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AULA DE FARMACOLOGIA:
TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br
Neurobiologia II – Módulo de doenças neurodegenerativas e
cerebrovasculares
Parte 1- Unidade Neurovascular e BHE
-Neurônio
-Astrócito
-Micróglia
-Oligodendrócito
Parte 2- Sinapses
-Glutamatérgica
-Colinérgica
Parte 3- Fisiopatologia de Doenças
Neurodegenerativas
-Excitotoxicidade
-Apoptose
-Estresse oxidativo
Parte 4- Doença de Alzheimer
-Fisiopatologia
-Terapia farmacológica
Unidade neurovascular e BHE
Unidade neurovascular e micróglia
Neurônios: Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos.
Astrócitos: Célula do SNC responsável pelo suporte dos neurônios, capitação de
neurotransmissores e regulação de processos inflamatórios.
Endotélio: Células que compõem os vasos sanguíneos.
Perícito: Pericito é uma célula mesenquimal associada com as paredes de vasos sanguíneos.
Micróglia: São as células imunes residentes do SNC.
Neurônios e Potencial de ação
Neurônios e exocitose
LPT e LTD
A potencialização de longo prazo (LPT) é
um reforço prolongado da transmissão sináptica
que ocorre em várias sinapses do SNC, em seguida
a um curto disparo de estimulação pré-sináptica de
alta frequência.
Depressão de longo prazo (LTD), produzida em
algumas sinapses por uma salva mais prolongada de
estímulos de frequência menor.
LPT e LTD
a) LTP and LTD trigger the insertion and removal, respectively, of AMPA receptors at synapses. (b) The animal (typically a rat or mouse) is euthanized, the
brain region of interest is isolated and sliced into ~500-μm sections, and the resulting brain slices are placed in an oxygenated chamber. Hippocampal brain
slices are typically prepared in ~10 min and are useful for experiments for ~6–8 h. (c) Hippocampal brain slices are a highly organized, densely packed
collection of neurons, with the cell bodies, axons and dendrites each lying in stereotyped regions. A stimulating electrode is placed in the region of axons and is
used to activate synapses. A recording electrode is placed in a field of activated synapses and measures a drop in voltage due to the flow of ions away from the
electrode into the cell through open ion channels (colloquially referred to as a “field recording”). Alternatively, the recording electrode may be directly inserted
into a postsynaptic neuron to measure the amount of current needed to maintain the cell at a fixed membrane potential as ions flow into the cell through open
ion channels. (d) Examples of field excitatory postsynaptic potentials (fEPSPs), measured from synapses under (i) basal, (ii) depressed and (iii) potentiated
conditions (see e). (e) Examples of typical LTP (closed circles) and LTD (open circles) experiments induced following brief periods of HFS and LFS,
respectively. The amplitude or slope of the fEPSP (circles, see d) is measured once every minute.
Nature Chemical Biology 6, 89–97, (2010).
Sinapses
Sinapse padrão
1- Captação de precursores por transportadores;
2- Síntese de Neurotransmissores;
3- Captação dos neurotransmissores pelas
vesículas;
4- Degradação dos neurotransmissores;
5- Despolarização;
6- Abertura dos Canais de Ca+2
;
7- Exocitose;
8- Ligação do neurotransmissor ao receptor pós-
sináptico;
9- Captação pós-sináptica de neurotransmissores;
10- Inativação/degradação de neurotransmissores;
11- Recaptação de neurotransmissores por
transportadores pré-sinápticos;
12- Captação de neurotransmissores por células
gliais;
13- Ligação em receptores pré-sinápticos.
Neurotransmissão glutamatérgica
O glutamato é o principal neurotransmissor
excitatório do SNC.
Atua sobre receptores ionotrópicos (NMDA,
AMPA, KA) e receptores metabotrópicos (mGlu1-
mGlu5).
Alterações na neurotransmissão glutamatérgica
são importantes para:
•Fisiopatologia do AVC.
•Doenças neurodegenerativas.
•Esquizofrenia/Autismo.
Neurotransmissão glutamatérgica
Neurotransmissão GABAérgica
GABABGABAA
O GABA (Ácido gama-aminobutírico) é o
principal neurotransmissor inibitório do SNC.
Atua sobre receptores ionotrópicos (GABAA) e
receptores metabotrópicos (GABAB).
Alterações na neurotransmissão glutamatérgica
são importantes para:
•Transtornos afetivos (Ansiedade, transtorno
bipolar).
•Dor neuropática.
Neurotransmissão Glicinérgica
O glicina é um neurotransmissor inibitório com especial função da medula espinhal e SNC. Atua como co-
agonista nos receptores de NMDA em sinapses glutamatérgicas.
