O documento descreve a hemocromatose hereditária, uma doença genética de sobrecarga de ferro. Apresenta os principais genes associados como HFE, HJV e HAMP, além de sintomas como fadiga, dor abdominal e bronzeamento da pele. O diagnóstico é realizado por meio de exames de sangue e a terapia consiste principalmente em flebotomia para remover o excesso de ferro.

1. H E M O C R O M A T O S E
H E R E D I T Á R I A
Disciplina: Genética Básica Aplicada a Doenças Hematológicas
Professor: Dr. Carlos Eduardo de Melo Amaral
Facilitadora: Luana Joana Barreto Cabral
Residente de Biomedicina UEPA/COREMU/HEMOPA
2021-2023

2. O que é Hemocromatose Hereditária
Adquirida = A hemocromatose pode se desenvolver a partir de
infecções ou anemia ou doença crônica do fígado, por exemplo.
Congênita = Existe a patologia "hemocromatose neonatal", a
qual se desenvolve a partir da aloimunidade materna
direcionada ao fígado fetal ou devido a alguma infecção
perinatal ou doença metabólica.
É uma doença de sobrecarga de ferro, classificada como primária
porque é de herança genética, em vez de secundária (adquirida ou
congênita). Está relacionada com hiperferritinemia.

3. ->Em 1865, o 1º caso foi descrito por Armand Trousseau (achados
de cirrose, diabetes, hiperpigmentação cutânea);
-> Em 1871, foi realizado a primeira coloração de pigmentação de
tecidos;
-> Em 1886, Hanot sugeriu o termo "diabète bronze";
-> Em 1889, estudiosos polacos sugeriram "hamochromatose",
relacionando o pigmento encontrado nos tecidos com o elemento
ferro encontrado no sangue;
Curiosidades

4. -> Em 1935, Sheldon disse: "incidências familiares ocasionais
precisam ser levadas em consideração para quaisquer origens da
doença";
-> Em 1975, Marcel Simon a associou com antígenos HLA,
hipotetizando mutações ou recombinações cromossômicas;
-> Em 2016, Cassidy et al., identificaram-a como a primeira doença
mendeliana encontrada em amostras do período neolítico, de
indivíduos irlandeses.

5. Epidemiologia
1 em cada 200 pessoas com ancestralidade da Europa do
Norte (caucasianos) são afetados. É ainda mais comum em
pessoas com ancestralidade céltica;
Dos primeiros, 82-90% estão relacionados com a mutação no
gene HFE (ou HLA-H);
A classificação da doença associada com o gene SLC40A1 (não-
HFE) é mais prevalente em populações Africanas.

6. Em indivíduos com descendência hispânica ou asiática, é
menos comum.
Porém, em alguns indivíduos do Sul da Europa e no
continente Asiático, são mais encontrados as associações
genéticas com os genes não-HFE.
Epidemiologia

7. Quais são os genes associados?

8. ÉXONS: 6
ÍNTRONS: 5
FUNÇÃO DO GENE:
Codificar o RNAm intitulado “regulador de ferro homeostático, variante
1 da transcrição”, o qual participará na tradução da proteína "precursor
da isoforma 1 da proteína de hemocromatose hereditária" (348 aa)
HFE (HLA-H) = Regulador
homeostático do ferro
Chr.6p22.2 (5.176 nt)
Genes Associados

9. FUNÇÃO DO GENE:
Codificar o RNAm intitulado “co-receptor da hemojuvelina BMP,
variante da transcrição”, o qual participará na tradução da proteína
"Precursor da isoforma a da hemojuvelina" (426 aa)
HJV = Co-receptor da
hemojuvelina BMP
Chr.1q21.1 (2.126 nt)
ÉXONS: 4
ÍNTRONS: 3
Genes Associados

10. FUNÇÃO DO GENE:
Codificar o RNAm intitulado “peptídeo hepcidina antimicrobiano”, o qual
participará na tradução da proteína "pré-proteína hepcidina" (84 aa)
HAMP = Peptídeo
hepcidina antimicrobiano
Chr.19q13.12 (406 nt)
ÉXONS: 3
ÍNTRONS: 2
Genes Associados

11. FUNÇÃO DO GENE:
Codificar o RNAm intitulado “receptor 2 de transferrina”, o qual
participará na tradução da proteína "isoforma 1 da proteína do
receptor de transferrina 2 " (801 aa)
TFR2 = Receptor 2 de
transferrina
Chr.7q22.1 (2.886 nt)
ÉXONS: 18
ÍNTRONS: 17
Genes Associados

12. FUNÇÃO DO GENE:
Codificar o RNAm intitulado “carreador de soluto membro 1 da
família 40”, o qual participará na tradução da proteína "Membro 1 da
família 40 do carreador de soluto " (571 aa)
SLC40A1 = Membro 1 da
família 40 do carreador de
soluto
Chr.2q32.2 (3.330 nt)
ÉXONS: 8
ÍNTRONS: 7
Genes Associados

