Hiperferritinemia jovem gastro 2020
•Transferir como PPTX, PDF•
1 gostou•95 visualizações
aula online do Programa Jovem Gastro 2020
Recomendados
Recomendados
Mais conteúdo relacionado
Mais procurados
Mais procurados (20)
Semelhante a Hiperferritinemia jovem gastro 2020
Semelhante a Hiperferritinemia jovem gastro 2020 (20)
Mais de Liliana Mendes
Mais de Liliana Mendes (20)
Último
Último (15)
Hiperferritinemia jovem gastro 2020
- 2. Declaração de conflito de interesse Resolução RDC 96/2008 da ANVISA • Declaro não haver conflito de interesses na apresentação desta palestra
- 3. Dra. eu quero fazer sangria porque meu médico disse que minha ferritina estava elevada …
- 4. O que é ferritina?
- 5. Adaptado de KNOVICH et al, 2009 Ferritina com predomínio de cadeias L Ferritina com predomínio de cadeias H
- 6. Ferro total corporal • Ferro total total corporal ~3-4 g • 2.5 g dentro da Hb • 25% do total como armazenamento: ( ⅔ ) ferritina ou ( ⅓ ) hemossiderina
- 7. CADA TRANSFERRINA CARREGA 2 ATOMOS DE FERRO FIGADO –BAÇO – MEDULA OSSEA DESTRUIÇAO E REAPROVEITAMENTO NO MACROFAGO Ferro corporal: metabolismo
- 8. HEPCIDINA Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008. Produção Hepática 1 2 3 4 5 6 Estímulo para produção +: Depósitos de ferro LPS IL-6 Inibição para produção De Hepcidina – Anemia Hipóxia Eritrop. Ineficaz alcoolismo
- 9. HEPCIDINA Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008. Produção Hepática 1 2 3 4 5 6 Estímulo para produção +: Depósitos de ferro LPS IL-6 Inibição para produção De Hepcidina – Anemia Hipóxia Eritrop. Ineficaz alcoolismo ENTERÓCITO - MACRÓFAGO
- 10. Int J Mol Sci. 2012; 13(2): 1497–1511. HH tipo 1 HH tipo 2 HH tipo 3
- 11. Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008. HH tipo 4 1 43 2 1 2 Doença da Ferroportina Aceruloplasminemia A tríade: diabetes, degeneração da retina e distúrbios neurológicos (ataxia cerebelar e demência). Outra manifestação anemia sideropênica.
- 12. AUMENTO DE LIBERAÇÃO DE FERRITINA DAS CÉLULAS LESADAS AUMENTO DA SÍNTESE DE FERRITINA AUMENTO DA SÍNTESE DE APOFERRITINA OU FERRITINA L • ESTEATOHEPATITE • HEPATITES VIRAIS • NECROSE HEPÁTICA • DOENÇAS AUTOIMUNES • INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO • INFARTO ESPLÊNICO • HH HFE E NÃO HFE • ANEMIAS HERDADAS E ADQUIRIDAS • HEMOTRANSFUSÃO • ACERULOPLASMINEMIA • FERRO PARENTERAL • CÂNCER • ALCOOLISMO CRÔNICO • DOENÇCA DE GAUCHER • HISTIOCITOSE • HHCS MECANISMOS DE HIPERFERRITINEMIA Annals of Hepatology, 2012: 11(3):294-300
- 13. DIAGNÓSTICO DE HIPERFERRITINEMIA – STEP 1 a ferritina está elevada? > 200 ng/ml > 300 ng/ml Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008. • ferritina sérica 300-1.000 mg / L. Síndrome metabólica / DHGNA . O consumo de álcool. Inflamação sistêmica . Hemocromatose precoce. Malignidade. • ferritina sérica 1.000-5.000 mg / L. Hemocromatose. Aceruloplasminemia . Mutações ferroportina . Síndrome de catarata hereditária - hiperferritinemia ( HHCS ) . Doença hepática alcoólica . Hepatite viral. Hemotransfusão . Ferritina sérica > 10.000 ug / L: Doença de Still, Histiocitose, Insuficiência hepática fulminante Annals of hepatology, 2012; 11 (3): 294-300 Estudo HEIRS (Incidência de HH nos EUA) N:101.168 Hiperferritinemia 5,9% dos caucasianos x 19% dos asiáticos C282Y/C282Y: 0.44% caucasianos x 0.00004% asiáticos Hiperferritinemia: é comum e a maioria não se deve a HH Adams et al, 2005