Atua sobre receptores ionotrópicos GlyR. É transportada por dois transportadores GlyT1 (glial) e GlyT2
(neuronal).
É importante no tratamento de dor neuropática e epilepsia.
Sinapse colinérgica
A acetilcolina é o principal neurotransmissor de
sinapses parassimpáticas no SNA e também a
presenta importante papel no SNC.
Atua sobre receptores nicotínicos (ionotrópicos) e
muscarínicos metatabotrópicos.
Alterações na neurotransmissão colinérgica são
importantes para:
•Doença de Alzheimer;
•Miastemia gravis.
Sinapse colinérgica
A acetilcolina age nos receptores
muscarínicos (acoplados à proteína G)
e nicotínicos (ionotrópicos) no SNC.
Diagrama simplificado das vias da acetilcolina no cérebro
Núcleo septo-hipocampal, fornece o principal
impulso colinérgico para o hipocampo e está
envolvido na memória.
Núcleo basal de Meynert, que se
projeta principalmente para o córtex, está
associada à doença de Alzheimer.
Interneurônios colinérgicos, importantes
para sinalização do corpo estriado.
PPT/LD, pedunculopontina e núcleos tegmentares
laterodorsais.
Os neurônios colinérgicos no prosencéfalo e no tronco cerebral enviam projeções difusas para
muitas partes do cérebro. Os neurônios colinérgicos no prosencéfalo localizam-se numa área
discreta, formando os núcleos magnocelulares do prosencéfalo.
Integração neuroquímica
Esquema simplificado das interconexões neuronais no sistema nervoso central. Os neurônios 1, 2
e 3 são mostrados liberando os transmissores a, b e c, respectivamente, que podem ser
excitatórios ou inibitórios. Botões do neurônio 1 terminam no neurônio 2, mas também no
próprio neurônio 1, e nos terminais pré-sinápticos dos outros neurônios que fazem conexões
sinápticas com o neurônio 1. O neurônio 2 também retroalimenta o neurônio 1 por intermédio do
interneurônio 3. Os transmissores (x e y) liberados pelos outros neurônios também atuam no
neurônio 1. Mesmo com essa simples rede, os efeitos da interferência induzida pelo fármaco nos
sistemas transmissores específicos podem ser difíceis de prever.
Integração neuroquímica
Patologia
Fisiopatologia de Doenças Neurodegenerativas
Diferentes tipos de insultos desencadeam diversos tipos de repostas para combatê-los.
Apoptose
Bcl-2
Bcl-Xl
IAP
Inflamação
IL-10; TGF-β
Células Treg, Breg
Imunossupressão
Dano ERK, CREB
EPO
BDNF, VEGF
NGF, IGF-1
FGF2
Células tronco neurais
Isquemia
Estresse
Oxidativo Defesas Antioxidantes
Enzimáticos (CAT, SOD, GPX)
Não enzimáticos (GSH, Vit C e E)
Excitoto-
xicidade
GABA
Adenosina
Opióides
Canabinoides
EAAT2
Adaptação Metabólica
Bloqueio de Canais
↓↓↓ Síntese de Proteínas
Déficit
Energético
Mecanismos
Patogênicos
HIF
(Angiogênese)
Circulação colateral
vasodilatação
Como os neurônios respondem aos insultos?
Excitotoxicidade é um processo patológico pelo qual células nervosas são danificadas
e/ou mortas pela estimulação excessiva por neurotransmissores excitatórios como o
glutamato.
Excitotoxicidade
O NMDAR é um receptor ionotrópico
envolvido no controle da plasticidade
sináptica, memória e responsável pela
excitotoxicidade.
A ativação do NMDAR requer dois
ligantes, glutamato (agonista) e glicina ou
d-serina (co-agonistas), os quais são
posteriormente captados por
transportadores diferentes.
NMDAR com a subunidade NR2A é mais
expresso nos terminais sinápticos e é mais
responsivo ao co-agonista d-serina. Ativa
vias de sobrevivência nas células.
NMDAR com a subunidade NR2B é mais
expresso em terminais extra-sinápticos e é mais
responsivo ao co-agonista glicina. Está
relacionado ao acumulo de cálcio na célula e
morte por excitotoxicidade.
Excitotoxicidade & Receptores de NMDA
 Espécies reativas de oxigênio
1.Superóxido
2.Peróxido de Hidrogênio
3.Óxido Nítrico
4.Peroxnitrito
Proteínas antioxidantes
1.Superóxido Desmutase
2.Catalase
3.Glutationa
redutase/oxidase/transferase
Estresse oxidativo
Apoptose
A apoptose é um tipo de morte celular programa. Após estímulo lesivo, há a ativação de
proteases específicas (caspases), condensação e fragmentação do DNA, formação de corpos
apoptóticos, e finalmente, fagocitose dos mesmo.
