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Hemocromatose final francisca margarida tp1

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Hemocromatose Hereditária

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Hemocromatose final francisca margarida tp1

  1. 1. Hemocromatose Hereditária Ciclo Básico do Mestrado Integrado em Medicina da Universidade da Madeira Mód. I.II – Genética Prof.ª Alexandra Rosa Discentes: Margarida Fernandes Francisca Correia
  2. 2. Características da Doença Principais órgãos afectados: - Coração - Fígado - Pâncreas - Hipófise
  3. 3. Características da Doença  Pode ser de dois tipos: Primária Secundária  Corresponde a sobrecarga de ferro;  Derivada de diversas patologias como:  Hemoglobinopatias;  Anemias;  Patologias crónicas do fígado;  Outras patologias. Anomalia genética.
  4. 4. Metabolismo do Ferro
  5. 5. Metabolismo do Ferro Mutações nos genes que codificam as proteínas HFE, TfR2, hemojuvelina e a hepcidina Diminuição da libertação de hepcidina Aumento na absorção do Ferro
  6. 6. • Absorção intestinal inapropriada de ferro • Rápida libertação de ferro dos macrófagos • Concentração elevada de ferro no plasma – saturação elevada da transferrina e ferritina • Depósito de ferro em diversos orgãos com lesões teciduais. Consequências principais da hemocromatose:
  7. 7. Hemocromatose Hereditária Tipo 1 Mutação no gene HFE Codifica a proteína HFE Localização: 6p21.3 Doença Autossómica Recessiva
  8. 8. Mutações mais frequentes Mutação C282Y 3º exão do gene HFE, mutação GA (nucleótido 845) Substituição do aminoácido cisteína pelo aminoácido tirosina na posição 282 da cadeia de aminoácidos da proteína HFE. Mutação H63D 2º Exão do gene HFE, mutação CG (nucleótido 187) Substituição do aminoácido histidina pelo aminoácido aspartato na posição 63 da cadeia de aminoácidos da proteína HFE. Compostos heterozigoticos C282Y/H63D
  9. 9. Hemocromatose Hereditária Tipo 2 Mutação no gene HJV Codifica a proteína Hemojuvelina Localização: 1q21.1 Tipo A Tipo B Mutação no gene HAMP Localização: 19q13.1 Codifica a proteína Hepcidina Doença Autossómica Recessiva
  10. 10. Hemocromatose Hereditária Tipo 3 Mutação no gene TfR2 Codifica o Receptor 2 da Transferrina Localização: 7q22.1 Doença Autossómica Recessiva
  11. 11. Hemocromatose Hereditária Tipo 4 Mutação no gene SLC40A1 Codifica a proteína Ferroportina Localização: 2q32.2 Há dois tipos de mutação: • Tipo A • Tipo B Doença Autossómica Dominante
  12. 12. Hemocromatose Neonatal Doença Autossómica Recessiva
  13. 13. Manifestações Clinicas: Hepatomegália (95%) – HH tipo 1 Esplenomegália (50%) – HH tipo 1 Pigmentação excessiva da pele (90%) – HH tipo 3 Diabetes mellitus (65%) – HH tipo 2 e 3 Artropatia (15% c/+ de 50 anos) – HH tipo 3 Falência cardiaca congestiva – HH tipo 2 Hipogonadismo – HH tipo 2 e 3 Hipotiroidismo e hipoparatiroidismo Sintomatologia NOTA: Factores predisponentes: sexo masculino, alcoolismo, administração oral de ferro, etc. Factores protectores: sexo feminino, perdas sanguíneas: menstruação, hemorragias anormais, etc.
  14. 14. Caso Clínico Um homem de 54 anos de idade apresenta queixas de fraqueza, cansaço fácil e moderada perda de peso (20 kg nos últimos 7 meses). O doente notou que a sua pele se tornou mais escura nos últimos anos, o que atribuiu ao facto de passar muito tempo fora de casa. Nega ingestão de toxinas, químicos e/ou metais pesados. Nega hábitos alcoólicos. No exame objectivo apresenta pressão arterial de 145/75 mmHg, com frequência cardíaca de 75 bpm e frequência respiratória de 19 cpm. Palpa-se fígado moderadamente aumentado e com consistência firme. Baço palpável. Sem outras alterações significativas no restante exame objectivo. Os exames complementares de diagnóstico revelaram electrocardiograma e radiografia do tórax sem alterações significativas e os seguintes resultados analíticos:
  15. 15. Diagnóstico • Medição dos níveis de ferro e testes genéticos
  16. 16. Diagnóstico Com base nestas observações, foi realizada uma biopsia hepática. O exame microscópico do fragmento mostrou vacuolização gorda do hepatócito e depósitos moderados de hemossiderina no citoplasma. Foi feito o diagnóstico de Hemocromatose, confirmada a sobrecarga de ferro no teste de desferroxiamina.  História Familiar  Medição dos níveis de ferro (ex: teste de desferroxiamina; teste de Saturação da Transferrina – TS normal até 45%; H > 60%; M > 50%)  Testes Genéticos ( Homozigotia C282Y; Heterozigotia composta C282Y/H63D (wild type)
  17. 17. Tratamento o Retirada do excesso de ferro, por flebotomia (sangria, retirada de sangue). o Uso de agentes sequestrantes de ferro, como a deferoxamina.
  18. 18. Conceitos Heterogeneidade Alélica Vários alelos mutados diferentes num só locus Na HH tipo 1, vários alelos mutantes (C282Y e H63D) localizados no gene HFE são responsáveis pela doença Heterogeneidade Não Alélica Vários alelos mutados diferentes em dois ou mais loci diferentes A HH tem diversos subtipos com fenótipos idênticos derivado de mutações em diferentes genes, como o gene HFE, TfR2 e SLC40A1 A HH tipo 2 é causada por mutaçoes em dois genes diferentes
  19. 19. Conceitos Pleiotropismo A mutação de um único gene tem reflexos na expressão de vários fenótipos Mutações num gene, como na HH tipo 1, 3 e 4, resultam num conjunto de sintomas muito diferentes entre si Gene Modificador Gene que altera o fenótipo associado a mutações num gene não-alélico Na HH a gravidade da doença varia de pessoa para pessoa Há genes modificadores que podem afectar a gravidade da doença, agravando- a ou tornando-a menos severa
  20. 20. Conceitos Expressividade Variável Em indivíduos com o mesmo genótipo, o fenótipo manifesta-se de maneira diferente Penetrância Probabilidade de um gene ter qualquer expressão fenotípica Penetrância Incompleta ou Reduzida A HH apresenta uma expressividade variável
  21. 21. Conceitos Compostos Genéticos Dois alelos mutados diferentes no mesmo locus Na HH tipo 1, há indivíduos que têm a mutação C282Y e a mutação H63D que ocorrem em diferentes alelos do gene HFE Dupla Heterozigotia Indivíduo heterozigótico em cada um dos loci diferentes Na HH tipo 1 não se trata de dupla heterozigotia mas na HH tipo 2 já se trata.
  22. 22. Bibliografia  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235200  http://www.emedicine.com/Med/topic975.htm  HARRISON’S, Principles of Internal Medicine, 17th Edition, Mc Graw Hill, 2008  http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=PT
  23. 23. FIM

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