- 14. SOBRECARGA DE FERRO? – STEP 2 Duas dosagens consecutivas de ST >45% para ambos os gêneros Adams PC et al. Am J Med 2007;120:999e1–999e7. Adams PC et al. N Engl J Med 2005;352:1769–1778. HEIRS: ST mais elevada em negros, asiaticos e ilhas Pacifico Há pacientes com sobrecarga de ferro e ST normal
- 15. EXCESSO DE FERRO VISCERAL? STEP 3 Biopsia hepática Sobrecarga de Ferro x Sobrecarga de Ferro Hemocromatose Hereditária Secundária no F́gado 1 23 Quantificação: concentração de ferro: – VN até 36umol/g Indice de ferro hepático: - VN até 1,9
- 16. Sobrecarga hepática de ferro: como diagnosticar? RM do fígado Fe estocado como ferritina e hemossiderina, por ser superparamagnético, pode ser quantificado pela RM tanto no fígado, quanto no coração, através de um parâmetro chamado T2 “estrela” Método rápido, não invasivo Controle de resposta ao tratamento Limitações
- 17. RM em T2* CORAÇÃO 20 ms = Normal 10 – 20 ms = Limite inferior < 10 ms = Alta impregnação de Ferro FÍGADO LIC (Liver Iron Concentration) < 2 mg/g = Normal 2 – 7 mg/g = Discreta impregnação 7 – 15 mg/g = Moderada impregnação > 15 mg/g = Alta impregnação
- 18. EXCLUIR CAUSAS ADQUIRIDAS DE SOBRECARGA DE FERRO - STEP 4: • PRINCIPAL CAUSA: sobrecarga de ferro após transfusão Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008.
- 20. Hiperferritinemia na DHGNA merece flebotomia?
- 21. Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 920–932 DIOS: Dysmetabolic Iron Overload Syndrome 20-30% dos DHGNA (ST normal e Ferritina elevada) Sobrecarga de Ferro (LEVE) Esteatose hepática Síndrome Metabólica Flebotomia na DHGNA-DIOS: Melhora resistência à insulina Reduz enzimas hepáticas Melhora de eventos cardiovasculares e HCC (?) Interfere na fibrose hepatica (?) balonização ou inflamação Não sangrar inflamação!!!!
- 22. normal HH Hepato patia Alcool DHGNA/ NASH Hepatite Viral DM Ferro hepático 300mg a 1g 25- 30g moderado Leve a moderado Leve a moderado Leve a moderado Ferritina serica 24-300ng/ ml Alta Alta Alta Alta Alta Hepcidina serica 0,4 – 23 nmol/L Baixa Baixa Alta na obesidade Com DHGNA Hepatite C: baixa Hepatite B: Alta sem CH, normal com CH Baixa em DM2 Sat. de transferrina 20-45% >45% Alta Leve aumento ou normal Baixa
- 23. Alcoólatras N268 VHB – VHC – Bx hepática: Fibrose, Perls + em graus FIBROSE: fatores de risco independentes grau de Perls (P <0,05) e glicemia( P <0,05) Flebotomia ? Hiperferritinemia na doença alcoólica hepática merece flebotomia? NO MOMENTO, na hiperferritinemia da doença alcoólica tratamento = ABSTINÊNCIA ALCOÓLICA
- 24. IDENTIFICAR A ORIGEM GENÉTICA DA SOBRECARGA - STEP 5: HiPERFERRITINEMIA Excluir : álcool, inflamação necrose celular , sd metabólica Saturação de transferrina> 45% < 45% C282YIC282Y Outro genotipo HFE HH tipo1 Excluir: checar cirrose HFE mielodisplasia HH Não HFE ou Mutações raras RNM ou Bx Fe normalFe aumentado Lferritina + catarata Ferroportina Aceruloplasmina C282Y/H63D
- 25. Hemocromatose Hereditária Características Genéticas e Clínicas Rev Bras Hematol Hemoter. 2010;32(6):469-475
- 26. Cirrose em até 70% de pacientes com hemocromatose maior incidência de HCC DM em até 50% Artropatia artralgia sem destruição articular Sintomas Cardíacos condução alterada antes de disfunção cardiaca Hipogonadismo Hiperpigmentação cutânea Depositos em tireoide, paratireoides e adrenal HH tipo 1: Clinica Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan.2020 May 30.