Apoptose
Doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência. É uma doença incurrável e suas
causas ainda são desconhecidas, porém muito se sabe sobre a fisiopatologia da doença.
Evolução da Doença de Alzheimer
As principais hipóteses para as causas da Doença de
Alzheimer são:
•Hipótese genética
•Hipótese colinérgica
•Hipótese amilóide
•Hipótes proteína Tau
A excitotocidade é um fator importante para a
evolução da doença.
Doença de Alzheimer
Hipótese amilóide e hipótese da proteína Tau
Hipótese amilóide Hipótese proteína Tau
 Hipótese  amiloide  postulou  que  os  depósitos 
extracelulares de beta amilóide (Aβ) são a causa 
fundamental da doença de Alzheimer.
Atualmente, sabe-se que os oligômeros de beta-
amilóide  e  os  peptídeos  são  mais  tóxicos  ao 
sistema.
A  beta-amilóide  pode  interagir  com  receptores 
de NMDA ou com a proteína príon para causar 
excitotoxicidade e degeneração.
A hipótese da proteína tau propõe que a doença seja 
desencadeada por anormalidades na proteína tau.
A hiperfosforilação da proteína tau atrapalha a 
formação de microtúbulos, que se desintegram, 
destruindo o sistema de transporte dos neurónios. 
Os neurônios degenerados formam os “tangles” que 
podem ser observados na histologia.
Resumo - Alzheimer
Tratameto da Doença de Alzheimer
Os inibidores da acetilcolinesterase e os antagonistas NMDA melhoram de forma detectável o 
comprometimento  cognitivo  nos  ensaios  clínicos,  porém  apresentam  efeitos  adversos 
significativos  e  são  de  uso  clínico  limitado.  Eles não são capazes de retardar a
neurodegeneração.
A  eficácia  é  monitorizada  periodicamente  em  cada  paciente,  e  a  administração  é  continuada 
apenas quando se acredita que o fármaco esteja agindo quando se julga que seu efeito, retardando 
a deterioração funcional e comportamental, supera os efeitos adversos.
Inibidores da acetilcolinesterase
Donepezila, galantamina, rivastigmina. A  tacrina  é  também  eficaz,  mas  pode  causar  lesão 
hepática.  Efeitos  adversos  colinérgicos  podem  ser  um  problema.  Usados na doença de
Alzheimer de leve a moderada.
Antagonistas do receptor NMDA
Memantina. Usados na doença de Alzheimer de moderada a grave.
 
A tacrina, o primeiro fármaco aprovado para o 
tratamento  da  DA,  foi  investigada  com
base em que o reforço da transmissão colinérgica 
poderia  compensar  a  deficiência
colinérgica.  Apresenta  modestas  melhoras  na 
memória em 40% dos pacientes.
Compostos  mais  recentes,  que  também 
apresentam  eficácia  limitada,  porém  são  mais 
efetivos  que  a  tacrina  na  melhora  da  qualidade 
de vida: 
Donepezila;
Rivastigmina;
Galantamina.
Esses  fármacos  produzem  melhora  mensurável, 
embora leve, na função cognitiva nos pacientes 
com  DA,  porém  esta  pode  ser  muito  pequena 
para ser significativa em termos de vida diária.
Inibidores da colinesterase
Memantina
O outro fármaco aprovado no tratamento da 
DA  é  a  memantina,  um  antagonista
oralmente ativo dos receptores NMDA.
É um inibidor potencial da excitotoxicidade.
Provavelmente, funciona através da inibição 
seletiva  da  ativação  excessiva  e  patológica 
do  receptor  NMDA,  ao
mesmo  tempo  que  preserva  mais  ativação 
fisiológica.
Surpreendentemente,  produz  uma  ligeira 
melhora  cognitiva  nas  formas  moderadas  e 
graves  da  DA,  mas  não  aparenta  ter efeitos 
de neuroproteção. 
Antagonistas dos receptores de NMDA
Memantina
O outro fármaco aprovado no tratamento da 
DA  é  a  memantina,  um  antagonista
oralmente ativo dos receptores NMDA.
É um inibidor potencial da excitotoxicidade.
Provavelmente, funciona através da inibição 
seletiva  da  ativação  excessiva  e  patológica 
do  receptor  NMDA,  ao
mesmo  tempo  que  preserva  mais  ativação 
fisiológica.
Surpreendentemente,  produz  uma  ligeira 
melhora  cognitiva  nas  formas  moderadas  e 
graves  da  DA,  mas  não  aparenta  ter efeitos 
de neuroproteção. 