13. FUNÇÃO DO GENE:
Codificar o RNAm intitulado “cadeia pesada 1 da ferritina”, o qual
participará na tradução da proteína "Cadeia pesada da ferritina " (183 aa)
FTH1 = Cadeia pesada 1 da
ferritina
Chr.11q12.3 (1.203 nt)
ÉXONS: 4
ÍNTRONS: 3
Genes Associados

14. E quais são as funções normais dessas proteínas?

16. Quais mutações desencadeiam o
desenvolvimento da doença?

17. As Mutações

18. As Mutações
Glicina (G)
-> Valina (V)

19. As Mutações
Arginina (R)

20. As Mutações

21. As Mutações
Asparadina (N)
-> Histidina (H)

22. As Mutações

23. Como ocorre os níveis elevados
de ferro sérico a partir
dessas mutações?

24. Visão Global

25. Corro o risco de ter?

26. Heredogramas
Modelo de Herança Autossômica Recessiva
A imagem ilustra uma
mutação no gene HAMP em
uma família consanguínea.
Percebe-se que a mutação
ilustrada só ocorre em
homozigose a partir de pais
heterozigotos para a mutação
por deleção da base G na
posição 93.

27. A imagem ilustra uma
mutação no gene FTH1.
Em cor amarelo, oberva-se os
valores de ferritina sérica
(μg/L) encontradas no estudo.
Nota-se estarem elevadas,
excluindo-se o indivíduo III.1,
.
V.R: Mulheres pré-menopausa (20-220 μg/L), pós-menopausa (0-370 μg/L),
Homens (30-620 μg/L). Site: https://www.rcpa.edu.au
Modelo de Herança Autossômica Dominante:
Heredogramas

28. Quais sintomas são
observados?
Como é diagnosticado e
tratado?

29. Do Tipo 1 associada com mutações no gene HFE;
Do Tipo 2a associada com mutações no gene HJV;
Do Tipo 2b associada com mutações no gene HAMP;
Do Tipo 3 associada com mutações no gene TFR2;
Do Tipo 4 associada com mutações no gene SLC40A1;
Do Tipo 5 associada com mutações no gene FTH1.
A sintomatologias variam conforme a classificação da doença:
ALGUNS SINTOMAS CLÍNICOS E A IMPORTÂNCIA DA
CLASSIFICAÇÃO DA DOENÇA

30. Por exemplo, achados clínicos como:
Obesidade, hipercortisolismo, doenças vasculares, gota, Diabetes mellitus,
carcinoma do cólon, osteoartrite, glicosúria e Lumbago foram descritos
por Njajou et al. (2001) em seus estudos investigatórios de mutações
associadas ao gene SLC40A1.
E, a partir do estudo de Roetto et al. (2003), sabe-se que as mutações
associadas ao gene HAMP podem afetar indivíduos mais jovens que podem
apresentar sintomas mais severos como cirrose, fibrose, hipogonadismo e
até mesmo cardiomiopatia.
ALGUNS SINTOMAS CLÍNICOS E A IMPORTÂNCIA DA
CLASSIFICAÇÃO DA DOENÇA

31. ALGUNS SINTOMAS CLÍNICOS E A IMPORTÂNCIA DA
CLASSIFICAÇÃO DA DOENÇA
Artrite; podendo afectar
qualquer articulação.
Porém, se a artrite for
encontrada entre as
articulações interfalangeais
proximais e
metacarpofalangeais, pode ser
sugestivo de HH.
GERAIS
rheumatology.network

32. ALGUNS SINTOMAS CLÍNICOS E A IMPORTÂNCIA DA
CLASSIFICAÇÃO DA DOENÇA
Cansaço crónico, fraqueza, letargia;
Dor abdominal; por vezes na região do estômago ou no lado superior
direito, por vezes difusa;
Perturbações neurológicas/psiquiátricas; perturbações da memória,
alterações de humor, irritabilidade, depressão;
Distúrbios sexuais; perda do impulso sexual, impotência nos homens;
Alterações nos períodos menstruais ausentes ou escassos e menopausa
precoce nas mulheres;

33. Bronzeamento da pele, ou um bronzeado permanente, ou um tom
cinzento;
Doença do músculo cardíaco;
Diabetes tardia;
Problemas hipofisários ou adrenais (Doença de Addison);
Perturbações hepáticas; função hepática anormal, fígado aumentado,
cirrose, cancro do fígado;
Diminuição dos pêlos do corpo.
ALGUNS SINTOMAS CLÍNICOS E A IMPORTÂNCIA DA
CLASSIFICAÇÃO DA DOENÇA

34. ALGUNS SINTOMAS CLÍNICOS E A IMPORTÂNCIA DA
CLASSIFICAÇÃO DA DOENÇA
https://www.haemochromatosis.org.uk/
A doença é de
penetrância reduzida (ou
variada) com vários genes
associados a características
observáveis (pleiotropia +
epistasia);

