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Aula - SNA - Farmacologia Colinérgica - Parassimpatomiméticos e Parassimpatolíticos
- 1. AULA DE FARMACOLOGIA: FARMACOLOGIACOLINÉRGICA Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato: pintomcx@ufg.br
- 2. Fármacos colinérgicos 1- SNAParassimpático; 2- Sinapse colinérgica; 3- Receptores nicotínicos; 4- Receptores muscarínicos 4- Receptores e suas funções; 5- Controle da ação da acetilcolina: •Autoinibição pré-sináptica; •Captação de colina •Degradação da acetilcolina; 6- Funções fisiológicas. 7- Fármacos colinérgicos 8- Fármacos parassimpatomiméticos: •Agonistas muscarínicos •Inibidores da acetilcolinesterase 9- Fármacos parassimpaticolíticos: •Antagonistas muscarínicos •Fármacos que inibem a síntese de Ach •Fármacos que inibem a liberação de ACh miméticos
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- 6. Sinapse colinérgica 1- Sínteseda acetilcolina; 2- Armazenamento da acetilcolina; 3- Liberação da acetilcolina; 4- Degradação da acetilcolina.
- 7. Receptores nicotínicos Os receptoresnicotínicos são diretamente acoplados a canais de cátions, e medeiam a transmissão excitatória rápida sináptica na junção neuromuscular, gânglios autônomos e vários locais no SNC. São compostos por 5 subunidades que podem ser α (10 tipos), β (4 tipos), γ, δ e ε (um De cada). (α1)2/β1εδ - Junção neuromuscular do músculo esquelético (principalmente pós-sinápticos) (α3)2(β2)3 - Ganglios (principalmente pós- sinápticos) (α7)5 e (α4)2(β2)3 - Cérebro (Pré e pós-sinápticos)
- 8. Receptores muscarínicos Os receptoresmuscarínicos são receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos). Os mAChR medeiam os efeitos da ACh em sinapses pós-ganglionares parassimpáticas (principalmente o coração, músculo liso e glândulas).
- 9. Exemplo de receptormetabotrópico
- 10. Receptores e suasfunções
- 11. Controle da açãoda acetilcolina: Autoinibição pré-sinaptica O receptor M2 é expresso nos terminais pré-sinápticos e ajuda a regular a liberação de acetilcolina.
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- 15. Agonistas muscarínicos Os agonistasmuscarínicos produzem efeitos que se assemelham aos resultantes da estimulação parassimpática. Eles são agonistas tanto de receptores muscarínicos quanto nicotínicos, mas atuam de modo mais potente sobre os muscarínicos.
- 16. Agonistas muscarínicos Efeitos farmacológicosdos agonistas muscarínicos: Efeitos cardiovasculares: Reduz a frequência cardíaca, força de contração e débito cardíaco. Também promove vasodilatação generalizada mediada por NO. Efeitos sobre a musculatura lisa: Com exceção do vasos, a musculatura lisa contrai-se pela estimulação de agonistas muscarínicos. Efeitos sobre as secreções sudorípara, lacrimal, salivar e brônquica: estimulam glândulas exócrinas. Efeitos oculares: Os agonistas muscarínicos contraem a pupila e reduzem a pressão intraocular.
- 17. Agonistas muscarínicos: betanecol Obetanecol é usado no tratamento da retenção urinária que resulta de uma anestesia geral ou uma neuropatia diabética da bexiga. Se usa também para aliviar a atonia (falta de tônus muscular) gastrointestinal. Os receptores muscarínicos localizados na bexiga e no trato gastrointestinal estimulam a contração da bexiga e expulsam a urina, assim como ocorre um aumento da motilidade gastrointestinal.
- 18. Agonistas muscarínicos: Pilocarpina Apilocarpina em colírio é usada como agente miótico (provoca a contração da pupila) e no tratamento do glaucoma. Em comprimidos serve para tratar ressecamento de olhos, boca e pele. Efeitos indesejáveis incluem: Náusea e vômito, Corrimento nasal, diarreia, incontinência urinária, tontura, acidez e dor estomacal e Dor de cabeça.