- 27. HH tipo 1: genótipo + fenótipo Caucasianos com mutaçcões HH HFE 90–95% homozigotos mutações C282Y 3–5% heterozigotos C282Y/H63D Outros genótipos: C282Y/- H63D/- H63D/H63D alteração leve no perfil de ferro (quando fatores de risco)
- 28. Genótipos de HH x perfil de Ferro elevado e hepatopatia no Brasil • N: 108 N: 16 HFE-HH: 13 C282Y/C282Y 3 C282Y/H63D Sobrecarga de ferro Não HH-HFE : n: 92 54 sem mutação HFE 38 ao menos uma mutação HFE C282Y +/−, 𝑛 = 7; H63D +/−, 𝑛 = 27; H63D +/+, 𝑛 = 4 Nenhum com a mutação S65C BioMed Research International Volume 2015, Article ID 164671, 8 pages http://dx.doi.org/10.1155/2015/164671
- 30. TRATAMENTO Flebotomia terapia PADRÃO para a maioria das HH. (iniciado ASSIM QUE constatada a sobrecarga de ferro) Cada flebotomia pode retirar 250 mg de Fe FASE DE INDUÇÃO: Flebotomias semanais, 7ml/kg por flebotomia ATÉ 550ml Eficácia: ferritina (mensal), até ≤ 50 mcg/l (Hb>11g/dl) FASE DE MANUTENÇÃO: a cada 2 a 4 meses, dosar ferritina. Se cirrose hepática descompensada - Tx hepático. Current approach to hemochromatosis Blood Reviews, 2008. Cirrose melhora discreta e risco de HCC Controle do DM PIORA: artralgia nas primeiras flebotomias MELHORA: Astenia, hiperpigmentação, alt hepáticas e função cardíaca
- 31. Aceruloplasminemia e HH tipo 4A NÃO toleram flebotomias Não respondem satisfatoria mente, ANEMIA Acúmulo de ferro,
- 32. SOBRECARGA DE FERRO NA ANEMIA • Deferoxamina : Parenteral 20-40 mg/kg dia INFUSÃO CONTÍNUA (BOMBA) SC em 8h, 5-7 noites por semana (IM, IV também) menos eficaz do que os orais, excreta 20 a 90 mg de ferro diariamente Souza AFM et al. Arq Gastroenterol. 2001;38(3):194-202.
- 33. SOBRECARGA DE FERRO NA ANEMIA • Deferasirox (Exjade) : oral aprovado para sobrecarga de ferro transfusional Dose: 20 mg por quilo de peso corpóreo. excreção fecal • Deferiprone: oral 25 mg/kg a cada 8 horas (3 vezes ao dia). excreção urinaria indicado para o tratamento da sobrecarga de ferro em pacientes com talassemia major
- 34. Eritrocitaférese associada à eritropoetina Eritrocitaférese + eritropoetina (150 U/Kg/semana) Remoção rápida do excesso de ferro Opção para pacientes que requerem tratamento mais intensivo Rev Bras Hematol Hemoter. 2010;32(6):469-475 Cançado RD et al
- 35. Orientação nutricional na HH Evitar suplementos de ferro e vitamina C, bebidas alcoólicas NÃO manusear ou ingerir frutos do mar ou peixes marinhos crus, (risco de infecção pelo Vibrio vulnificus e pela Salmonella enteritidis)
- 36. PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS • Suplementação de hepcidina e sensibilizadores à hepcidina
- 37. DIAGNÓSTICO DE HIPERFERRITINEMIA – STEP 1 (ideia do nível de elevação) SATURAÇÃO DE TRANSFERRINA (ELEVADA em 2 ocasiões) – STEP 2 SOBRECARGA DE FERRO – STEP 3 RM EM T2* para pesquisa de Ferro/biopsia hepática Excluir causas ADQUIRIDAS DE SOBRECARGA DE FERRO – STEP 4 IDENTIFICAR ORIGEM GENÉTICA DE SOBRECARGA DE FERRO – STEP 5 TRATAMENTO DA SOBRECARGA DE FERRO – STEP 6 PROPOSTA DE ALGORITMO Mendes, LSC, Martins JCS, Siqueira Neto A. Doutor, eu preciso fazer flebotomia Brasília Med. 2020, artigo in press.