Antagonistas dos receptores de NMDA
Tratamento dos sintomas comportamentais e psicológicos (SCPD)
ANTIDEPRESSIVOS
Citalopram;
Paroxetina;
Outros ISRS.
BENZODIAZEPÍNICOS
Lorazepam e oxazepam
ANTIPSICÓTICOS
Clorpromazina;
Clozapina;
Olanzapina;
Quetiapina;
As evidências são de ineficácia do tratamento da demência da DA com:
1- Extrato EGb761 de Ginkgo biloba,
2- Vitamina E;
3- ômega 3
4- Selegilina (Inibidor seletivo e irreversível da Monoamina Oxidase B)
5- Redutores de homocisteína;
6- Antiinflamatórios não esteroidais e estatinas.
Sendo assim, o uso desses fármacos e substâncias com esse fim específico não é
recomendado.
Tratamentos ineficazes
Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br

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Aula - SNC - Tratamento da Doença de Alzheimer

  • 1. AULA DE FARMACOLOGIA: TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato: pintomcx@ufg.br
  • 2. Neurobiologia II – Módulo de doenças neurodegenerativas e cerebrovasculares Parte 1- Unidade Neurovascular e BHE -Neurônio -Astrócito -Micróglia -Oligodendrócito Parte 2- Sinapses -Glutamatérgica -Colinérgica Parte 3- Fisiopatologia de Doenças Neurodegenerativas -Excitotoxicidade -Apoptose -Estresse oxidativo Parte 4- Doença de Alzheimer -Fisiopatologia -Terapia farmacológica
  • 4. Unidade neurovascular e micróglia Neurônios: Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos. Astrócitos: Célula do SNC responsável pelo suporte dos neurônios, capitação de neurotransmissores e regulação de processos inflamatórios. Endotélio: Células que compõem os vasos sanguíneos. Perícito: Pericito é uma célula mesenquimal associada com as paredes de vasos sanguíneos. Micróglia: São as células imunes residentes do SNC.
  • 7. LPT e LTD A potencialização de longo prazo (LPT) é um reforço prolongado da transmissão sináptica que ocorre em várias sinapses do SNC, em seguida a um curto disparo de estimulação pré-sináptica de alta frequência. Depressão de longo prazo (LTD), produzida em algumas sinapses por uma salva mais prolongada de estímulos de frequência menor.
  • 8. LPT e LTD a) LTP and LTD trigger the insertion and removal, respectively, of AMPA receptors at synapses. (b) The animal (typically a rat or mouse) is euthanized, the brain region of interest is isolated and sliced into ~500-μm sections, and the resulting brain slices are placed in an oxygenated chamber. Hippocampal brain slices are typically prepared in ~10 min and are useful for experiments for ~6–8 h. (c) Hippocampal brain slices are a highly organized, densely packed collection of neurons, with the cell bodies, axons and dendrites each lying in stereotyped regions. A stimulating electrode is placed in the region of axons and is used to activate synapses. A recording electrode is placed in a field of activated synapses and measures a drop in voltage due to the flow of ions away from the electrode into the cell through open ion channels (colloquially referred to as a “field recording”). Alternatively, the recording electrode may be directly inserted into a postsynaptic neuron to measure the amount of current needed to maintain the cell at a fixed membrane potential as ions flow into the cell through open ion channels. (d) Examples of field excitatory postsynaptic potentials (fEPSPs), measured from synapses under (i) basal, (ii) depressed and (iii) potentiated conditions (see e). (e) Examples of typical LTP (closed circles) and LTD (open circles) experiments induced following brief periods of HFS and LFS, respectively. The amplitude or slope of the fEPSP (circles, see d) is measured once every minute. Nature Chemical Biology 6, 89–97, (2010).
  • 10. Sinapse padrão 1- Captação de precursores por transportadores; 2- Síntese de Neurotransmissores; 3- Captação dos neurotransmissores pelas vesículas; 4- Degradação dos neurotransmissores; 5- Despolarização; 6- Abertura dos Canais de Ca+2 ; 7- Exocitose; 8- Ligação do neurotransmissor ao receptor pós- sináptico; 9- Captação pós-sináptica de neurotransmissores; 10- Inativação/degradação de neurotransmissores; 11- Recaptação de neurotransmissores por transportadores pré-sinápticos; 12- Captação de neurotransmissores por células gliais; 13- Ligação em receptores pré-sinápticos.
  • 11. Neurotransmissão glutamatérgica O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC. Atua sobre receptores ionotrópicos (NMDA, AMPA, KA) e receptores metabotrópicos (mGlu1- mGlu5). Alterações na neurotransmissão glutamatérgica são importantes para: •Fisiopatologia do AVC. •Doenças neurodegenerativas. •Esquizofrenia/Autismo.