- 19. Efeitos colaterais econtraindicações Os agonistas muscarínicos são contraindicados para pacientes asmáticos (Broncoconstrição e aumento de muco), pacientes com gastrite (Aumento da secreção gástrica), pacientes cardíacos (causam hipotensão e reduzem tônus cardíaco).
- 20. Inibidores da acetilcolinesterase(anticolinesterásicos)
- 21. Inibidores da acetilcolinesterase Osanticolinesterásicos bloqueiam as enzimas AChE e BuChE e intensificação da transmissão colinérgica nas sinapses colinérgicas autonômicas e na junção neuromuscular. Alguns passam a barreira hematoencefálica (p. ex., fisostigmina, organofosforados) e causam efeitos acentuados sobre o sistema nervoso central. Os efeitos autonômicos incluem: Bradicardia; Hipotensão; Excesso de secreções; Broncoconstrição; Hipermotilidade gastrointestinal; A ação neuromuscular causa fasciculação muscular, aumento da força de contração e pode produzir bloqueio por despolarização. O envenenamento por anticolinesterásicos pode resultar da exposição a inseticidas ou gases neurotóxicos.
- 22. Controle da açãoda acetilcolina: Acetilcolinesterase O principal mecanismo de controle da ação da acetilcolina é a sua degradação de acetil e colina pelas enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase, que pertencem à família das serina hidrolases. Acetilcolinesterase (AChE), que está ligada a membranas, é relativamente específica para a acetilcolina e é responsável pela rápida hidrólise da acetilcolina nas sinapses colinérgicas; Butirilcolinesterase (BuChE) ou pseudocolinesterase, que é relativamente não seletiva e encontrada no plasma e em muitos tecidos.
- 23. Inibidores da acetilcolinesterase Hátrês tipos principais de fármacos anticolinesterásicos: Ação curta: (edrofônio); Duração média: (neostigmina, fisostigmina); Irreversíveis: (Diflos e ecotiopato). Diferem quanto à natureza da interação química que estabelecem com o ponto ativo da colinesterase.
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- 25. Inibidores da acetilcolinesterase Osanticolinesterásicos irreversíveis são compostos de fósforo pentavalente que contêm um grupo lábil, como o fluoreto (no diflos), ou um grupo orgânico (no paration e no ecotiopato). Esse grupo é liberado, deixando fosforilado o grupo hidroxila da serina da enzima. A maior parte desses compostos organofosforados foi desenvolvida para ser utilizada como arma química, na forma de gases tóxicos (tal como o gás sarin) e como pesticida. A pralidoxima reativa a acetilcolinesterase por remover o grupo fosforil ligado ao grupo éster da proteína. Nesta reação tanto os organofosforados como a pralidoxima são mutuamente inativados.
- 26. Inibidores da acetilcolinesterase Oedrofônio é um anticolinesterásico de curta duração. É administrado por via intravenosa para auxiliar no diagnóstico de miastenia gravis.
- 27. Inibidores da acetilcolinesterase Amiastenia grave é uma doença caracterizada pelo funcionamento anormal da junção neuromuscular que acarreta episódios de fraqueza muscular. Na maioria dos pacientes a fraqueza é causada por anticorpos contra receptores de ACh. A neostigmina ou piridostigmina, anticolinesterásicos de duração intermediária, são usadas no tratamento da miastenia gravis.
- 28. Inibidores da acetilcolinesterase Afisostigmina e o ecotiopato podem ser utilizados para o tratamento do glaucoma.
- 29. Inibidores da acetilcolinesterase Arivastigmina, galantamina, donepezila e tacrina são inibidores da acetilcolinesterase utilizados no tratamento da doença de Alzheimer. Estes fármacos são capazes de melhorar a cognição de pacientes com mal de Alzheimer, porém não retardam o desenvolvimento da doença.
