O documento discute o tratamento farmacológico da doença de Parkinson, incluindo: 1) fármacos que interferem na síntese de dopamina, como a levodopa e agonistas dos receptores de dopamina; 2) inibidores do metabolismo da dopamina como a entacapona; 3) fármacos não-dopaminérgicos como a amantadina e anticolinérgicos. O documento também descreve a fisiopatologia da doença de Parkinson e como afeta as vias dopaminérgicas no cérebro.

1. AULA DE FARMACOLOGIA:
TRATAMENTO DA DOENÇA DE PARKINSON
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br

2. Fármacos antiparkinsonianos
Parte 1- Doenças neurogenerativas
•Morte neuronal;
•Excitotoxicidade;
•Estresse oxidativo;
•Apoptose.
Parte 2- Neurobiologia simplificado das
vias
•Sintese de Dopamina;
•Metabolismo da Dopamina;
•Sinapse dopaminérgica;
•Receptores dopaminérgicos.
Parte 3- Fisiopatologia
•Doença de Parkinson;
•Alfa-1 sinucleína;
•Sinalização de morte;
•Vias neurais afetadas;
•Sintomas;
•Estagios.
Parte 4- Fármacos antiparkinsonianos
• Fármacos que interferem na síntese de
dopamina
•Inibidores do Metabolismo da Dopamina
•Farmacologia Não-Dopaminérgica na
Doença de Parkinson
•Anticolinérgicos
•Esquema terapeutico

3. Morte neuronal

4. Excitotoxicidade é um processo patológico pelo qual células nervosas são danificadas
e/ou mortas pela estimulação excessiva por neurotransmissores excitatórios como o
glutamato.
Excitotoxicidade

5.  Espécies reativas de oxigênio
1.Superóxido
2.Peróxido de Hidrogênio
3.Óxido Nítrico
4.Peroxnitrito
Proteínas antioxidantes
1.Superóxido Desmutase
2.Catalase
3.Glutationa
redutase/oxidase/transferase
Estresse oxidativo

6. Apoptose

7. Neurotransmissão dopaminérgica

8. Diagrama simplificado das vias da dopamina no cérebro
A hipófise (H) é vista, inervada por fibras
dopaminérgicas do hipotálamo.
Ac, nucleus accumbens;
SN, substância negra;
FPL, feixe prosencefálico lateral;
A via nigroestriatal, que responde por cerca
de 75% da dopamina no cérebro e
consiste em grande parte em corpos
celulares na substância negra.
As vias mesolímbicas, cujos corpos
celulares dirigem-se para a área tegmental
ventral.
As vias mesocorticais, cujos corpos
celulares também se encontram na VTA e
que se projetam através do feixe
prosencefálico medial para o córtex frontal.
O sistema túbero-hipofisário (ou
tuberofundibular) é um grupo de neurônios
curtos que se dirigem da parte ventral do
hipotálamo para a eminência mediana e para
a hipófise.

9. Síntese de Dopamina
As sinapses catecolinérgicas são aquelas que
produzem e liberam catecolaminas nos neurônios
pré-sinápticos.
As catecolaminas são compostos que contêm uma
porção catecol (um anel benzênico com dois grupos
hidroxilo adjacentes) e uma cadeia lateral de amina.
Farmacologicamente, os mais importantes são os
seguintes:
Noradrenalina (norepinefrina): transmissor liberado
pelos terminais nervosos simpáticos.
Adrenalina (epinefrina): hormônio secretado pela
medula adrenal.
Dopamina: o precursor metabólico de noradrenalina
e de adrenalina, também um transmissor SNC.
NA
L-histidina e
L-triptofano

10. Metabolismo da Dopamina
A dopamina é metabolizada a ácido
homovanílico (HVA) através de uma série de
reações.
A dopamina é oxidada ao ácido
diidroxifenilacético (DOPAC) pela ação
seqüencial das enzimas monoamina oxidase
(MAO) e aldeído desidrogenase (AD).
A seguir, a catecol-O-metiltransferase
(COMT) oxida o DOPAC a HVA.
Alternativamente, a dopamina é metilada a
3-metoxitiramina pela COMT e, em seguida,
oxidada a HVA pela MAO e AD. O HVA, o
metabólito mais estável da dopamina, é
excretado na urina.

11. Sinapse dopaminérgica
A Dopamina é um neurotransmissor com funções
excitatórias ou inibitórias, dependendo do padrão
de expressão de seus subtipos de receptores.
Atua sobre receptores metatabotrópicos do tipo D1
ou D2.
Alterações na neurotransmissão dopaminérgica são
importantes para:
•Doença de Parkinson;
•Esquizofrenia

12. Receptores dopaminérgicos

13. Fisiopatologia da Doença de Parkinson

14. Sintomas da Doença de Parkinson
Doença de Parkinson é uma doença degenerativa, crônica e progressiva. É uma doença caracterizada pela
perda de neurônios dopaminérgicos nos gânglios da base, responsáveis pelo controle motor.