  • 13. Neurotransmissão GABAérgica GABABGABAA O GABA (Ácido gama-aminobutírico) é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Atua sobre receptores ionotrópicos (GABAA) e receptores metabotrópicos (GABAB). Alterações na neurotransmissão glutamatérgica são importantes para: •Transtornos afetivos (Ansiedade, transtorno bipolar). •Dor neuropática.
  • 14. Neurotransmissão Glicinérgica O glicina é um neurotransmissor inibitório com especial função da medula espinhal e SNC. Atua como co- agonista nos receptores de NMDA em sinapses glutamatérgicas. Atua sobre receptores ionotrópicos GlyR. É transportada por dois transportadores GlyT1 (glial) e GlyT2 (neuronal). É importante no tratamento de dor neuropática e epilepsia.
  • 15. Sinapse colinérgica A acetilcolina é o principal neurotransmissor de sinapses parassimpáticas no SNA e também a presenta importante papel no SNC. Atua sobre receptores nicotínicos (ionotrópicos) e muscarínicos metatabotrópicos. Alterações na neurotransmissão colinérgica são importantes para: •Doença de Alzheimer; •Miastemia gravis.
  • 16. Sinapse colinérgica A acetilcolina age nos receptores muscarínicos (acoplados à proteína G) e nicotínicos (ionotrópicos) no SNC.
  • 17. Diagrama simplificado das vias da acetilcolina no cérebro Núcleo septo-hipocampal, fornece o principal impulso colinérgico para o hipocampo e está envolvido na memória. Núcleo basal de Meynert, que se projeta principalmente para o córtex, está associada à doença de Alzheimer. Interneurônios colinérgicos, importantes para sinalização do corpo estriado. PPT/LD, pedunculopontina e núcleos tegmentares laterodorsais. Os neurônios colinérgicos no prosencéfalo e no tronco cerebral enviam projeções difusas para muitas partes do cérebro. Os neurônios colinérgicos no prosencéfalo localizam-se numa área discreta, formando os núcleos magnocelulares do prosencéfalo.
  • 18. Integração neuroquímica Esquema simplificado das interconexões neuronais no sistema nervoso central. Os neurônios 1, 2 e 3 são mostrados liberando os transmissores a, b e c, respectivamente, que podem ser excitatórios ou inibitórios. Botões do neurônio 1 terminam no neurônio 2, mas também no próprio neurônio 1, e nos terminais pré-sinápticos dos outros neurônios que fazem conexões sinápticas com o neurônio 1. O neurônio 2 também retroalimenta o neurônio 1 por intermédio do interneurônio 3. Os transmissores (x e y) liberados pelos outros neurônios também atuam no neurônio 1. Mesmo com essa simples rede, os efeitos da interferência induzida pelo fármaco nos sistemas transmissores específicos podem ser difíceis de prever.
  • 20. Fisiopatologia de Doenças Neurodegenerativas
  • 21. Diferentes tipos de insultos desencadeam diversos tipos de repostas para combatê-los. Apoptose Bcl-2 Bcl-Xl IAP Inflamação IL-10; TGF-β Células Treg, Breg Imunossupressão Dano ERK, CREB EPO BDNF, VEGF NGF, IGF-1 FGF2 Células tronco neurais Isquemia Estresse Oxidativo Defesas Antioxidantes Enzimáticos (CAT, SOD, GPX) Não enzimáticos (GSH, Vit C e E) Excitoto- xicidade GABA Adenosina Opióides Canabinoides EAAT2 Adaptação Metabólica Bloqueio de Canais ↓↓↓ Síntese de Proteínas Déficit Energético Mecanismos Patogênicos HIF (Angiogênese) Circulação colateral vasodilatação Como os neurônios respondem aos insultos?
  • 22. Excitotoxicidade é um processo patológico pelo qual células nervosas são danificadas e/ou mortas pela estimulação excessiva por neurotransmissores excitatórios como o glutamato. Excitotoxicidade
  • 23. O NMDAR é um receptor ionotrópico envolvido no controle da plasticidade sináptica, memória e responsável pela excitotoxicidade. A ativação do NMDAR requer dois ligantes, glutamato (agonista) e glicina ou d-serina (co-agonistas), os quais são posteriormente captados por transportadores diferentes. NMDAR com a subunidade NR2A é mais expresso nos terminais sinápticos e é mais responsivo ao co-agonista d-serina. Ativa vias de sobrevivência nas células. NMDAR com a subunidade NR2B é mais expresso em terminais extra-sinápticos e é mais responsivo ao co-agonista glicina. Está relacionado ao acumulo de cálcio na célula e morte por excitotoxicidade. Excitotoxicidade & Receptores de NMDA
  • 24.  Espécies reativas de oxigênio 1.Superóxido 2.Peróxido de Hidrogênio 3.Óxido Nítrico 4.Peroxnitrito Proteínas antioxidantes 1.Superóxido Desmutase 2.Catalase 3.Glutationa redutase/oxidase/transferase Estresse oxidativo
  • 25. Apoptose A apoptose é um tipo de morte celular programa. Após estímulo lesivo, há a ativação de proteases específicas (caspases), condensação e fragmentação do DNA, formação de corpos apoptóticos, e finalmente, fagocitose dos mesmo.