- 30. Efeitos colaterais Os efeitoscolaterais estão associados a estimulação de receptores nicotínicos e muscarínicos. Salivação. Lacrimejamento. Incontinência urinária Diarréia. Cólicas. Emese. Bradicardia. Broncoconstrição. Hipertensão/hipotensão. Convulsões. Tratamento: Antagonistas muscarínicos (Atropina) e reativador da AchE (Pralidoxima, 2-PAM). (Muscarínico) (Muscarínico) (Muscarínico) (Muscarínico) (Muscarínico) (Muscarínico) (Muscarínico) (Muscarínico) (Nicotínico) (Nicotínico e muscarínico)
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- 34. Antagonistas muscarínicos Efeitos farmacológicosdos antagonistas muscarínicos: Inibição das secreções: Inibição da produção de secreção pelas glândulas salivares, lacrimais, brônquicas e sudoríparas. Afetam pouco a secreção gástrica. Causam pele e boca seca. Efeitos sobre a frequência cardíaca: A atropina causa taquicardia por meio do bloqueio dos receptores muscarínicos cardíacos. Efeitos oculares: A administração de atropina causa dilatação da pupila (midríase), não responsiva a luz. Pode elevar a pressão intraocular. Efeitos sobre o trato gastrintestinal: reduz a motilidade gastrintestinal, porém somente em altas doses. Efeitos sobre musculatura lisa: A atropina provoca relaxamento da musculatura lisa da árvores brônquica, dos biliares e urinário. Efeitos sobre o SNC: Em baixas doses causa inquietação e em altas doses causa agitação e desorientação.
- 35. Antagonistas muscarínicos Pré-medicaçãoanestésica: Para reduzir secreções: por exemplo, atropina e escopolamina; Cardiovascular: no tratamento da bradicardia sinusal (p. ex., após infarto agudo do miocárdio; atropina). Oftálmico: Na dilatação da pupila (colírio de tropicamida ou ciclopentolato). Neurológico: Na prevenção da cinetose (escopolamina) e no parkinsonismo, principalmente para neutralizar os distúrbios de movimento causados por fármacos antipsicóticos. Gastrointestinal: Para facilitar a endoscopia e a radiologia gastrointestinal ao relaxar a musculatura lisa gastrointestinal; Como antiespasmódico na síndrome do cólon irritável ou na doença diverticular do cólon (diciclomina).
- 36. Antagonistas muscarínicos Darifenacina éum medicamento usado para tratar a incontinência urinária. Este fármaco bloqueia os receptores muscarínicos M3, que é responsável pela contrações na bexiga, e reduz a urgência miccional.
- 37. Antagonistas muscarínicos O ipratrópioou tiotrópio são antagonistas muscarínicos usados por inalação para o tratamento da asma e na doença pulmonar obstrutiva crônica.
- 38. Fármacos que inibema síntese ou a liberação de ACh
- 39. Fármacos que inibema síntese de ACh O hemicolínio bloqueia o transporte de colina e, consequentemente, inibe a síntese da ACh. O vesamicol age bloqueando o transporte da ACh para dentro das vesículas sinápticas. Ambos atuam lentamente, reduzindo a concentração de ACh nos terminais pré-sinápticos.
- 40. A toxina botulínicae a β-bungarotoxina, atuam especificamente inibindo a liberação de ACh. A toxina botulínica contém vários componentes (A-G), que são peptidases que clivam proteínas envolvidas no processo de exocitose (sinaptobrevinas, sintaxinas e etc). Fármacos que inibem a liberação de ACh
- 41. A toxina botulínicae a β-bungarotoxina, atuam especificamente inibindo a liberação de ACh. A toxina botulínica contém vários componentes (A-G), que são peptidases que clivam proteínas envolvidas no processo de exocitose (sinaptobrevinas, sintaxinas e etc). Fármacos que inibem a liberação de ACh
- 42. Fármacos que inibema liberação de ACh A toxina botulínica, administrada por injeção local, têm inúmeros usos clínicos e cosméticos: • Blefarospasmo e Espasticidade; • Incontinência urinária, associada à hiperatividade da bexiga (uso intravesical). • Estrabismo (através de injeções nos músculos extraoculares). • Hiperhidrose (através de injeções intradérmicas na pele da zona axilar), no tratamento da sudorese excessiva resistente a outros tratamentos. • Profilaxia das dores de cabeça (nos adultos com enxaqueca crônica e dores de cabeça frequentes). • Rugas da fronte (quando injetada por via intradérmica, remove as rugas de expressão ao paralisar os músculos superficiais que franzem a pele).