15. Estágios da doença da Doença de Parkinson

16. Doença de Parkinson
A doença de Parkinson está relacionada à perda de neurônios dopaminérgicos da
substância negra. Os sintomas ocorrem após perda de 70% destes neurônios.
O estriado é uma das regiões mais afetadas pela redução da liberação de dopamina.

17. Doença de Parkinson: Alfa-1 sinucleína
É possível que a doença de Parkinson esteja ligada a defeitos sutis nas enzimas envolvidas na
degradação das proteínas alfanucleína.
Esses defeitos levariam à acumulação de inclusões dessas proteínas ao longo da vida (sob a
forma dos corpos de Lewy visíveis ao microscópico), e levariam à morte dos neurónios
dopaminérgico que expressam essas proteínas.

18. Doença de Parkinson: Alfa-1 sinucleina
Alfa-sinucleína
Superexpressão Mutação
Agregação
Corpos
de Lewy
Sistema
UPS
ROS
14-3-3
Doença de Parkinson
Apoptose

19. Diagrama simplificado da organização do sistema motor extrapiramidal e os defeitos que
ocorrem na doença de Parkinson (DP)
Normalmente, a atividade dos neurônios
dopaminérgicos nigroestriatais provoca
excitação dos neurônios estriatonigrais e
inibição dos neurônios do estriado, que se
projetam para o globo pálido.
Por causa das diferentes vias envolvidas, a
atividade dos neurônios GABAérgicos na
substância negra é suprimida, liberando a
restrição sobre o tálamo e sobre o córtex,
causando estimulação motora.

20. Fármacos Antiparkinsonianos

21. Carbidopa: inibe a DOPA descarboxilase na
periferia. Ela não atravessa a BHE.
É utilizada no tratamento do parkinsonismo e
afeta pouco a síntese de noradrenalina.
É normalmente administrada juntamente com a
Levodopa.
Apresenta um mecanismo um pouco intuitivo.
No mal de Parkinson, há a redução de
neurônios dopaminérgicos no SNC e redução
da produção e liberação de dopamina. A DOPA
carboxilase é fundamental para síntese de
dopamina. Uma vez que esta enzima é
bloqueada na periferia, sobra mais substrado
para ser utilizado no SNC.
Fármacos que interferem na síntese de dopamina

22. Agonistas dos Receptores de Dopamina
Os derivados do esporão do centeio, como a
bromocriptina (agonista D2) e a pergolida (D1 e
D2), e os outros agonistas como o pramipexole
(D3>D2) e o ropinirol (D3>D2), foram todos
utilizados com sucesso como adjuvantes no
tratamento com levodopa.
Os agonistas dos receptores DA, como classe,
possuem várias vantagens:
1.Não competem com a levodopa ou outros
aminoácidos neutros pelo seu transporte através da
BHE.
2.Não necessitam de conversão enzimática pela dopa-
descarboxilase,
3.Efetivos numa fase avançada da evolução da
doença de Parkinson.
Todos os agonistas do receptor de dopamina de uso
atual apresentam meias-vidas mais longas que a da
levodopa, permitindo o uso menos freqüente de doses
e propiciando uma resposta mais uniforme às
medicações.

23. Inibidores do Metabolismo da Dopamina
Uma terceira estratégia que vem sendo utilizada no tratamento da doença de Parkinson envolve a inibição da
degradação da DA. A Entacapona é um inibidor da catecol-O-metil transferase e a Selegilina, rasagilina é
um inibidor da monoamino-oxidase B;

24. Farmacologia Não-Dopaminérgica na Doença de Parkinson
A amantadina é usada no tratamento das discinesias induzidas pela levodopa que surgem
tardiamente na evolução da doença. Acredita-se que o mecanismo pelo qual a amantadina
diminui a discinesia envolve o bloqueio dos receptores NMDA excitatórios.
Efeitos colaterais no SNC incluem nervosismo, ansiedade, agitação, insônia, dificuldade de
concentração e podem induzir convulsões.

25. Anticolinérgicos
O triexifenidil e a benztropina são antagonistas dos receptores muscarínicos e reduzem o tônus
colinérgico no SNC. Diminuem mais o tremor do que a bradicinesia.
Os efeitos colaterais são principalmente anticolinérgicos: Boca seca, visão embaçada,
prisão de ventre, retenção urinária, taquicardia, anorexia, alucinações (em overdose).

26. Esquema terapêutico

27. Esquema terapêutico
Com o progressão da doença...

28. Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br

29. Efeito da doença de Parkinson sobre as vias dopaminérgicas que regulam o movimento