminas norepinefrina (NE) e 5-hidroxitriptamina (5-HT), que atuam sobre os receptores acoplados à proteína G, e o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que atua sobre o receptor ligado a quinases (TrkB), ativando genes que protegem neurônios contra apoptose e também promovem neurogênese. Para mais detalhes, Charney & Manji (2004). ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; CRF , fator liberador de corticotrofina.