O documento discute a esteatohepatite não alcoólica (EHNA), apresentando conceitos, importância no prognóstico, métodos diagnósticos e tratamento. Apresenta que a EHNA pode evoluir para fibrose e cirrose hepática e é a segunda causa de transplante de fígado nos EUA. Discute métodos de diagnóstico como ultrassonografia, biomarcadores e biópsia hepática para definir o caso e avaliar a gravidade. Também aborda tratamento com modificação do estilo de vida e possibilidade de farmac
Diagnóstico e tratamento da esteatohepatite não alcoólica
1. Liliana Sampaio Costa Mendes
Supervisora de RM em Hepatologia do IHBDF
Doutora em Gastroenterologia, Universidade de São Paulo
Brasília - DF
1Liliana Mendes
Reunião da Residência Médica em Clínica Médica do HBDF
4. DHGNA e EHNA
Introdução
A esteatose é a expressão hepática da Síndrome Metabólica
A esteatose hepática pode não ter sequelas no fígado (esteatose “pura”)
OU LEVAR À INFLAMAÇÃO (ESTEATOHEPATITE NÃO ALCOÓLICA)
4Liliana Mendes
5. CONCEITOS:
DHGNA – NAFLD
(Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica – Non Alcoholic Fat Liver Disease)
Não envolve inflamação
EXCLUSÃO DE TODAS AS CAUSAS SECUNDARIAS DE ESTEATOSE HEPÁTICA
NÃO alcoolica, não viral, não medicamentosa, não auto-imune, não Wilson…
X
EHNA – NASH
(EsteatoHepatite Não Alcoólica – Non Alcoholic Steatohepatitis)
Envolve inflamação e possibilidade de evolução para fibrose e cirrose
Liliana Mendes 5
6. SARCOPENIA E RISCO DE DHGNA
aumento de risco em
2.3 -3.3 vezes de DHGNA
aumento de 2 vezes no risco de
fibrose hepática, independente de
obesidade ou RI
Lee YH et al. Hepatology 2016; 63:776-786.
Lee YH et al. J Hepatol 2015; 63:486-493.
6Liliana Mendes
7. PAG 5 GUIDELINE DO EASL
EASL Clinical Practice Guidelines on
nutrition in chronic liver disease
European Association for the
Study of the Liver*
Journal of Hepatology 2018
vol. xxx j xxx–xxx
7Liliana Mendes
8. Liliana Mendes 8
DHGNA ocorre em 7% dos magros (lean NASH) !!!
• Magros com DHGNA têm características mais
brandas da SM quando comparados com
pacientes obesos.
• Dados sobre a gravidade histológica são
controversos, mas eles podem desenvolver
todo o espectro da doença hepática associada
à EHNA.
• Curso clínico nem sempre benigno
Younes R, Bugianesi E. NASH in Lean Individuals. Semin Liver Dis.
2019;39(1):86-95.
11. DHGNA/NASH é a segunda causa de transplante de fígado nos EUA
11
Wong and Gish
Gastroenterology & Hepatology
May 2016
Liliana Mendes
12. Evolução dos distintos fenótipos de DHGNA
12
Adaptado de Torres et al., 2012
Esteatose
pura
1. Nenhuma ou minima
progressão para cirrose
2. Sem aumento de morte em
comparação à população em geral
Cirrose
Por EHNA
37-41% de EHNA
Progride para fibrose avançada
7% em 6,5 anos
DHGNA
1. aumento de morte em
comparação à população em geral
13-30% cardiovascular
6-28% cancer
3-19% relacionada ao fígado
2. Pior prognóstico EHNA com fibrose
3. Progressores rápidos: RI intensa, IMC
elevado, DM, elevação persistente de ALT,
PNPLA3
EHNA CHC
31% em 8 anos
Doença Hepática
Gordurosa
Não Alcoólica
Descompensação
Liliana Mendes
14. Estudos em ANIMAIS
Tx microbiota
rato obeso por dieta ou
genetica
Turnbaugh, P.J et al, Nature 2006 Turnbaugh, P.J.et al, Sci. Transl 2009 Vrieze, A. et , Gastroenterology 2012
Tx de microbiota de
Homens magros
Tx de microbiota
AUTÓLOGO
Estudos em HUMANOS
MELHORARAM
DA RESISTÊNCIA À
INSULINA
HOMENS
COM SM
Existe microbiota específica
Relacionada à obesidade ?