- 38. Para guardar: ~ 90 % dos com hiperferritinemia não têm sobrecarga de ferro Tratamento estabelecido na evidência de sobrecarga de ferro / complicações Alguns com sobrecarga secundária de ferro podem se beneficiar de flebotomias embora não haja fundamentação científica para flebotomias de rotina
- 39. Hospital de Base do DF contato: mendesliliana2@gmail.com Hepatologia: Carmem Pereira Daniela Louro Jose Eduardo Trevizoli Liliana Mendes Marcos Carneiro Natalia Trevizoli R5 Hepato Carolina Oliveira
Notas do Editor
- Frequentemente nós médicos somos abordados por pacientes que já vem na consulta determinados a realizar a sangria. Cabe ao medico convencer o paciente sobre a real necessidade do procedimento explicando-lhe aguns conceitos
- .1 Ferritin is the cellular storage protein for iron and is able to store up to 4,500 atoms of iron with much of this iron accessi- ble for metabolic needs. The HEIRS study defined that a serum ferritin concentration > 300 μg/L in men and > 200 μg/L in women was elevated. La ferritina plasmática es secretada por todas las células corporales productoras de ferritina y difiere de la ferritina tisular en que es parcialmente glicosilada y exenta casi totalmente de hierro. De tal manera que la ferritina plasmática no aumenta el hierro sérico a menos que exista una necrosis hepatocelular. Es considerada en la actualidad como la principal prueba para detectar estados de deficiencia o de sobrecargas de hierro corporal. Cada microgramo de ferritina plasmática por litro equivale a 8 a 10 mg de hierro de depósito. La ferritina plasmática refleja el TAMAÑO del depósito corporal de hierro. El principal destino de la ferritina plasmática es el hepatocito y no las células eritroides inmaduras
- Su estructura se caracteriza por 2 subunidades distintas, La ferritina plasmática es secretada por todas las células corporales productoras de ferritina y difiere de la ferritina tisular en que es parcialmente glicosilada y exenta casi totalmente de hierro
- Hepcidin, discovered in 2000 by Krause et al.19), was initially recognized as an antimicrobial peptide produced in the liver. However, it was also found to be a regulator of iron metabolism in 2001 by Nicolas et al.
- Hepcidin, discovered in 2000 by Krause et al.19), was initially recognized as an antimicrobial peptide produced in the liver. However, it was also found to be a regulator of iron metabolism in 2001 by Nicolas et al.
- Int J Mol Sci. 2012; 13(2): 1497–1511.
- uma doença autossômica recessiva mutação que leva à ausência ou disfunção da ceruloplasmina (ferroxidase plasmática, que contém cobre e está relacionada à oxidação de Fe2 + a Fe3 +, permitindo ser transportado pela transferrina).
- populacional multiétnico e multiracial de screening para determinar incidência de HH nos EUA. A FS, se constantemente elevada, está associada à presença de sintomas e sinais clínicos relacionados à sobrecar- ga de ferro. Dessa forma, a história clínica e o exame físico são fundamentais para a avaliação da presença e da intensi- dade dos possíveis sintomas e sinais, como, por exemplo, astenia crônica, impotência, artralgia, hiperpigmentação da pele, hepatomegalia, diabete, osteopenia, miocardiopatia; devem ser considerados, também, o sexo, a idade e o tipo de comprometimento (hepático ou extra-hepático). Ferritina tissular é glicosilada e provem de cels lesadas e a ferritina serica é secretada. Não ha como diferenciar qual dessas esta elevada.