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- 45. Dúvidas? Prof. Dr. MauroCunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br
Notas do Editor
- #5 Roteiro da aula: SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO (SNA)
- #7 Vias de síntese, armazenamento, liberação e degradação da acetilcolina e agentesfarmacológicos que atuam sobre essas vias.A colina é transportada até a terminação nervosacolinérgica pré-sináptica por um co-transportadorde Na+-colina de alta afinidade. Esse transportador éinibido pelo hemicolínio. A enzima citosólica colinaacetiltransferase catalisa a formação da acetilcolina(ACh) a partir da acetil coenzima A (AcCoA) ecolina. A ACh recém-sintetizada é acondicionada(juntamente com ATP e proteoglicanos) em vesículaspara o seu armazenamento. O trans porte da ACh navesícula é mediado por um contratransportador deH+-ACh, que é inibido pelo vesamicol. As vesículascontendo ACh fundem-se com a membranaplasmática quando os níveis intracelulares decálcio aumentam em resposta a um potencial deação pré-sináptico, liberando o neurotransmissorna fenda sináptica. A síndrome miastênica deLambert–Eaton (SMLE) resulta da produção deum auto-anticorpo que bloqueia o canal deCa2+ pré-sináptico. A toxina botulínica impede aexocitose das vesículas pré-sinápticas, bloqueando,assim, a liberação de ACh. A acetilcolina difundese na fenda sináptica e liga-se a receptores póssinápticos e pré-sinápticos. Os receptores deacetilcolina são divididos em receptores nicotínicose muscarínicos. Os receptores nicotínicos sãocanais iônicos regulados por ligantes, que sãopermeáveis a cátions, enquanto os receptoresmuscarínicos são receptores acoplados à proteínaG, que alteram vias de sinalização da célula,incluindo ativação da fosfolipase C (PLC) e aberturados canais de K+. Os receptores nicotínicos póssinápticos e os receptores muscarínicos M1, M3 eM5 são excitatórios; os receptores muscarínicos M2e M4 pós-sinápticos são inibitórios. Os receptoresnicotínicos pré-sinápticos aumentam a entradade Ca2+ no neurônio pré-sináptico, aumentando,assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh.Os receptores muscarínicos M2 e M4 pré-sinápticosinibem a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico,diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a libera-ção de ACh. A acetilcolina na fenda sináptica édegradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada àmembrana em colina e acetato. Existem numerososinibidores da AChE; os anticolinesterásicos clinicamente relevantes são, em sua maioria, inibidorescompetitivos da enzima.
- #9 Três tipos principais de mAChR ocorrer: receptores M1 ( 'neuronais') produzir excitação lenta de gânglios. Eles são selectivamente bloqueada por pirenzepina. receptores M2 ( 'cardíaca'), causando diminuição na taxa cardíaca e força de contração (principalmente de átrios). Eles são selectivamente bloqueada por galamina. Os receptores M2 pré-sinápticos também mediar a inibição. receptores M3 ( 'glandular'), causando secreção, contração do músculo liso visceral, relaxamento vascular. Cevimelina é um agonista selectivo M3. Dois outros subtipos de mAChR moleculares, M4 e M5, ocorrem principalmente no SNC.
- #10 Três tipos principais de mAChR ocorrer: receptores M1 ( 'neuronais') produzir excitação lenta de gânglios. Eles são selectivamente bloqueada por pirenzepina. receptores M2 ( 'cardíaca'), causando diminuição na taxa cardíaca e força de contração (principalmente de átrios). Eles são selectivamente bloqueada por galamina. Os receptores M2 pré-sinápticos também mediar a inibição. receptores M3 ( 'glandular'), causando secreção, contração do músculo liso visceral, relaxamento vascular. Cevimelina é um agonista selectivo M3. Dois outros subtipos de mAChR moleculares, M4 e M5, ocorrem principalmente no SNC.
