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UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO 
Mestrado Profissional em Farmácia 
Prof. Niraldo Paulino 
Farmacologia Avançada
Princípios gerais de farmacocinética 
AULA DE FARMACOLOGIA
Objetivo 
•Rever os principais tópicos referentes a farmacocinética básica da farmacologia; 
•Rever os principais conteúdos da farmacologia clínica; 
•Analise de casos clínicos em cada ítem do estudo; 
•Inserir os colegas nos conhecimentos em internet na área de farmacocinética.
Introdução 
Administração 
Absorção 
Distribuição 
Tecido alvo 
Metabolismo 
Excreção 
Reservatório
Farmacocinética 
Emprega modelos matemáticos para avaliar a velocidade de transferência 
Estuda a velocidade e extensão com que os fármacos são absorvidos, distribuídos, biotransformados e excretados 
Parâmetros farmacocinéticos
CIRCULAÇÃO SISTÊMICA FÁRMACO LIVRE 
FÁRMACO 
ABSORÇÃO 
DISTRIBUIÇÃO 
TECIDOS E ÓRGÃOS 
URINA FEZES 
EXCREÇÃO 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
METABÓLITOS 
Farmacocinética
Farmacocinética/ Farmacodinâmica 
FÁRMACO 
CONCENTRAÇÃO 
NO SÍTIO DE AÇÃO 
CONCENTRAÇÃO 
PLASMÁTICA 
ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO 
EFEITO FARMACOLÓGICO
Farmacocinética 
Conc. mín. eficaz 
Conc. mín. tóxica 
Duração 
Intensidade Cp 
t 
Curva de concentração plasmática versus tempo
Absorção de fármacos 
Moléculas de baixo peso molecular 
Moléculas não ionizadas 
Moléculas lipossolúveis 
Moléculas com transpotadores 
Íons: Ca2+, Na+, K+ e Cl- 
Figuras originais do curso ISAP (www.street.com/ISAP)
1- Difusão passiva: espontânea, a favor do gradiente 
2 - Difusão facilitada: transportadores (sem gasto de energia) 
3 - Filtração: “poros” na membrana, pequenas moléculas 
Absorção de fármacos
Passagem de fármacos através de membranas 
4 - Transporte ativo: transportadores, fluxo contra gradiente (envolve gasto de energia) 
Absorção de fármacos
Passagem de fármacos através de membranas 
6 – Pinocitose (líquidos) e fagocitose (sólidos): transporte vesicular 
Absorção de fármacos
A velocidade de transporte de substâncias através de uma membrana depende: 
 espessura e composição da membrana; 
 características do fármaco (tamanho, forma molecular e coeficiente de partição lipídio :água); 
 constante de dissociação (pKa); 
 pH do meio onde se encontra 
Absorção de fármacos
Para sais de ácidos ou bases fracas, (maioria de nossos fármacos), o pH do meio determina seu grau de dissociação em solução. 