- In a large population screening study, we have demonstrated that there is significant biological variability in serum TS [4]. In 64,230 participants, a non-fasting TS >45% in women and >50% in men had a sensitivity of 75% and specificity of 95% in the detection of C282Y homozygotes …By definition, TS values greater than 50% in men and greater than 45% in women were defined as elevated. Analysis of race/ethnicity groups within this large cohort revealed that mean SF and percentages of participants with elevated SF were signifi- cantly greater in blacks, Asians, and Pacific Islanders than in whites. Mean TS values were greatest in Asians and Pacific Island- ers, intermediate in whites, and lowest in African Americans. This indicates that ‘‘elevated’’ serum ferritin or TS concentrations are probably not always the indicators of disease, although the biological basis and clinical significance of these race/ethnicity differences in iron phenotypes are incompletely understood Qdo a sat de transferrina esta baixa sugere que ha bx conc de Fe no organismo mas há pacientes com sobrecarga de ferro e ST normal…A ST persistentemente elevada é o parâmetro labo- ratorial mais importante e precoce para o diagnóstico da HH, e, usualmente, ela ocorre antes do aparecimento de sintomas e/ou sinais relacionados à sobrecarga de ferro.1,4
- This demonstrated that although elevated TS was often seen in the setting of iron overload, there are a significant number of patients, 44/191 (23%) in this cohort, with an elevated ferritin and normal TS that have an elevated LIC.11 It was con- cluded that a normal TS should not be used to ex- clude the diagnosis of hemochromatosis, but that both TS and serum ferritin should be used together to guide further investigations such as HFE genetic testing and/or liver biopsy. A para avaliar fibrose Nos HFE C282YC282Y ou C282YH63D e se Ferritina > 1ooog L e ou enzimas alteradas Para avaliar etiologia de sobregarga de ferro nos com marcas fenotípicas de sobrec de ferrosem mut HFE saturação da transferrina (ST), em regra, é fator preditivo de sobrecarga hepática de ferro, no entanto, alguns pacientes com ST normal podem ter sobrecarga. São considerados normais valores ≤ 50% no homem e ≤ 45% na mulher.(2…. diagnóstico de sobrecarga de ferro pode ser confir- mado por meio da biópsia hepática,…Quando a oferta de ferro ao SRE é muito grande, p. ex., em anemias hemolíticas, ou após transfusões de sangue, as moléculas de ferritina podem saturar-se. As micelas de hidroxifosfato férrico agregam-se, resultando em uma partícula maior que a ferritina normal que passa a ser visível ao microscópio óptico na forma de grânulos de hemossiderina. A percentagem de ferro em relação à proteína é maior na hemossiderina que na ferritina, e a mobilização do ferro é mais difícil. A hemossiderina aparece ao microscópio óptico como grânulos de cor marrom escura, tamanho variável e aspecto refringente (isto é, brilhante quando se mexe no foco micrométrico). É vísível já sem coloração, ou em HE. Como o ferro está na forma trivalente, dá a reação do Azul da Prússia (ou de Perls), ou seja, reage com ferrocianeto de potássio para dar ferrocianeto férrico, que é azul intenso e insolúvel (ver abaixo). quando a análise qualita- tiva por método histoquímico, por meio da coloração do ferro não hemínico, com o azul da Prússia (Reação de Perls), detec- ta a presença de siderose hepática em grau III/IV; também pode ser por meio da análise quantitativa do conteúdo hepá tico de ferro, e para isso utiliza-se a espectroscopia de absor- ção atômica, ou a espectometria de massa, que demonstr rum ferritin is the single most important predic- tor of the presence of advanced hepatic fibrosis in C282Y homozygotes. Therefore, liver biopsy does not need to be performed when ferritin is <l000 lg/L, in the absence of excess alcohol consumption and ele- vated serum liver enzymes. Aasld 2014 Liver biopsy is recommended to stage the degree of liver disease in C282Y homozygotes or compound heterozygotes if liver enzymes (ALT, AST) are elevated or if ferritin is >1000 lg/L. (1B) Liver biopsy is recommended for diagnosis and prognosis in patients with phenotypic markers of iron overload who are not C282Y homozygotes or compound heterozygotes. (2C)
- Mais recentemente, o exame de Ressonância Nuclear Magnética (RNM) tornou-se um importante aliado para o diagnóstico da sobrecarga de ferro, porque é um método não invasivo que permite a quantificação indireta do conteúdo de ferro em diferentes órgãos; o método está validado tanto nos EUA quanto na Europa, sendo atualmente o exame pre- ferencial para o diagnóstico e o acompanhamento de pacien- tes com sobrecarga de ferro transfusional.(4,20-24) definir acurácia com diferentes metodologias e em condições clinicas com padrões variáveis de sobrecarga de ferro
- n our study, the data was observed an evident correl- ation between serum ferritin concentrations and the in- dependent components of MetS. Blood pressure, waist circumference, fasting glucose, triglyceride, low HDL, age, and BMI were positively correlated with ferritin concentrations. What’s more, waist circumference and triglycerides were the best correlates of serum ferritin, and this suggested high ferritin concentrations may re- flect hypertriglyceridemic phenotype which was pre- dicted in women by low lipoprotein(a) levels [31]. Besides, the median of ferritin level had a growing trend when the number of MetS components increased in groups.