=> obesidade e
resistência à insulina
no rato receptor de
microbiota
19/08/2020 Liliana Mendes
17. Quanto mais rápido iniciarmos nossa intervenção mais chances de
evitar desfechos desfavoráveis…
18. Liliana Mendes 18
Os critérios são baseados em...
evidências de esteatose hepática
+ 1 dos 3 critérios a seguir:
sobrepeso
obesidade
DM tipo 2 ou desregulação metabólica.
MAFLD
19. Liliana Mendes 19
RISCO CARDIOMETABOLICO E RISCO DE MAFLD: PRESENÇA DE NO MINIMO DOIS DOS SEGUINTES
CRITERIOS DE RISCO:
Circunferência abdominal > 102/88 cm em caucasianos homens/mulheres
ou > 90/80 cm em asiaticos homens/mulheres
PA > 130 x 85 mmHg ou estar em uso de antihipertensivo
Triglicerideos > 150 mg/dL ou estar em uso de tratamento
HDL colesterol < 50 mg/dL para mulheres ou < 40 mg/dL para homens
ou estar em tratamento
Insulina HOMA > 2,5
PCR > 2,5 mg/L
Pre-diabetes (glicose de jejum entre 100-125 mg/dL ou glicemia 2h após carga de
glicose entre 140-199 mg/dL ou Hb glicada 5,7% a 6,4%
21. EHNA e HAS
A taxa de progressão é dobrada pela hipertensão arterial
A progressão da fibrose é mais rápida em cerca de 20% dos casos
• 1. Sing S et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643–54;
• EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
Recomendações
Pacientes com EHNA e fibrose hepática associada à HAS devem receber
monitoramento mais próximo por causa de um maior risco de progressão da doença
B 1
Grau de evidência Grau de recomendação
23. Quando encaminhar para
avaliação especializada?
23
EASL–EASD–EASO
Clinical Practice Guidelines for the management
of non-alcoholic fatty liver disease
Journal of Hepatology, 2016
Liliana Mendes
enzimas hepáticas alteradas:
ALERTA !!!!!
*30-60% pacientes com EHNA têm ALT normal
Maximos M et al, Hepatology 2015
24. US com esteatose hepática
ALT flutuante ou aumentada (>1.5xVNL ~ 60iu/L) *
Doença hepática alcoólica ou secundária
medicamentos
Hepatites virais crônicas [B±D, C (gen3)]
Hemocromatose hereditária
Doença de Wilson
Deficiência de alfa1-antitripsina
Hepatite auto-imune
LAL-D
24
EASL–EASD–EASO
Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease
Journal of Hepatology, 2016
Liliana Mendes
25. 1. Vernon G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:27485; 2. Younossi ZM, et al. Medicine 2012;91:31927;
EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
Rastreio de DHGNA - EASL guidelines
26. Rastreio de DHGNA - EASL guidelines
*Aged >50 years, T2DM, MetS
EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
• Rastreio de DHGNA na comunidade é limitado:
• Elevados custos
• Baixo valor predictivo de testes não invasivos
• Falta de tratamentos efetivos
• Diagnóstico de EHNA permite acessar
Pacientes em risco de:
fibrose ,
cirrose,
CHC
Grade of evidence Grade of recommendation
27. Esteatose: acessando Não invasivamente
EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
Recommendations
US é o procedimento diagnóstico de primeira linha preferido para imagens de
DHGNA, pois fornece informações adicionais de diagnóstico
A 1
Sempre que as ferramentas de imagem não estão disponíveis ou os
biomarcadores séricos e pontuações viáveis são uma alternativa aceitável para
o diagnóstico de esteatose
B 2
Uma estimativa quantitativa da gordura do fígado só pode ser obtida por RM
DE ESPECTROSCOPIA. Esta técnica é valiosa em ensaios clínicos e estudos
