Microbiota e seu papel na DHGNA
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O documento discute o papel da microbiota intestinal na doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Apresenta estudos em animais e humanos que mostram associações entre alterações na composição da microbiota (disbiose) e a DHGNA e fibrose hepática. Bacteroides e Ruminococcus estão relacionados, respectivamente, à DHGNA e à fibrose de forma independente de outros fatores. Futuramente, intervenções terapêuticas baseadas na modulação da microbiota podem melhorar o prognóstico das formas graves
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- 1. Liliana Mendes Doutora em Gastroenterologia HC-FMUSP (SP) Supervisora do PRM de Hepatologia do HBDF – (Brasília – DF) O Papel da microbiota na DHGNA 22/04/2020 Liliana Mendes
- 2. Sem conflitos de interesse na apresentação desta palestra Declaração de conflito de interesse em relação a hepatite C Resolução RDC 96/2008 da ANVISA
- 3. Microbiota intestinal • 10-100 trilhões de micróbios bacterias (95%), archea, virus e fungos… Phylum Família Gênero Bacteroidetes Bacteroidaceae Bacteroides Porphyromonadaceae Parabacteroides Prevotellaceae Prevotella Firmicutes Clostridiales Lachnospiraceae Ruminoccocaceae Lactobacillus Blautiae Ruminoccocus Proteobacteria Actinobactérias Enterobacteriaceae Bifidobacteriacea Bifidobacteriacea Bifidobacterium Woese et cols, 1990 Machado & Cortez-Pinto, 2016 Disbiose Mudanças na diversidade bacteriana com redução da quantidade de bactérias “benéficas” e aumento das bactérias “patogênicas” 22/04/2020 Liliana Mendes
- 4. Microbioma Ley et al, Nature 2006; Abu-Shanab, Nat Rev Gastr Hepatol 2010 É o genoma coletivo da microbiota Intestinal 100 x mais genes que o genoma humano • Crucial para a homeostase, nutrição e regulação imune • Parece haver em cada individuo uma microbiota particular Bacterioidetes e Firmicutes Machado M & Cortez-Pinto, Int J Mol Sci, 2016 Moraes et al, Arq Bras Endocrinol Metab. 2014 Menos especies e menos estabilidade Redução de Bacteroides, Bifidobacteria crescimento de Fusobacteria, Clostridia, Eubacteria, e maior atividade proteolítica 22/04/2020 Liliana Mendes
- 5. Identificação da microbiota Software análise filogenética Wieland e cols, 2015 22/04/2020 Liliana Mendes
- 6. Variações na Microbiota Ottman et al , 2012 22/04/2020 Liliana Mendes
- 7. Perguntas que necessitam de rápidas respostas…
- 8. MICROBIOTA E OBESIDADE 22/04/2020 Liliana Mendes
- 9. Rato sem germes Rato com germes Ganho de peso Maiores niveis de leptina Mais resistência à insulina Mais esteatose hepática Ganho de peso Mais resistência à insulina 2004 2007 Mais magro Resistente à dieta ocidental rica em gordura Tx microbiota Backhed F et al, Proc Natl Acad Sci, 2004 Backhed, F et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 2007 22/04/2020 Liliana Mendes
- 10. Estudos em ANIMAIS Tx microbiota rato obeso por dieta ou genetica Turnbaugh, P.J et al, Nature 2006 Turnbaugh, P.J.et al, Sci. Transl 2009 Vrieze, A. et , Gastroenterology 2012 Tx de microbiota de Homens magros Tx de microbiota AUTÓLOGO Estudos em HUMANOS MELHORARAM DA RESISTÊNCIA À INSULINA HOMENS COM SM Existe microbiota específica Relacionada à obesidade ? => obesidade e resistência à insulina no rato sem microbiota 22/04/2020 Liliana Mendes
- 11. Qual a microbiota associada à obesidade ? • Ratos Obesos (genetica ou dieta): Bacterioidetes Firmicutes (particularmente da classe Millicutes) Archea = favorece a fermentação bacteriana • Em humanos = menos diversidade da microbiota nos obesos 22/04/2020 Liliana Mendes