- Summary The dysmetabolic iron overload syndrome (DIOS) is now a frequent finding in the general population, as is detected in about one third of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and the metabolic syndrome. The pathogenesis is related to altered regulation of iron transport associated with ste- atosis, insulin resistance, and subclinical inflammation, often in the presence of predisposing genetic factors. Evidence is accumu- lating that excessive body iron plays a causal role in insulin resis- tance through still undefined mechanisms that probably involve a reduced ability to burn carbohydrates and altered function of adipose tissue. Furthermore, DIOS may facilitate the evolution to type 2 diabetes by altering beta-cell function, the progression of cardiovascular disease by contributing to the recruitment and activation of macrophages within arterial lesions, and the natural history of liver disease by inducing oxidative stress in hepato- cytes, activation of hepatic stellate cells, and malignant transfor- mation by promotion of cell growth and DNA damage. Based on these premises, the association among DIOS, meta- bolic syndrome, and NAFLD is being investigated as a new risk factor to predict the development of overt cardiovascular and hepatic diseases, and possibly hepatocellular carcinoma, but most importantly, represents also a treatable condition. Indeed, iron depletion, most frequently achieved by phlebotomy, has been shown to decrease metabolic alterations and liver enzymes in controlled studies in NAFLD. Additional studies are warranted to evaluate the potential of iron reductive therapy on hard clini- cal outcomes in patients with DIOS. Conclusions DIOS is now a frequent finding in the general population, and hyperferritinemia, which reflects fatty liver and hyperinsuline- mia, but also mildly increased body iron stores, is also detected in about 20–30% of patients with NAFLD and the MetS. Excessive body iron may play a causal role in IR through mechanisms that involve a reduced ability to burn carbohydrates and altered func- tion of adipose tissue and release of adipokines. Furthermore, DIOS may facilitate the evolution to T2D by altering beta-cell function, the progression of cardiovascular disease by contribut- ing to the recruitment and activation of macrophages within arterial lesions, and the natural history of liver disease by induc- ing oxidative stress in hepatocytes, activation of HSCs, and malig- nant transformation by promotion of cell growth and DNA damage. Additional, randomized controlled studies are warranted to evaluate the potential of ID on hard clinical outcomes in patients with hyperferritinemia, and results are awaited before iron depletion therapy can be rec- ommended for the treatment of hyperferritinemia associated with NAFLD, MetS, and DIOS.
- Fibrose x NASH: idade, obesidade e DM preditores independentes do grau de fibrose. RR para a fibrose ajustado para o sexo também foi associado com o maior grau de Perls + Esse são também fatores de risco para fibrose na doença hepática induzida pelo álcool? alcoólatras N268 VHB – VHC – biópsia hepática. Fibrose, Perls+ em graus . Na análise de regressão multivariada, escore de fibrose ˜ idade (P = 0,001), o IMC (P = 0,002), sexo feminino (P <0,05), Perls grau nível (P <0,05) glicose no sangue ( P <0,05). . Em conclusão, após o ajuste para a ingestão de álcool diariamente e duração total do abuso de álcool, IMC, Perls série, e de glicose no sangue também são fatores de risco independentes para fibrose na doença hepática induzida pelo álcool, elevando implicações terapêuticas para o tratamento desses pacientes.
- Net absorption of 3-4 mg/day Accumulation of 500 to 1000 mg iron/yr Clinical manifestations often occur after age 40 OR when stores are 15-40 g
- he phenotypic definition of HH is difficult because of the extreme variability (1–28%) in HFE gene penetrance [4]. Although approximately 80% of C282Y homozygotes present with elevated serum iron levels, a poor correlation exists with significant disease, and it is not possible to predict which homozygous carriers will develop clinically significant disease Now, it is clear that phenotypic expression only occurs in approximately 70% of C282Y homozygotes, and fewer than 10% of C282Y homozygotes will develop severe iron overload accom- panied by organ damage and clinical manifestations of hemochromatosis. AASLD2014