- #13 R eceptores da acetilcolina• São basicamente divididos em dois subtipos: os nicotínicos e os muscarínicos.• Os receptores nicotínicos estão ligados diretamente a canais de cátions e medeiam a transmissão sinápticaexcitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e em vários locais do sistema nervoso central(SNC). Os receptores nicotínicos musculares e neuronais diferem quanto à estrutura molecular e à farmacologia.• Os receptores muscarínicos e nicotínicos são encontrados tanto na região pré-sináptica quanto na pós-sináptica eagem regulando a liberação do transmissor.• Os receptores muscarínicos estão acoplados à proteína G e produzem:– Ativação da fosfolipase C (e, consequentemente, a formação de trisfosfato de inositol e diacilglicerol comosegundos mensageiros)– Inibição da adenilil ciclase– Ativação dos canais de potássio ou inibição dos canais de cálcio.• Os receptores muscarínicos medeiam os efeitos da acetilcolina nas sinapses pósganglionares parassimpáticas (principalmente no coração, nos músculos lisos e nasglândulas) e contribuem para a estimulação ganglionar. São encontrados em muitaspartes do SNC.• Há três tipos principais de receptores muscarínicos:– Receptores M1 (“neuronais”), que produzem a excitação lenta dos gânglios. Sãobloqueados de modo seletivo pela pirenzepina– Receptores M2 (“cardíacos”), que provocam a diminuição da frequência cardíaca eda força de contração (principalmente dos átrios). São bloqueados de modoseletivo pela galamina. Os receptores M2 também medeiam a inibição pré-sináptica– Receptores M3 (“glandulares”), que são responsáveis por fenômenos comosecreção, contração dos músculos lisos das vísceras e relaxamento vascular. Acevimelina é um agonista seletivo de M3.• Dois outros subtipos moleculares de receptores muscarínicos, M4 e M5, sãoencontrados principalmente no SNC.• Todos os receptores muscarínicos são ativados pela acetilcolina e bloqueados pelaatropina. Há também agonistas e antagonistas seletivos para cada subtipo.
- #16 R eceptores da acetilcolina• São basicamente divididos em dois subtipos: os nicotínicos e os muscarínicos.• Os receptores nicotínicos estão ligados diretamente a canais de cátions e medeiam a transmissão sinápticaexcitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e em vários locais do sistema nervoso central(SNC). Os receptores nicotínicos musculares e neuronais diferem quanto à estrutura molecular e à farmacologia.• Os receptores muscarínicos e nicotínicos são encontrados tanto na região pré-sináptica quanto na pós-sináptica eagem regulando a liberação do transmissor.• Os receptores muscarínicos estão acoplados à proteína G e produzem:– Ativação da fosfolipase C (e, consequentemente, a formação de trisfosfato de inositol e diacilglicerol comosegundos mensageiros)– Inibição da adenilil ciclase– Ativação dos canais de potássio ou inibição dos canais de cálcio.• Os receptores muscarínicos medeiam os efeitos da acetilcolina nas sinapses pósganglionares parassimpáticas (principalmente no coração, nos músculos lisos e nasglândulas) e contribuem para a estimulação ganglionar. São encontrados em muitaspartes do SNC.• Há três tipos principais de receptores muscarínicos:– Receptores M1 (“neuronais”), que produzem a excitação lenta dos gânglios. Sãobloqueados de modo seletivo pela pirenzepina– Receptores M2 (“cardíacos”), que provocam a diminuição da frequência cardíaca eda força de contração (principalmente dos átrios). São bloqueados de modoseletivo pela galamina. Os receptores M2 também medeiam a inibição pré-sináptica– Receptores M3 (“glandulares”), que são responsáveis por fenômenos comosecreção, contração dos músculos lisos das vísceras e relaxamento vascular. Acevimelina é um agonista seletivo de M3.• Dois outros subtipos moleculares de receptores muscarínicos, M4 e M5, sãoencontrados principalmente no SNC.• Todos os receptores muscarínicos são ativados pela acetilcolina e bloqueados pelaatropina. Há também agonistas e antagonistas seletivos para cada subtipo.