 lipossolubilidade 
 quantidade da forma não ionizada 
passagem passiva através da membrana 
Absorção de fármacos
Grau de ionização 
 constante de dissociação da substância ou pKa 
 pH do meio onde se encontra a molécula, o qual pode ser diferente entre os lados da membrana 
pKa = pH no qual a concentração da forma ionizada é igual a conentração da forma não ionizada 
Absorção de fármacos
ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em forma molecular: HA = H+ + A- 
ácidos fracos em meio básico se dissociam mais permanecendo predominantemente em forma ionizada: HA = H+ + A- 
Melhor absorção 
Absorção de fármacos
Farmacocinética: Absorção 
Passagem de fármacos através de membranas 
bases fracas em meio ácido se dissociam muito permanecendo predominantemente em forma ionizada: B = +H + BH+ 
bases fracas em meio básico se dissociam menos permanecendo predominantemente em forma molecular: 
B = +H + BH+ 
Melhor absorção
Absorção de fármacos 
Ácidos fracos 
Bases fracas
Absorção de fármacos 
pKa = faixa de pH onde a droga está 50% ionizada. Ácidos fracos muito ionizados em pH alto 
Bases fracas muito ionizadas em pH baixo
Absorção de fármacos 
Sítio ou local de aplicação 
PH médio 
Cavidade bucal 
7,2-7,6 
Estomago 
1,0-3,5 
Intestinos (fração proximal)/(fração distal) 
4,0- 6,0/7,0- 8,0 
Plasma 
7,2-7,4 
Urina 
5,5-7,0 
Saliva 
6,4 
Secreção nasal 
6,0 
Músculo esquelético 
6,0 
Secreção vaginal (pré-menopausa) 
4,5 
Secreção vaginal (pós-menopausa) 
7,0
 Oral 
 Sublingual 
 Retal 
 Superfícies epiteliais: pele, córnea, vagina, nasal 
 Transdérmica 
 Pulmonar: inalação 
 Subcutânea 
 Intramuscular 
 Intravenosa 
 Intratecal 
 Intra-articular 
Desenvolvimento Farmacotécnico apropriado 
Segurança e Eficácia 
Administração de fármacos
Vias de administração oral 
Oral Esta é a via mais comum. Nesta via a grande maioria dos fármacos são na verdade absorvidos pelo intestino. Neste órgão a uma grande superfície de contato, alto grau de irrigação vascular, e pH ideal para a maioria dos fármacos. Todavia, existe uma grande quantidade de fatores que interferem com a absorção: Motilidade intestinal, Fluxo sanguíneo esplâncnico, tamanho das partículas e fatores relacionados a formulação, fatores físico-químicos.
Características: 
• Faixas extremas de pH 
• Presença ou ausência de alimento 
• Enzimas responsáveis pela degradação 
• Permeabilidades diferentes ao longo do TGI 
• Motilidade intestinal 
Vias de administração oral
Fase Biofarmacêutica 
Comprimido 
desintegração 
Grânulos 
Pequenas partículas 
desintegração 
Fármaco em 
solução 
Dissolução Adequada 
Dissolução limitada 
Suspensão 
Absorção 
Fármaco na circulação 
1º Desintegração 2º Dissolução 3º Absorção 
Vias de administração oral
Fase Biofarmacêutica 
A Fase Biofarmacêutica estuda a influência da formulação e da técnica de elaboração de um medicamento sobre sua atividade terapêutica e conseqüentemente sua biodisponibilidade. Fármaco Local Velocidade 
Dose Intervalo de dose Forma farmacêutica 
Vias de administração oral
Interface dos fármacos com o conteúdo estomacal. 
Fundo 
Corpo 
Piloro 
Vias de administração oral
Características Fisiológicas do TGI: Estômago 
• pH = 2,0 (HCL) - 6,0 (muco + HCO3) em jejum 
• pH = 1,5-2,0 na presença de alimento 
• Ácidos com dissolução dificultada - forma não ionizada 
• Bases com dissolução favorecida - forma ionizada – 
dificulta a passagem através das membranas por 
difusão passiva 
• Intensa movimentação (mistura) 
• Tempo de esvaziamento gástrico 
• Ausência de microorganismos 
Vias de administração oral
Menor permanência do fármaco no estômago (ácido ou básico) 
Esvaziamento Gástrico: 
Reduz o tempo de início de ação o fármaco! 