35. INVESTIGAÇÃO CLÍNICO-LABORATORIAL
Das medidas sanguíneas de jejum (ferro sérico, transferrina, saturação
da transferrina e ferritina) a saturação da transferrina costuma ser (não
sempre) a que primeiro se altera, mesmo em pacientes jovens e
assintomáticos e, posteriormente, a ferritina.
Hemocromatose inicial (em pacientes jovens ainda assintomáticos) –
ferritina até 900
Heterozigotos para Hemocromatose – ferritina geralmente <500
Hepatopatia Alcoólica – ferritina até 500
https://aps.bvs.br/aps/como-fazer-o-diagnostico-de-hemocromatose-e-como-trataracompanhar-estes-pacientes/

36. INVESTIGAÇÃO CLÍNICO-LABORATORIAL
Anamnese detalhada (história de etilismo, história familiar de
hemocromatose);
Biópsia hepática para diferenciar a doença de hepatopatia alcóolica;
Exames de
Exames
Imagem
histológicos
Mutação no gene FTH1

37. O tratamento deve ser direcionado à causa (diferenciá-lo
quando etilismo);
As alterações dietéticas tem pouco efeito, visto que os
indivíduos já tem elevada capacidade em absorver ferro;
Para valores de ferritina maiores do que 1000, a flebotomia
por sangria está indicada (geralmente, 1x na semana ou
2x/semana, quando grave, com manutenções a cada 2-4
meses);
Uso de quelantes só está indicado em casos de contra-
indicação de flebotomia (500 mL 1 a 2X/semana).
TRATAMENTO
https://aps.bvs.br/aps/qual-a-conduta-para-pacientes-com-aumento-de-ferritina-serica/

38. INDICAÇÕES
Tenho HH.
Posso doar
sangue?
Depende!

39. REFERÊNCIAS
BERMAN, H.M.; WESTBROOK, J.; FENG, Z.; GILLILAND, G.; BHAT, T.N.; WEISSIG, H.; SHINDYALOV,
I.N.; BOURNE, P.E.; (2000) The Protein Data Bank Nucleic Acids Research, 28: 235-242. Acessado em: 11
jun. 2021. Disponível em: https://www.rcsb.org/structure/
GENE [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology
Information; 2004. Acessado em: 04 jun. 2021. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/
GERHARD, G.S.; PAYNTON, B.V.; DISTEFANO, J.K. Identification of Genes for Hereditary
Hemochromatosis. Methods Mol Biol. 2018;1706:353-365. doi:10.1007/978-1-4939-7471-9_19
HOWE, Kevin L et al. Ensembl 2021. Nucleic Acids Res. 2021, vol. 49(1): pag. 884–891 PubMed PMID:
33137190. doi:10.1093/nar/gkaa942
KATO, J.; FUJIKAWA, K.; KANDA, M.; et al. A mutation, in the iron-responsive element of H ferritin
mRNA, causing autosomal dominant iron overload. Am J Hum Genet. 2001;69(1):191-197.
doi:10.1086/321261
NATIONAL CENTER FOR ADVANCING TRANSLATIONAL SCIENCES (USA). Genetic and Rare Diseases
Information Center. Hemochromatosis. [S. l.], 15 fev. 2018. Disponível em:
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10746/hemochromatosis. Acesso em: 20 jun. 2021.

40. REFERÊNCIAS
NJAJOU, O.T.; VAESSEN, N.; JOOSSE, M.; et al. A mutation in SLC11A3 is associated with autosomal
dominant hemochromatosis. Nat Genet. 2001;28(3):213-214. doi:10.1038/90038
OMIM® (Online Mendelian Inheritance in Man). McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine,
Johns Hopkins University (Baltimore, MD). Acessado em: 04 jun. 2021. Disponível em::
https://omim.org/
ROETTO, A.; PAPANIKOLAOU, G.; POLITOU, M.; et al. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is
associated with severe juvenile hemochromatosis. Nat Genet. 2003;33(1):21-22. doi:10.1038/ng1053
SANDNES, M.; ULVIK, R.J.; VORLAND, M.; REIKVAM, H. Hyperferritinemia-A Clinical Overview. J Clin
Med. 2021;10(9):2008. Published 2021 May 7. doi:10.3390/jcm10092008
STENSON, P.D.; MORT, M.; BALL, E.V.; SHAW, K.; PHILIPS, A.; COOPER, D.N. (2014), The Human Gene
Mutation Database: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular
genetics, diagnostic testing and personalized genomic medicine. Hum Genet 133:1-9. Acessado em: 20
jun. 2021. Disponível em: http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php
WHITINGTON, P. F. Neonatal hemochromatosis: a congenital alloimmune hepatitis. Semin. Liver Dis.
27: 243-250, 2007.[PubMed: 17682971] .