experimentais, mas é cara e não é recomendada no ambiente clínico
A 1
Grau de evidência Grau de recomendação
29. EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
• DHGNA Esteatose + inflamação lobular ou portal OU balonização
• NASH/EHNA
• Esteatose e
• inflamação lobular ou portal e
• Balonização
• NAS escore indica gravidade de doença
Recomendação
EHNA tem que ser diagnosticada por biopsia hepatica demonstrando esteatose, balonização de
hepatócitos e inflamação lobular
A 1
Grau de evidência Grau de recomendação
Diagnóstico histológico - EHNA
30. Estadiamento e confirmação diagnóstica EHNA
30
PNPLA 3
37-41% 20%
Rinella, JAMA 2015
BIOPSIA HEPATICA
define o caso
descarta outras etiologias
avalia a gravidade e extensão da doença
Liliana Mendes
PROGRESSÃO PARA CIRROSE : 4% ESTEATOSE X 20% EHNA
31. Diagnóstico Não Invasivo
Biomarcadores + Imagem
• Inflamação
• Biomarcadores sorológicos (ALT, AST, GGT, Ferritina, PCR, CK18,ácido hialurônico)
• Fibrose
• > NAFLD Fibrosis Score (NFS), FIB-4
• Elastografia Transitória (TE), US (Fibroscan/ARFI/P-SWE), RM (MRI-PDFF, MRI
Multi Scan, MRE)
• Genomica – PNPLA3 SNP`s (TM6SF2)
31
EASL–EASD–EASO
Clinical Practice Guidelines for the management
of non-alcoholic fatty liver disease
Journal of Hepatology, 2016
Liliana Mendes
Polimorfismo PNPLA3 rs738409 C>G gene e
associado com aumento do risco de CHC
Contudo, vigilância para CHC na DHGNA não é
ainda considerado custo-efetivo
32. EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
Recommendations
Biomarcadores, escores de fibrose e elastografia transitória são procedimentos não
invasivos aceitáveis para identificar aqueles com baixo risco de fibrose / cirrose
avançada
A 2
Biomarcadores / pontuações MAIS elastografia transitória podem conferir precisão
diagnóstica adicional e reduzir a necessidade de biópsia hepática
B 2
O monitoramento da progressão da fibrose pode contar com biomarcadores/
pontuações e elastografia transitória, embora esta estratégia requeira validação
C 2
A identificação de fibrose avançada ou cirrose por biomarcadores /escores séricos
e/ou elastografia é menos precisa e precisa ser confirmada por biópsia hepática, de
acordo com o contexto clínico
B 2
Em pacientes selecionados com alto risco de progressão da doença hepática, o
monitoramento deve incluir uma biópsia repetida após 5 anos de acompanhamento
C 2
FIBROSE: acessando Não invasivamente
Grau de evidência Grau de recomendação
34. DHGNA: genes
1. Anstee QM, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:330–44;
EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
• Vários modificadores genéticos de NAFLD foram identificados
• Uma minoria foi fortemente validada
• PNPLA3 I148M and TM6SF2 E167K portadores têm maior conteudo de
gordura hepática
• > risco de EHNA/NASH
• DHGNA não sistematicamente associadas com Resistência à insulina
Recomendação
A genotipagem pode ser considerada em pacientes selecionados
e estudos clínicos, mas não é recomendada rotineiramente
B 2
Grau de evidência Grau de recomendação
37. DOUTOR EU VIM PARA QUE POSSA
PASSAR UM REMÉDIO PARA MEU
FÍGADO…
38. Manejo atual
Modificação
importante do
estilo de vida
Orientação nutricional
(DIETA Mediterrânea, restrição
calórica, ↓frutose)
Exercício físico (moderada
intensidade 3x ou
mais/semana)
Tratamento das
co-morbidades
38Liliana Mendes
Farmacoterapia
– quando indicar?