Aumenta a velocidade de absorção (duodeno) 
Vias de administração oral
Fatores que afetam o esvaziamento gástrico 
Retardam:  Alimentação com alto teor de gordura, 
carboidratos, triglicérides, aminoácidos 
 Líquidos gelados 
 Drogas: anticolinérgicos, analgésicos 
narcóticos, álcool 
 Exercício físico vigoroso 
 Patologias: hipotireoidismo, diabetes, 
úlceras duodenais, depressão 
Vias de administração oral
Fatores que afetam o esvaziamento gástrico 
Aceleram:  Líquidos quentes 
 Estado emocional: stress 
 Fármacos: metoclopramida 
 Patologias: hipertireoidismo 
Vias de administração oral
 Principal sítio de absorção 
 pH = 5,0 – 7,5 
 Tempo do trânsito no intestino delgado: 3-4 horas 
 Alimentação aumenta o TID: 8-12 horas 
 Grande superfície para absorção (microvilosidades) 
 Presença de transportadores 
 Alta vascularização 
 Poucos microorganismos 
Características Fisiológicas do TGI: Intestino delgado 
Vias de administração oral
Vias de administração oral
 pH = 6,0 – 7,0, podendo chegar a 8,4 
 Tempo do trânsito no intestino grosso: > 4 horas 
 Pequena superfície para absorção (células sem vilosidades) 
 Menor quantidade de fluidos 
 Grande quantidade de microorganismos 
Características Fisiológicas do TGI: Intestino grosso 
Vias de administração oral
Vias de administração 
Enzymes 
Interface dos fármacos com o conteúdo intestinal
Vias de administração oral 
Fármaco 
Fármaco
Vias de administração 
A Sr Coração Pernabaixo tem problemas cardíacos e usa digitoxina. Apresentou aumento da acidez estomacal para a qual foi prescrito comprimidos antiácidos de hidróxidos metálicos. Tem diarréias freqüentes, e relata ter usado carvão ativado. 
 Teste agora o seu conhecimento
Vias de administração 
Hidróxidos de magnésio e alumínio ligam-se , in vitro, com a digitoxina. Isto reduz a velocidade de absorção e a intensidade de ação do glicosídeo cardiotônico. O paciente deve ser observado quanto a uma possível diminuição do efeito sobre o coração, como por aumento da freqüência cardíaca. Concentrações elevadas de antiácidos devem se administradas entre 1 a 2 horas após o emprego do cardioglicosídeo.
Absorção de fármacos 
 Teste agora o seu conhecimento 
O Sr. Omar dos Boffe, apresentou em Sua Farmácia a seguinte prescrição: 
Tagamet (cimetidina) 200mg - uma caixa: tomar 1(um) capsula 3 x ao dia às refeições. (Para o tratamento de úlcera). 
Nizoral (cetoconazol) toma por sua conta por sugestão de um vizinho (para o tratamento de micose de unha).
Absorção de fármacos 
Antagonistas H2, como a cimetidina e a ranitidina, inibem a absorção de cetonazol. A cimetidina representa uma possível medida terapêutica para inibir a secreção ácido estomacal. Deste modo aumenta o pH conteúdo gástrico. Para substâncias cuja absorção dependem do pH, deve-se contar com distúrbios da absorção. Cetoconazol só é absorvido completamente em pH abaixo de 3,5. O aumento do pH estomacal pode provocar redução de até 50% da sua absorção. Alternativa sugerir que os antagonistas H2, como cimetidina e ranitidina, sejam tomados depois da administração de cetoconazol.
Distribuição dos fármacos
É a transferência reversível do fármaco do sangue para os tecidos. 
EQUILÍBRIO 
Distribuição dos fármacos
Fatores que afetam a distribuição: 
Lipossolubilidade: quanto mais lipossolúvel maior a distribuição; 
Perfusão: vascularização de cada tecido; 
Ligação às proteínas plasmáticas; 
Afinidade por tecidos: Exemplos: digoxina (coração), CO (hemoglobina), chumbo (ossos). 
Distribuição dos fármacos
Ka 
Kel 
1 
Monocompartimental: rápida distribuição 
Ka 
Kel 
1 
2 
K12 
K21 
Bicompartimental: equilíbrio demorado 
Distribuição dos fármacos
Distribuição dos fármacos 
Concentração da droga ou fármaco disponível na corrente sanguínea após a administração. 