  • 28. Doença de Alzheimer A doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência. É uma doença incurrável e suas causas ainda são desconhecidas, porém muito se sabe sobre a fisiopatologia da doença.
  • 29. Evolução da Doença de Alzheimer
  • 30. As principais hipóteses para as causas da Doença de Alzheimer são: •Hipótese genética •Hipótese colinérgica •Hipótese amilóide •Hipótes proteína Tau A excitotocidade é um fator importante para a evolução da doença. Doença de Alzheimer
  • 31. Hipótese amilóide e hipótese da proteína Tau Hipótese amilóide Hipótese proteína Tau  Hipótese  amiloide  postulou  que  os  depósitos  extracelulares de beta amilóide (Aβ) são a causa  fundamental da doença de Alzheimer. Atualmente, sabe-se que os oligômeros de beta- amilóide  e  os  peptídeos  são  mais  tóxicos  ao  sistema. A  beta-amilóide  pode  interagir  com  receptores  de NMDA ou com a proteína príon para causar  excitotoxicidade e degeneração. A hipótese da proteína tau propõe que a doença seja  desencadeada por anormalidades na proteína tau. A hiperfosforilação da proteína tau atrapalha a  formação de microtúbulos, que se desintegram,  destruindo o sistema de transporte dos neurónios.  Os neurônios degenerados formam os “tangles” que  podem ser observados na histologia.
  • 33. Tratameto da Doença de Alzheimer Os inibidores da acetilcolinesterase e os antagonistas NMDA melhoram de forma detectável o  comprometimento  cognitivo  nos  ensaios  clínicos,  porém  apresentam  efeitos  adversos  significativos  e  são  de  uso  clínico  limitado.  Eles não são capazes de retardar a neurodegeneração. A  eficácia  é  monitorizada  periodicamente  em  cada  paciente,  e  a  administração  é  continuada  apenas quando se acredita que o fármaco esteja agindo quando se julga que seu efeito, retardando  a deterioração funcional e comportamental, supera os efeitos adversos. Inibidores da acetilcolinesterase Donepezila, galantamina, rivastigmina. A  tacrina  é  também  eficaz,  mas  pode  causar  lesão  hepática.  Efeitos  adversos  colinérgicos  podem  ser  um  problema.  Usados na doença de Alzheimer de leve a moderada. Antagonistas do receptor NMDA Memantina. Usados na doença de Alzheimer de moderada a grave.  
  • 34. A tacrina, o primeiro fármaco aprovado para o  tratamento  da  DA,  foi  investigada  com base em que o reforço da transmissão colinérgica  poderia  compensar  a  deficiência colinérgica.  Apresenta  modestas  melhoras  na  memória em 40% dos pacientes. Compostos  mais  recentes,  que  também  apresentam  eficácia  limitada,  porém  são  mais  efetivos  que  a  tacrina  na  melhora  da  qualidade  de vida:  Donepezila; Rivastigmina; Galantamina. Esses  fármacos  produzem  melhora  mensurável,  embora leve, na função cognitiva nos pacientes  com  DA,  porém  esta  pode  ser  muito  pequena  para ser significativa em termos de vida diária. Inibidores da colinesterase
  • 35. Memantina O outro fármaco aprovado no tratamento da  DA  é  a  memantina,  um  antagonista oralmente ativo dos receptores NMDA. É um inibidor potencial da excitotoxicidade. Provavelmente, funciona através da inibição  seletiva  da  ativação  excessiva  e  patológica  do  receptor  NMDA,  ao mesmo  tempo  que  preserva  mais  ativação  fisiológica. Surpreendentemente,  produz  uma  ligeira  melhora  cognitiva  nas  formas  moderadas  e  graves  da  DA,  mas  não  aparenta  ter efeitos  de neuroproteção.  Antagonistas dos receptores de NMDA
  • 36. Memantina O outro fármaco aprovado no tratamento da  DA  é  a  memantina,  um  antagonista oralmente ativo dos receptores NMDA. É um inibidor potencial da excitotoxicidade. Provavelmente, funciona através da inibição  seletiva  da  ativação  excessiva  e  patológica  do  receptor  NMDA,  ao mesmo  tempo  que  preserva  mais  ativação  fisiológica. Surpreendentemente,  produz  uma  ligeira  melhora  cognitiva  nas  formas  moderadas  e  graves  da  DA,  mas  não  aparenta  ter efeitos  de neuroproteção.  Antagonistas dos receptores de NMDA