39. Tratamento: farmacoterapia
*Age > 50 years, diabetes, MetS, increased ALT
EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
• Tratamento indicado na:
• EHNA Progressiva
• EHNA precoce com alto risco de progressão de fibrose
• Treatamento deve reduzir mortalidade e progressão para cirrose/CHC
• Segurança e tolerância são necessários
Nenhuma droga esta aprovada para EHNA
Qualquer tratamento com droga é “off label”
Recomendações
A farmacoterapia deve ser reservada para EHNA, particularmente para aqueles com fibrose
significativa (estágio F2 e superior). Pacientes com doença menos grave, mas com alto risco de
progressão da doença também podem ser candidatos ao tratamento
B 1
Grau de evidencia Grau de recomendatção
40. 40
Porcentagem de perda de peso associada à melhora
histológica na DHGNA
• Analise de dados de 4 estudos
randomizados
*Dependendo do grau de perda de peso
Hannah WN, et al. Clin Liver Dis. 2016;20:339-350.
Perda de peso ≥ 10%
Regressão
De Fibrose
(45% dos pts)
Resolução de EHNA
(64% - 90% dos pts)*
Balonização/inflamação
(41% - 100% dos pts)*
Esteatose
(35% to 100% dos pts)*
Perda de peso ≥ 7%
Perda de peso ≥ 5%
Perda de peso ≥ 3%
41. Estilo de vida
1. Barrera F, George J. Clin Liver Dis 2014;18:91–112;
EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
• A dieta do Ocidente/estilo de vida tem sido associada com ganho de peso, obesidade e DHGNA
Recommendation
Estilos de vida pouco saudáveis desempenham um papel no desenvolvimento e progressão da
DHGNA. A avaliação dos hábitos alimentares e de atividade física faz parte de uma triagem
abrangente da DHGNA
A 1
Grade of evidence Grade of recommendation
Obesidade
DHGNA
Elevada ingestão calórica
Excesso de gordura (saturada)
Elevada ingestão de frutose
Sedentarismo
42. 42Liliana Mendes
Classificação do nível de atividade física
• MUITO ATIVO:
ATV VIGOROSA: ≥ 5 dias/sem e ≥ 30 minutos por sessão
VIGOROSA: ≥ 3 dias/sem e ≥ 20 minutos por sessão + MODERADA e/ou CAMINHADA: ≥ 5 dias/sem e ≥
30 minutos por sessão.
• ATIVO:
- VIGOROSA: ≥ 3 dias/sem e ≥ 20 minutos por sessão; ou
- MODERADA ou CAMINHADA: ≥ 5 dias/sem e ≥ 30 minutos por sessão; ou
- Qualquer atividade somada: ≥ 5 dias/sem e ≥ 150 minutos/sem (caminhada + moderada + vigorosa).
• IRREGULARMENTE ATIVO:
atividade física insuficiente para ser classificado como ativo pois não cumpre as recomendações quanto
à freqüência ou duração.
• SEDENTÁRIO:
Sem nenhuma atividade física por pelo menos 10 minutos contínuos durante a semana.
43. Dieta + exercício físico com carga moderada
154 pts
randomização por 12meses
dieta sob supervisão nutricional recomendações gerais para
ativ fisica moderada 3x semana) ou perder peso
resolução da DHGNA (controle por RM)