BIODISPONIBILIDADE
Ligação às proteínas plasmáticas: 
Albumina: ácidos fracos (penicilinas, salicilatos) 
 1-glicoproteína ácida: básicos (propranolol, imipramina) 
 Lipoproteínas (lipídios insolúveis, imipramina)  ligação proteínas plasmáticas =  distribuição  ligação proteínas plasmáticas =  distribuição 
Distribuição dos fármacos
Principais sítios de armazenamento: 
Tecido Adiposo: lipossolúveis. Dioxinas, 9-THC 
Fígado e Rins: alta capacidade de armazenamento por ligação às proteínas. Metais (metalotioneina) 
Ossos: troca iônica, similaridade de tamanho e carga com hidroxiapatita. Chumbo, fluor, alendronato 
SNC: barreira hematoencefálica. Baixa permeabilidade (difusão simples). Fenobarbital, etanol 
Placenta: transferência bidirecional (difusão simples). Etanol, pindolol 
Distribuição dos fármacos
Distribuição dos fármacos 
 Teste agora o seu conhecimento 
O Sr. Tremendo Muito sofre de epilepsia e usa fenitoína. Está com infecção urinária e fazendo uso para isso de sulfametoxazol + trimetropim.
Distribuição dos fármacos 
A fenitoína é empregada contra a epilepsia. O efeito da fenitoína pode ser potenciado e prolongado pelo uso concomitante de sulfametoxazol, o que, devido ao reduzido índice terapêutico (relação entre dose tóxica e dose terapêutica) pode conduzir a uma intoxicação. O tempo de meia vida (t1/2) da fenitoina é aumentado de 13 para 19 h, já que a sua metabolização, que produz um metabólito inativo através da hidroximetilação pelas enzimas microssomais das células do fígado, é inibida. Por este mecanismo deve-se esperar uma intoxicação fenitoína após alguns dias, ou eventualmente após uma semana. Algumas outras sulfonamidas apresentam a mesma capacidade inibitória e, por isto, não podem servir como terapia alternativa para o sulfametoxazol. Isto é válido para sulfenazol, sulfadiazina e sulfametizol.
Metabolismo ou Biotransformação de fármacos 
Metabolismo ou Biotransformação Conjunto de alterações químicas produzidas sobre o fármaco, em um sistema biológico, produzindo como produto de reação metabólitos. Efeitos do metabolismo das drogas Na maioria das vezes ocorre o término da ação da droga, pela geração de um metabólito inativo, seguida de uma eliminação mais rápida da droga. Transformação do fármaco em uma substância mais polar, e portanto menos produtos solúveis em lipídios. Como conseqüência leva a uma menor reabsorção renal e maior excreção.
Codeína – reação de O-desmetilação para formação da morfina, composto com atividade analgésica; 10% da codeína administrada é convertida em morfina; 
Imipramina e diazepam – reação de N-desmetilação para formação dos metabólitos ativos desipramina e desmetildiazepam, respectivamente. 
Delapril, enalapril e perindopril (inibidores da ECA) – são pró-fármacos: após a absorção são hidrolisados formando os compostos ativos, delaprilat, enalaprilat e perindoprilat 
Metabolismo de fármacos
Metabolismo de drogas 
Dois tipos gerais de metabolismo Fase I (degradação) oxidação redução hidrólise Fase II (síntese ou conjugação) glucoronídeo sulfato amino ácidos acetilação / metilação
Metabolismo de drogas 
Oxidação As enzimas localizadas no retículo endoplasmático liso (fração microssomal), são sistema enzimático com função oxidase que utilizam moléculas de oxigênio e NADPH e citocromo P450. Este sistema enzimático está sujeito à indução enzimática, ou seja, certas drogas aumentam o metabolismo delas mesmas e outras drogas aumentam a síntese de enzimas que degradam um outro fármaco. São exemplos: barbituratos, fenitoina, etanol, carbamazepina, cigarros. Estes sistemas enzimáticos também podem estar sujeitos à inibição enzimática São exemplos: cimetidina (antihistamínico H2).