- 14. Casuística 23 indivíduos 13 EHNA 10 sem DHGNA (Controles) 5 Obesos5 Magros4 Magros 5 Sobrepesos 4 Obesos magros com EHNA menor quantidade do gênero Ruminococcus (Firmicutes) do que pacientes com sobrepeso e EHNA menor quantidade de Lactobacillus (Firmicutes) do que obesos com EHNA obesos com EHNA maior quantidade de bactérias do gênero Lactobacillus (Firmicutes) Menor quantidade de bactérias do gênero Bifidobacterium (Actinobacterias) quando comparados com pacientes com sobrepeso com EHNA e indivíduos sem DHGNA 22/04/2020 Liliana Mendes
- 15. Modulação do peso x microbiota Fermentação de carbohidratos não digeridos em AG de cadeia curta BUTIRATO ANTI- OBESOGÊNICO ACETATO – OBESOGÊNICO PROPIONATO ANTI- OBESOGÊNICO BACTERIOIDETES Chakraborti, C.K. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2015 Louis, P.& Flint, H.J. FEMS Microbiol. Lett. 2009 Abdallah Ismail, N. et al, Arch. Med. Sci. 2011 - Diminui a permeabilidade intestinal - Aumenta a sensibilidade à insulina por favorecer excreção de incretinas GLP-1 e PIG - Aumenta expressão do anorexigenica leptina FIRMICUTES - Aumenta expressão do anorexigenica leptina - reduz sintese de Colesterol por inibir a acetil Co-A sintetase e desviar AG para gliconeogênese - Substrato para sintese de colesterol e lipogêneseno figado e tecido adiposo 22/04/2020 Liliana Mendes
- 16. • Microbiota decresce expressão intestinal do Fast Induced Adipose Factor (FIAF) que É INIBIDOR DA LIPASE DE LIPOPROTEÍNA aumenta captação de AG no tecido adiposo e figado expansão de tecido adiposo e esteatose FIAF x microbiota Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;22/04/2020 Liliana Mendes
- 17. MICROBIOTA E DHGNA - EHNA 22/04/2020 Liliana Mendes
- 18. ESTUDOS EM ANIMAIS Supercrescimento bacteriano RATOS OBESOS Deficientes de leptina ob ob Resistentes à leptina db db RATOS MAGROS X - aumento da permeabilidade intestinal - CITOCINAS INFLAMATORIAS CIRCULANTES (TNF-Alfa, IL-6, IL-2, IL- 10) efeito proinflamatório relaciona-do à patogênese da EHNA - ENDOTOXEMIA PORTAL - Firmicutes > Bacteroidetes Shanab, A.A et al. Dig. Dis. Sci. 2011 Miele, L. et al. Hepatology 2009 Brun, P. et al. Am. J. Physiol.Gastrointest. Liver Physiol. 2007 22/04/2020 Liliana Mendes
- 19. 22/04/2020 Liliana Mendes Tx de microbiota de ratos mais velhos levou inflamação hepática e resistência à insulina nos ratos jovens com diferença entre sexos no metabolismo
- 20. DISBIOSE E DHGNA Machado M & Cortez-Pinto, Int J Mol Sci, 2016 22/04/2020 Liliana Mendes Permeabilidade Intestinal Aumento de LPS e Outros produtos que alcançam o figado Metabolismo da Colina Decrescimo de Colina e Exportação De VLDL do figado Metabolismo energetico Aumento da energia AG livres Alcançando o figado Produtos toxicos Geração de substância tóxicas como etanol Metabolismo de Ácidos biliares Modulação de resposta Do FXR Disbiose
- 21. ACIDOS BILIARES X DHGNA • Têm potente ação antimicrobiana • Ratos com supercrecimento bacteriano decréscimo dos ac biliares tauro conjugados e mantem niveis dos toxicos (ácido cólico) • O ácido obeticólico é derivado sintético do ácido quenodenoxicólico, agonista natural do receptor nuclear farnesoide X (FXR) 22/04/2020 Liliana Mendes
- 22. Ratos com supercr. bacteriano niveis elevados desoxicólico circulação entero- hepática inflamação e tumorigenese nas celulas estreladas 22/04/2020 Liliana Mendes