64% do grupo sob intervenção vs 20% grupo controle
43
Wong VW, Chan RS,Wong GL, et al. J Hepatol. 2013
Liliana Mendes
44. Como tratar a obesidade sarcopênica?
Dasarathy & Merli, J Hepatol 2016
Melhor ingestão alimentar
-500-800 kcal d (ptn > 1,5g kg) em obesos
minimo de 7 a 10% de perda de peso para melhora
histologica, incluindo melhora na esteatose, inflamação
lobular e balonização
Exercícios físicos
44Liliana Mendes
45. Opções Terapêuticas Farmacológicas Estudadas na EHNA
Agente Boas Evidencias
para Uso[1]
Limitedada ou
Insuficiente Evidencia
para Uso[1]
AASLD NAFLD/NASH
Recomendações[2]
Vitamina E EHNA sem diabetes
EHNA com diabetes ou
cirrose
EHNA sem diabetes
Pioglitazona
EHNA com ou sem
diabetes
EHNA com cirrose
Pode ser usada para
Esteatohepatite
Metformina
Sem efeito significativo
na histologia hepática Não recomendado
Pentoxifilina
Necessarios mais
estudos para determinar
subpopulações ideais
1. Rinella ME, et al. Gastroenterol Hepatol. 2014;10: 219-227.
2. Chalasani N, et al. Hepatology. 2012;55:2005-2023.
45Liliana Mendes
46. Liliana Mendes 46Arq Gastroenterol • 2019. v. 56 nº 2 abr/jun
Após diagnóstico Nash BX
Randomização 2:1:1 para MTF (850-1500 mg/day) 48 semanas +
Grupo 1: NAC (1.2 g/day) + UDCA (15 mg/kg/day) (n=26);
Grupo 2: UDCA (20 mg/kg/day) (n=13)
Grupo 3: NAC (1.2 g/day) (n=14).
Segunda BX
Melhora na esteatose (P=0.014), balonização (P=0.027) e NAFLD
Activity Score (NAS) (P=0.005), apenas no grupo NAC + MTF .
47. Key NASH Therapies: Melhora na esteatose
• Results from separate studies, not head to head
• Time points and populations may differ between studies
• In bariatric surgery study, median steatosis improved from 60% at baseline to 10% at 1 yr[6]
Active drug
Pts(%)
Placebo
n/N = 23/145 27/144
54
31
61
38
19
69
31
83
45
35
18
16
Vitamin E
800 IU/day[1]
Pioglitazone
30 mg/day[1]
Liraglutide
1.8 mg/day[2]
Obeticholic
Acid 25
mg/day[3]
Elafibranor
120 mg/day[4]
100
80
60
40
20
0
Cenicriviroc
150 mg/day[5]
P = .005
P < .001
P = .009
P = .001
P = .10
P = .52
11/31 7/3962/102 37/9819/23 10/2248/70 22/7243/80 22/72
1. Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2010; 2. Armstrong MJ, et al. Lancet. 2016; 3. Neuschwander-Tetri BA, et al. Lancet. 2015; 4. Ratziu V, et al. Gastroenterology.
2016; 5. Sanyal AJ, et al. AASLD 2016. Abstract LB-1.; 6. Lassailly G, et al. Gastroenterology. 2015;
47
Liliana Mendes
48. Key NASH Therapies: Resolução da EHNA
Bariatric
Surgery[6]
Pts(%)
11/
145
8/
144
36
21 22
13
85
6
47
21
39
9
29
5 8
Vitamin E
800
IU/day[1]
Pioglitazone
30 mg/day[1]
Liraglutide
1.8 mg/day[2]
Obeticholic
Acid 25
mg/day[3]
Elafibranor
120 mg/day[4]
100
80
60
40
20
0
Cenicriviroc
150 mg/day[5]
P = .05
P = .001
P = .019
P = .08 P = .01 P = .49
Active therapy
Placebo
n/N =
29/
80
15/
72
33/
70
15/
72
9/
23
2/
22
22/
102
13/
98
9/
31
2/
39
70/
82
• Results from separate studies, not head to head
• Time points and populations may differ between studies
1. Sanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2010; 2. Armstrong MJ, et al. Lancet. 2016; 3. Neuschwander-Tetri BA, et al. Lancet. 2015; 4. Ratziu V, et al. Gastroenterology.