  • 37. Tratamento dos sintomas comportamentais e psicológicos (SCPD) ANTIDEPRESSIVOS Citalopram; Paroxetina; Outros ISRS. BENZODIAZEPÍNICOS Lorazepam e oxazepam ANTIPSICÓTICOS Clorpromazina; Clozapina; Olanzapina; Quetiapina;
  • 38. As evidências são de ineficácia do tratamento da demência da DA com: 1- Extrato EGb761 de Ginkgo biloba, 2- Vitamina E; 3- ômega 3 4- Selegilina (Inibidor seletivo e irreversível da Monoamina Oxidase B) 5- Redutores de homocisteína; 6- Antiinflamatórios não esteroidais e estatinas. Sendo assim, o uso desses fármacos e substâncias com esse fim específico não é recomendado. Tratamentos ineficazes
  • 39. Dúvidas? Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br

Notas do Editor

  1. Neurônios - Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos. Astrócitos – Célula do SNC responsável pelo suporte nutricional dos neurônios,
  2. Despolarização da membrana 1- Ativação dos canais de Na+ 2- Transmissão do sinal ao longo no axônio; 3- Queda da permeabilidade de Na+ e aumento da condutância ao K +.
  3. Os principais agentes anestésicos intravenosos agem estimulando a neurotransmissão gabaérgica ou inibindo a neurotransmissão glutamatérgica.
  4. Os principais agentes anestésicos intravenosos agem estimulando a neurotransmissão gabaérgica ou inibindo a neurotransmissão glutamatérgica.
  5. Os principais agentes anestésicos intravenosos agem estimulando a neurotransmissão gabaérgica ou inibindo a neurotransmissão glutamatérgica.
  6. Vias de síntese, armazenamento, liberação e degradação da acetilcolina e agentesfarmacológicos que atuam sobre essas vias.A colina é transportada até a terminação nervosacolinérgica pré-sináptica por um co-transportadorde Na+-colina de alta afinidade. Esse transportador éinibido pelo hemicolínio. A enzima citosólica colinaacetiltransferase catalisa a formação da acetilcolina(ACh) a partir da acetil coenzima A (AcCoA) ecolina. A ACh recém-sintetizada é acondicionada(juntamente com ATP e proteoglicanos) em vesículaspara o seu armazenamento. O trans porte da ACh navesícula é mediado por um contratransportador deH+-ACh, que é inibido pelo vesamicol. As vesículascontendo ACh fundem-se com a membranaplasmática quando os níveis intracelulares decálcio aumentam em resposta a um potencial deação pré-sináptico, liberando o neurotransmissorna fenda sináptica. A síndrome miastênica deLambert–Eaton (SMLE) resulta da produção deum auto-anticorpo que bloqueia o canal deCa2+ pré-sináptico. A toxina botulínica impede aexocitose das vesículas pré-sinápticas, bloqueando,assim, a liberação de ACh. A acetilcolina difundese na fenda sináptica e liga-se a receptores póssinápticos e pré-sinápticos. Os receptores deacetilcolina são divididos em receptores nicotínicose muscarínicos. Os receptores nicotínicos sãocanais iônicos regulados por ligantes, que sãopermeáveis a cátions, enquanto os receptoresmuscarínicos são receptores acoplados à proteínaG, que alteram vias de sinalização da célula,incluindo ativação da fosfolipase C (PLC) e aberturados canais de K+. Os receptores nicotínicos póssinápticos e os receptores muscarínicos M1, M3 eM5 são excitatórios; os receptores muscarínicos M2e M4 pós-sinápticos são inibitórios. Os receptoresnicotínicos pré-sinápticos aumentam a entradade Ca2+ no neurônio pré-sináptico, aumentando,assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh.Os receptores muscarínicos M2 e M4 pré-sinápticosinibem a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico,diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a libera-ção de ACh. A acetilcolina na fenda sináptica édegradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada àmembrana em colina e acetato. Existem numerososinibidores da AChE; os anticolinesterásicos clinicamente relevantes são, em sua maioria, inibidorescompetitivos da enzima.