- #17 R eceptores da acetilcolina• São basicamente divididos em dois subtipos: os nicotínicos e os muscarínicos.• Os receptores nicotínicos estão ligados diretamente a canais de cátions e medeiam a transmissão sinápticaexcitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e em vários locais do sistema nervoso central(SNC). Os receptores nicotínicos musculares e neuronais diferem quanto à estrutura molecular e à farmacologia.• Os receptores muscarínicos e nicotínicos são encontrados tanto na região pré-sináptica quanto na pós-sináptica eagem regulando a liberação do transmissor.• Os receptores muscarínicos estão acoplados à proteína G e produzem:– Ativação da fosfolipase C (e, consequentemente, a formação de trisfosfato de inositol e diacilglicerol comosegundos mensageiros)– Inibição da adenilil ciclase– Ativação dos canais de potássio ou inibição dos canais de cálcio.• Os receptores muscarínicos medeiam os efeitos da acetilcolina nas sinapses pósganglionares parassimpáticas (principalmente no coração, nos músculos lisos e nasglândulas) e contribuem para a estimulação ganglionar. São encontrados em muitaspartes do SNC.• Há três tipos principais de receptores muscarínicos:– Receptores M1 (“neuronais”), que produzem a excitação lenta dos gânglios. Sãobloqueados de modo seletivo pela pirenzepina– Receptores M2 (“cardíacos”), que provocam a diminuição da frequência cardíaca eda força de contração (principalmente dos átrios). São bloqueados de modoseletivo pela galamina. Os receptores M2 também medeiam a inibição pré-sináptica– Receptores M3 (“glandulares”), que são responsáveis por fenômenos comosecreção, contração dos músculos lisos das vísceras e relaxamento vascular. Acevimelina é um agonista seletivo de M3.• Dois outros subtipos moleculares de receptores muscarínicos, M4 e M5, sãoencontrados principalmente no SNC.• Todos os receptores muscarínicos são ativados pela acetilcolina e bloqueados pelaatropina. Há também agonistas e antagonistas seletivos para cada subtipo.
- #18 R eceptores da acetilcolina• São basicamente divididos em dois subtipos: os nicotínicos e os muscarínicos.• Os receptores nicotínicos estão ligados diretamente a canais de cátions e medeiam a transmissão sinápticaexcitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e em vários locais do sistema nervoso central(SNC). Os receptores nicotínicos musculares e neuronais diferem quanto à estrutura molecular e à farmacologia.• Os receptores muscarínicos e nicotínicos são encontrados tanto na região pré-sináptica quanto na pós-sináptica eagem regulando a liberação do transmissor.• Os receptores muscarínicos estão acoplados à proteína G e produzem:– Ativação da fosfolipase C (e, consequentemente, a formação de trisfosfato de inositol e diacilglicerol comosegundos mensageiros)– Inibição da adenilil ciclase– Ativação dos canais de potássio ou inibição dos canais de cálcio.• Os receptores muscarínicos medeiam os efeitos da acetilcolina nas sinapses pósganglionares parassimpáticas (principalmente no coração, nos músculos lisos e nasglândulas) e contribuem para a estimulação ganglionar. São encontrados em muitaspartes do SNC.• Há três tipos principais de receptores muscarínicos:– Receptores M1 (“neuronais”), que produzem a excitação lenta dos gânglios. Sãobloqueados de modo seletivo pela pirenzepina– Receptores M2 (“cardíacos”), que provocam a diminuição da frequência cardíaca eda força de contração (principalmente dos átrios). São bloqueados de modoseletivo pela galamina. Os receptores M2 também medeiam a inibição pré-sináptica– Receptores M3 (“glandulares”), que são responsáveis por fenômenos comosecreção, contração dos músculos lisos das vísceras e relaxamento vascular. Acevimelina é um agonista seletivo de M3.• Dois outros subtipos moleculares de receptores muscarínicos, M4 e M5, sãoencontrados principalmente no SNC.• Todos os receptores muscarínicos são ativados pela acetilcolina e bloqueados pelaatropina. Há também agonistas e antagonistas seletivos para cada subtipo.