2016; 5. Sanyal AJ, et al. AASLD 2016. Abstract LB-1.; 6. Lassailly G, et al. Gastroenterology. 2015; 48Liliana Mendes
50. Cirurgia Bariátrica: Regressão da Fibrose por EHNA
• Multicêntrico, prospectivo:
impacto da cirurgia bariátrica em obesos morbidos EHNA (N = 190)
Lassally. AASLD 2018. Abstr 70.
Caracteristicas Pacientes
Idade Media 46.5 (38.3-54.3)
Mulheres, % 65.8
Media IMC (IQR) 46.9 (42.9-52.3)
Media ALT (IQR) 45 (32-62)
Media γGT (IQR) 53.5 (35-86.8)
Media A1C, mmol/mol (IQR) 6.9 (5.9-8.8)
Media gordura hepática, % (IQR) 60 (40-75)
Media NAS (IQR) 5 (4-5)
METAVIR fibrosisscore
F0
F1
F2
F3
F4
37.36
30.77
16.46
11.54
3.85
51. Desaparecimento de EHNA e
Regressão de Fibrose após a Bariátrica
• Desaparecimento de NASH em 85%
dos pacientes nos anos 1 e 5
• Fibrose METAVIR significativamente
reduzida em anos 1 e 5 vs linha de
base
• Pacientes sem regressão de fibrose:
menos perda de peso, maior
resistência à insulina (HOMA-IR) e
NAS mais alto após a cirurgia.
Lassally. AASLD 2018. Abstr 70.
METAVIR
Fibrose
Pacientes, %
basal 1 ano 5 anos
F0 37.36 45.69 63.49
F1 30.77 30.17 22.22
F2 16.48 12.93 3.17
F3 11.54 9.48 9.52
F4 3.85 1.72 1.59
P = 0.01 baseline vs Yr 1;
P = 0.003 Yr 1 vs Yr 5.
52. Menor sobrevida com cirurgia bariátrica em
pacientes com cirrose,
incluindo cirrose por EHNA
• Menor sobrevida com cirurgia bariátrica em pacientes com cirrose,
incluindo EHNA (N = 60,543)
Griffin. AASLD 2018. Abstr 218. Slide credit: clinicaloptions.com
PACIENTES, %
Cirrose com Cirurgia
Bariatrica (n = 292)
Cirrose sem Cirurgia
Bariatrica (n = 29,987)
mulheres 73 38
Cirrose EHNA 16 3
Cirrose Alcoolica 31 31
Cirrose Decompensada 71 72
53. Menor sobrevida com cirurgia bariátrica
em pacientes com cirrose
• A cirurgia bariátrica é um preditor de mortalidade entre pacientes cirróticos compensados e
descompensados (obesidade não significativa)
• HR: 1.3; 95% CI 1.12-1.62; P = .002
Griffin. AASLD 2018. Abstr 218.
0
20
40
60
80
Sbbrevida(%)
57.9
62.8
100
Pacientes com cirurgia Bariatrica Pacientes sem cirurgia Bariátrica
P < .04
54. DHGNA conduta
EASL–EASD–EASO CPG NAFLD. J Hepatol 2016;64:1388–402
MUDANÇA
DE
ESTILO
DE
VIDA
Energy Restrição de energia
• Restrição calorica (5001,000/dia)
• Alvo = 710% perda de peso
• Manutenção a longo prazo
Macronutrientes
• Baixa a moderada gordura
• Moderadao a elevado
carbohidrato
• Baixas dietas carbohydrato
cetogenicas ou altas proteinas
Frutose
• Evitar alimentos e bebidas
contendo frutose
Consumo de álcool ao dia
• <30 g em homens
< 20 g mulheres
Consumo de café
• Sem limitações hepáticas
Atividade física
• 150-200 min / semana de intensidade
moderada em 3-5 sessões
• Treinamento de resistência para
promover a aptidão
musculoesquelética e melhorar os
fatores metabólicos