- Phlebotomy is clearly indi- cated in patients with PCT, and results in a reduction in skin manifestations. Total iron stores rarely exceeds 4-5 g. AASLD2014 Independentemente confirmar o diagnóstico genotípico, a presença de sobrecar- ga já indica a necessidade de se iniciar o tratamento para a remoção do excesso de ferro.(4) Cada sangria de 500 ml remove 250 mg de ferro. São necessárias de 100 a 200 para retirar o excesso de ferro depositado, que é estimado em 25 a 50 gramas, o que demanda de um a três anos (21, 60). Nos jovens, que têm menor depósito de ferro, 50 ou menos flebotomias podem ser suficientes (63). Controle é feito com hematócrito e dosagem de ferritina sérica, suspendendo-se as sangrias quando o hematócrito for inferior a 33% ou a hemoglobina menor que 11 g/dL, ou quando a ferritina cai a menos de 20 ng/mL (7, 17, 63). 2-3 years may be required to remove >20g
- Tratamento com flebotomia terapêutica O procedimento consiste na remoção de 450 a 500 mL de sangue, o que leva à retirada de 200 a 250 mg de ferro. Recomenda-se a realização de uma flebotomia semanal, embora o intervalo possa variar de acordo com a tolera- bilidade do paciente ao procedimento. A duração do tra- tamento pode variar de semanas a meses, dependendo da quantidade de ferro em excesso e da tolerância do doente ao tratamento.(4,25) As sangrias devem ser mantidas até a obtenção da depleção do ferro, o que geralmente ocorre quando há o apare- cimento de anemia microcítica (Hb ± 11 g/dL e volume corpuscular médio menor que 75 fL), a FS é menor que 25 ng/ mL e a ST é menor que 40%.(4,25) A partir desse quadro, a concentração da Hb circulante precisa ser mantida dentro dos valores de normalidade, e a flebotomia deve ser realizada em intervalos apropriados, a fim de se manterem os valores de FS entre 100 e 200 ng/mL, e os de ST entre 20% e 30%. Para isso, recomenda-se, em média, a realização anual de quatro a seis sangrias nos homens, e de duas a quatro nas mulheres, embora alguns indivíduos possam requerer um número maior do procedimento.(4,25) O controle dos pacientes submetidos à flebotomia deve ser feito por meio de um hemograma, sempre antes de cada procedimento e por meio da dosagem da FS e da ST após três ou quatro sangrias.(4,25)
- Recently, deferasirox (Exjade), an orally administered iron-chelating drug, has been approved in the United States for treatment of secondary iron overload due to ineffective erythro- poiesis. Studies are ongoing regarding its potential use in HH. However, recent concerns about complications have tempered enthusiasm for this drug in HH. AASLD 2014 Mecanismo de ação O deferasirox é um quelante oralmente ativo que é altamente seletivo para o ferro (III). É um ligando tridentado que se liga ao ferro com uma elevada afinidade numa razão de 2:1. O deferasirox promove a excreção do ferro, primariamente nas fezes. O deferasirox tem uma baixa afinidade para o zinco e o cobre e não provoca concentrações séricas baixas constantes destes metais. A principal análise de um estudo pivot comparativo em 586 doentes que sofriam de beta-talassemia e de sobrecarga de ferro devida a transfusão sanguínea não demonstrou não-inferioridade de EXJADE com deferoxamina na análise da população total de doentes. Dos estudos pré-clinicos e dos ensaios clínicos parece que EXJADE pode ser tão ativo como a deferoxamina quando usado nas razões de dose de 2:1 (ie, a dose de EXJADE é metade da dose de deferoxamina). Contudo, esta recomendação não foi avaliada prospectivamente nos ensaios clínicos. Adicionalmente, em doentes com uma concentração de ferro hepático ≥7 mg Fe/g dw com anemias raras várias ou anemia de celúlas falciformes, EXJADE, em doses superiores a 20 a 30 mg/kg, produziu uma diminuição da concentração de ferro do fígado na LIC (concentração de ferro hepático) e ferritina sérica comparável à que é obtida nos doentes com beta-talassemia. Indicações terapêuticas EXJADE é indicado para o tratamento da sobrecarga crónica de ferro devido a transfusões de sangue frequentes (≥7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos) nos doentes com beta talassemia major com 6 anos de idade ou mais. EXJADE também é indicado para o tratamento da sobrecarga crónica de ferro devido a transfusões de sangue quando o tratamento com desferoxamina está contraindicado ou é inadequado nos seguintes grupos de doentes: - em doentes com beta talassemia major com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue frequentes (≥7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos) com 2 a 5 anos de idade, - em doentes com beta talassemia major com sobrecarga de ferro devido a transfusões de sangue pouco frequentes (<7 ml/kg/mês de concentrado de eritrócitos) com idade igual ou superior a 2 anos, - em doentes com outras anemias com idade igual ou superior a 2 anos. EXJADE também é indicado para o tratamento de sobrecarga crónica de ferro requerendo terapêutica quelante quando a terapêutica com desferroxamina é contraindicada ou inadequada em