  7. Vias de síntese, armazenamento, liberação e degradação da acetilcolina e agentesfarmacológicos que atuam sobre essas vias.A colina é transportada até a terminação nervosacolinérgica pré-sináptica por um co-transportadorde Na+-colina de alta afinidade. Esse transportador éinibido pelo hemicolínio. A enzima citosólica colinaacetiltransferase catalisa a formação da acetilcolina(ACh) a partir da acetil coenzima A (AcCoA) ecolina. A ACh recém-sintetizada é acondicionada(juntamente com ATP e proteoglicanos) em vesículaspara o seu armazenamento. O trans porte da ACh navesícula é mediado por um contratransportador deH+-ACh, que é inibido pelo vesamicol. As vesículascontendo ACh fundem-se com a membranaplasmática quando os níveis intracelulares decálcio aumentam em resposta a um potencial deação pré-sináptico, liberando o neurotransmissorna fenda sináptica. A síndrome miastênica deLambert–Eaton (SMLE) resulta da produção deum auto-anticorpo que bloqueia o canal deCa2+ pré-sináptico. A toxina botulínica impede aexocitose das vesículas pré-sinápticas, bloqueando,assim, a liberação de ACh. A acetilcolina difundese na fenda sináptica e liga-se a receptores póssinápticos e pré-sinápticos. Os receptores deacetilcolina são divididos em receptores nicotínicose muscarínicos. Os receptores nicotínicos sãocanais iônicos regulados por ligantes, que sãopermeáveis a cátions, enquanto os receptoresmuscarínicos são receptores acoplados à proteínaG, que alteram vias de sinalização da célula,incluindo ativação da fosfolipase C (PLC) e aberturados canais de K+. Os receptores nicotínicos póssinápticos e os receptores muscarínicos M1, M3 eM5 são excitatórios; os receptores muscarínicos M2e M4 pós-sinápticos são inibitórios. Os receptoresnicotínicos pré-sinápticos aumentam a entradade Ca2+ no neurônio pré-sináptico, aumentando,assim, a fusão das vesículas e a liberação de ACh.Os receptores muscarínicos M2 e M4 pré-sinápticosinibem a entrada de Ca2+ no neurônio pré-sináptico,diminuindo, assim, a fusão das vesículas e a libera-ção de ACh. A acetilcolina na fenda sináptica édegradada pela acetilcolinesterase (AChE) ligada àmembrana em colina e acetato. Existem numerososinibidores da AChE; os anticolinesterásicos clinicamente relevantes são, em sua maioria, inibidorescompetitivos da enzima.
  8. The interactions among six neurotransmitter systems in the human brain form a fully connected network, which may be represented as a matrix. Arrows represent activation; while bar-headed lines represent inhibition. Abbreviation: dopamine (DA), acetylcholine (ACh), serotonin (5-HT), glutamate (Glu), noradrenaline (NA), and gamma-aminobutyric acid (GABA). The neurochemical mobile represents a hierarchical functional organization of neurotransmitters, along with their relative functional contributions and dynamic imbalances in human brain. The mobile represents synergisms or antagonisms between neurotransmitter systems at the physiological, behavioral, and pathological level, and can be tailored for a specific disease. For illustration, we use a weighting scheme, where the areas of circles are proportional to the relative signal intensities of neurotransmitters 5-HT (100 units), DA (100 units), NA (100 units), ACh (100 units), Glu (200 units), and GABA (150 units). The lengths of the arms of each rod are thus different and reflect corresponding relative signal intensities.
  9. The interactions among six neurotransmitter systems in the human brain form a fully connected network, which may be represented as a matrix. Arrows represent activation; while bar-headed lines represent inhibition. Abbreviation: dopamine (DA), acetylcholine (ACh), serotonin (5-HT), glutamate (Glu), noradrenaline (NA), and gamma-aminobutyric acid (GABA). The neurochemical mobile represents a hierarchical functional organization of neurotransmitters, along with their relative functional contributions and dynamic imbalances in human brain. The mobile represents synergisms or antagonisms between neurotransmitter systems at the physiological, behavioral, and pathological level, and can be tailored for a specific disease. For illustration, we use a weighting scheme, where the areas of circles are proportional to the relative signal intensities of neurotransmitters 5-HT (100 units), DA (100 units), NA (100 units), ACh (100 units), Glu (200 units), and GABA (150 units). The lengths of the arms of each rod are thus different and reflect corresponding relative signal intensities.
  10. Diferentes tipos de insultos desencadeiam diversos tipos de respostas para combatê-los. A isquemia cerebral desencadea o estresse oxidativo
  11. Uma vez que conhecemos os principais proteínas envolvidas no fenômeno de excitotoxicidade
  12. Neurolépticos atípicos devem ser preferidos porque tem menos efeitos colaterais e não conferem um maior risco de acidente vascular cerebral ou mortalidade do que os convencionais; Lorazepam e oxazepam, que não tem metabólitos ativos, são preferíveis aos agentes com uma meia-vida longa, tais como o diazepam ou clonazepam.
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