- 23. FXR Agonismo Regula Metabolismo Lipidico Regula Acidos Biliares Melhora a Resist insulinica e captação de glicose Reduz inflamação e Pressão portal Reverte fibrose e Estimula regeneração Reduz esteatose 22/04/2020 Liliana Mendes FARSENOIDE X RECEPTOR
- 24. NASH – 2018 AASLD 22/04/2020 Liliana Mendes
- 25. Colina dieta x microbiota DHGNA/EHNA Deficiência em colina na dieta - esteatose hepática através da formação de metilamina tóxica Alteração na composição e metabolismo dos ácidos biliares levando a maior resposta inflamatória Produção de etanol e ácido acético Swan et al Proc Natl Acad Sci USA2011; Sayin et al Cell Metab 2013 22/04/2020 Liliana Mendes
- 26. • 9 estudos – 4 animais e 5 humanos Estudo seccional ( n=63 crianças) 22 EHNA 25 obesas 16 controles Zhu e cols(Hepatology, 2013) Aumento de Actinobacteria, Bacteroidetes e Proteobacteria Firmicutes diminuídos Elevação de níveis de álcool em EHNA vs obesos e controles 22/04/2020 Liliana Mendes
- 27. • Mouzaki e cols (Hepatology 2013) • Seccional (n=50 adultos) • Todos biopsiados : 11 Esteatose X 22 EHNA X 17 controles 22/04/2020 Liliana Mendes Bacteroidetes diminuídas na EHNA vs controles e esteatose
- 28. 22/04/2020 Liliana Mendes 16 EHNA 22 controles sem BH Wong e cols (Plos One2013) Longitudinal (n=38) probióticos por 6 meses vs controle Baseline Sem diferença de Bacteroidetes 6m no grupo com EHNA: redução da gordura hepática (RM): Aumento de Bacteroidetes e diminuição de Firmicutes
- 29. Microbiota vs EHNA e Fibrose *Análise multivariada ajustada para fatores metabólicos Demonstrou pela primeira vez a associação entre disbiose e fenótipos da DHGNA em humanos (EHNA e Fibrose) Boursier et al; Hepatology 2016 22/04/2020 Liliana Mendes 57 DHGNA - BH coleta de fezes no dia da BH Bacteroides foi associado de forma independente com EHNA* PHYLUM BACTERIODETES EHNA- Fibrose significativa- Maior abundância de Ruminococcus* PHYLUM FIRMICUTES
- 30. Bacteroides vs EHNA Abundância de Bacteroides: Correlação positiva: nível de ácido deoxicólico fecal Racional: Elevados níveis de ácido deoxicolico indução de apoptose (observados em modelos animais de NASH) Frutose – também relacionada à inflamação hepática e fibrose na DHGNA Boursier J; Hepatology 2016 22/04/2020 Liliana Mendes
- 31. Ruminococcus (PHYLUM FIRMICUTES) vs Fibrose Ruminococcus: fermentam carbohidratos complexos (cellulose, pectina, resistant starch) e são produtores de propionato e acetato (com aumento da lipogênese) São hetereogêneos – espécies benéficas e outras pró-inflamatórias Produzem álcool Boursier J; Hepatology 2016 22/04/2020 Liliana Mendes
- 32. 22/04/2020 Liliana Mendes Bibbò, S. et al, Mediators of Inflammation, 2018 Phylum Família Gênero Bacteroidetes Bacteroidaceae Bacteroides Porphyromonadaceae Parabacteroides Prevotellaceae Prevotella Firmicutes Clostridiales Lachnospiraceae Ruminoccocaceae Lactobacillus Blautiae Ruminoccocus Proteobacteria Actinobactérias Enterobacteriaceae Bifidobacteriacea Bifidobacteriacea Bifidobacterium Microbiota em DHGNA
- 33. Conclusões A disbiose se associa a EHNA e fibrose O papel da microbiota no mecanismo fisiopatogênico da EHNA é multifatorial EHNA e fibrose tem relação com phylum Bacteroidetes e Firmicutes respectivamente No futuro sera possível propiciar intervenção terapêutica baseada na microbiota que modifique o prognóstico das formas graves da DHGNA 22/04/2020 Liliana Mendes
- 34. DOUTOR EU QUERO UM REMÉDIO PARA MEU FÍGADO… 3 cápsulas de Formulação de microbiota ...???