doentes com síndromes talassémicas não dependentes de transfusão com idade igual ou superior a 10 anos. Posologia – Sobrecarga de ferro devida a transfusões Recomenda-se que o tratamento seja iniciado após uma transfusão de aproximadamente 20 unidades (cerca de 100 ml/kg) de concentrado de eritrócitos ou quando a partir da monitorização clínica for evidente que está presente sobrecarga de ferro (ex.: ferritina sérica >1.000 g/l). As doses (em mg/kg) devem ser calculadas e arredondadas para o tamanho de comprimido inteiro mais próximo. Os objetivos da terapêutica quelante do ferro são remover a quantidade de ferro administrado nas transfusões e, se pretendido, reduzir a carga de ferro existente EXJADE® 125 mg dispersible tablets EXJADE® 250 mg dispersible tablets EXJADE® 500 mg dispersible tablets Na HH que n tolera sangria A flebotomia é geralmente bem tolerada, mas nos casos em que existem contraindicações (anemia, in- suficiência cardíaca, intolerância), pode-se recorrer aos quelantes do ferro. O melhor tolerado parece ser o deferasirox, com toma oral.68 Presentemente só são conhecidos dados de estudos de fase 2 em humanos para ajuste de dose na hemocromatose hereditária,69 mas tem sido reportado o seu uso off-label com su- cesso.70 A deferiprona é também um quelante oral do ferro, mas não há dados do seu uso em doentes com hemocromatose. A deferoxamina é um fármaco bastante mais estudado, tão eficaz como a flebotomia, mas tem administração parentérica, com mais efeitos secundários, e normalmente é mal tolerada.67
- Embora seja um esquema terapêutico pouco estudado tem eficácia comprovada mais complexo e de custo elevado, pode ser considerado uma opção para pacientes com complicações graves, que requerem tratamento mais intensivo
- risco de infecção – às vezes, fatal – pelo Vibrio vulnificus e pela Salmonella enteritidis. Os doentes com hemocromatose são mais suscetíveis à infeção por Vibrio vulnificus porque o excesso de ferro no sangue proporciona as condições ideais para a sobrevivência da bactéria. Neste estudo é demonstrada a eficácia da proteína hepcidina no controlo da infeção com Vibrio vulnificus em animais (ratinhos) mas a sua eficácia ainda não foi testada em casos de infeção em humanos. “Cell Host & Microbe”, cujo primeiro autor é o investigador português João Arezes,
- Prognóstico e mortalidade Os doentes com HH têm sobrevida menor se comparada com a de indivíduos da população geral para o mesmo sexo; entretanto, quando o diagnóstico precede o início do diabetes melito e o tratamento é instituído antes do desenvolvimento de cirrose hepática, a sobrevida dos doentes passa a ser semelhante à da população geral. As principais causas de morte nos doentes com HH não tratados são: insuficiência cardíaca e/ou arritmia, insuficiência hepatocelular e carcinoma hepático. Therapeutic value of combined therapy with Deferiprone and Silymarin as iron chelators in Egyptian Children with Beta Thalassemia major. Hagag AA1, Elfaragy MS, Elrifaey SM, Abd El-Lateef AE. Author information Abstract BACKGROUND: Beta Thalassemia is inherited anemia characterized by absent or reduced synthesis of β-globin chains of hemoglobin, caused by β-globin gene mutations resulting in chronic hemolytic anemia that requires 'repeated blood transfusion with resulting iron overload'. Silymarin has iron chelating activity in thalassemic patients with iron overload. AIM OF THE WORK: was to study the therapeutic value of combined therapy of Deferiprone and silymarin as iron chelators in Egyptian children with beta thalassemia with iron overload'. PATIENTS AND METHODS: 'This study was conducted on 80 beta thalassemic children with their serum ferritin more than 1000 ng/ml who were divided into two groups'. Group I included 40 patients who were treated with oral Deferiprone and silymarin for 9 months. Group II included 40 patients who were treated with oral Deferiprone and placebo for 9 months. RESULTS: 'There were no significant differences in serum ferritin, iron and TIBC between group I and group II before the study but after regular chelation therapy, serum ferritin and iron were significantly lower in group I than group II. No statistically significant differences in serum creatinine, blood urea, ALT, AST and bilirubin levels between Group I and Group II before and after chelation therapy were observed'. CONCLUSION: Deferiprone in combination with silymarin are better iron chelators than Deferiprone and placebo. RECOMMENDATIONS: 'Extensive multicenter studies in large number of patients with longer follow up period and more advanced methods of assessment of iron status to clarify the exact role of silymarin in reduction of iron over load in thalassemic children'.