- 35. Obrigada!!! mendesliliana2@gmail.com 61 – 984013142 22/04/2020 Liliana Mendes
Notas do Editor
- A passagem pelo canal vaginal no momento do parto já começa a influenciar a colonização do TGI do recém-nascido. No período pós-natal, o tipo e a duração da amamentação também são impactantes. Em comparação à microbiota intestinal adulta, os lactentes apresentam maior variabilidade da composição microbiana, abrigando menos espécies com menor estabilidade. Entre 2 e 3 anos de idade, o ecossistema passa a ser estável e comparável a de um adulto, dominado pelos filos Bacteroidetes e Firmicutes (14). Há estabilização da microbiota após a primeira infância, mas ocorrerão modificações em situações específicas ao longo da vida (10,11). Indivíduos adultos podem ter variações na proporção das bactérias em consequência de alterações ambientais ou de estados patológicos (3,8,15). Com o envelhecimento, observam-. Essas variações parecem estar relacionadas a perda de paladar, olfato e menor ingestão alimentar (16) Moraes et al, Arq Bras Endocrinol Metab. 2014;58/4
- 2013- AHA/ ACC- atualizaram as diretrizes de hipercolesterolemia com vários passos na direção certa. De 2013 para cá, muito se mudou, pcsk9… 2016- USPTF 2016- European Society of Cardiology 2017- American Association of clinical endocrinologists (AACE). -ambos mais abrangentes Tanto estes dois últimos voltam as metas específicas de níveis de LDLc.
- Pig = polipeptideo inibidor gastrico
- Fasting Induced Adipose Factor (FIAF) é um inibidor da lipase de lipoproteína (LPL), produzido pelo intestino, fígado e tecido adiposo. Quando suprimido pela ação da microbiota intestinal, há aumento da atividade da LPL que determina a maior absorção de ácidos graxos e acúmulo de triglicerídeos nos adipócitos Investigações em animais FIAF-deficientes mostraram que, quando alimentados com dieta ocidental, ganham mais peso corporal que animais FIAF+/+ wild-type; coerente com sua maior adiposidade, apresentam também maiores concentrações de leptina e insulina (28).Não está clara a real importância do FIAF intestinal em comparação ao produzido pelo tecido adiposo na regulação da deposição de triglicerídeos. Apesar de indícios de que possa favorecer o aumento da adiposidade corporal, a real contribuição do FIAF intestinal e sua regulação por meio de interações com populações bacterianas requerem mais investigações.
- Foto de cel estreladA – EXPRESSAM MAIS LPS
- O ácido obeticólico é derivado sintético do ácido quenodenoxicólico, agonista natural do receptor nuclear farnesoide X (FXR)
- diversos os ensaios clínicos e metanálises que demonstram, de maneira inequívoca, que o controle das dislipidemias, em especial, as reduções mais intensivas do LDL-c têm se associado a importantes benefícios na redução de eventos e mortalidade cardiovasculares