Principais órgãos: 
Fígado Trato gastrintestinal 
Rins Pele 
Pulmões 
Metabolismo de drogas
Fígado: Fração microssomal hepática: fragmentos dos retículos endoplasmáticos; Citocromo P450: complexo sistema de transporte de elétrons envolvidos em reações de óxido – redução; Reações de oxidação da maioria dos fármacos, poluentes ambientais, aditivos químicos, alimentos Fração solúvel ou citosólica: desidrogenases, esterases, amidases e transferases (presentes no citosol ou plasma) Fração Mitocondrial: monoamino oxidases (desaminação oxidatativa das aminas endógenas) 
Metabolismo de drogas
CITOCROMO P450- CYP 
Superfamília de enzimas: 
12 famílias em humanos (1, 2, 3, 4...) 
Subfamílias (1A, 2B, 2C, 2D, 3A...) 
 Relacionados a fármacos: CYP1, CYP2, CYP3 
 Presença de polimorfismo genético: 
variações alélicas >1% 
CYP2D6; CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 
Metabolismo de drogas
Condições fisiológicas: sexo, idade, gestação Genéticos: etnias, polimorfismos (genótipo) Patologias: insuficiência hepática, IRC, diabetes, insuficiência cardíaca, desnutrição Indução enzimática: aumento da síntese protéica (relacionado as enzimas microssomais); estímulo das enzimas existentes Inibição enzimática: supressão da expressão de CYP; inibição da enzima (competitiva ou não competitiva) 
Fatores que afetam a biotransformação: 
Metabolismo de drogas
Indução (aumento na transcrição de RNAm) 
- etanol (Sistema Microssomal Enzimático de Oxidação do Etanol); CYP2E1 
- anticonvulsivantes: indução lenta; induz CYP3A; CYP2B 
- fumaça cigarro: aumenta CYP1A Inibição desejável: 
- dissulfiram (Antabuse): inibe irreversivelmente aldeído desidrogenase; 
- MAO: inibição reversível: aumenta os neurotransmissores aminas - Inibição indesejável: intoxicação por carbamatos e organofosforados: inibe acetilconisterase; 
Fatores que afetam a biotransformação: 
Metabolismo de drogas
Enzima Substratos Indutores Inibidores 
CYP1A2 Acetaminofeno, cafeína, 
estradiol, imipramina, 
teofilina 
Cigarro, 
omeprazol 
Ciprofloxacino, 
fluvoxamina 
CYP2B6 Bupropion, Ifosfamida, S-mefenitoína 
Fenobarbital, 
fenitoína, 
rifampicina 
Orfenadrina, 
metoxiclor 
CYP2C9 Diclofenaco, fenobarbital, 
fenitoína, piroxicam 
Rifampicina Sulfafenazol 
CYP2C19 Citalopram, diazepam, 
imipramida, omeprazol, 
propranolol fenobarbital 
Rifampicina Fluconazol 
CYP2D6 Amitriptilina, clozapina, 
Citalopram, fluoxetina, 
metoprolol, tamoxifeno 
Desconhecidos Fluoxetina, 
Quinidina 
CYP3A4 Acetaminofeno, flutamida, 
amiodarona, carba, 
diazepam, lidocaína, 
omeprazol 
Carbamazepina, 
Fenobarbital, 
Rifampicina, 
Nevirapina 
Fluoxetina, 
Indinavir, 
cetoconazol, 
verapamil 
Metabolismo de drogas
Metabolismo de drogas 
 Teste agora o seu conhecimento 
O paciente Genérico da Silva (54 anos) apresentou na Sua Farmácia a seguinte receita: 
Valium (diazepam) 10mg –uma caixa: tomar 1(um) comp. 3 x ao dia (para tratar distúrbios psicossomáticos). 
Trandate (labetalol) 200mg – uma caixa: tomar 1(um) comp. 2 x ao dia (como agente anti-hipertensivo) 
Tagamet (cimetidina) 200mg - uma caixa: tomar 1(um) comp. 3 x ao dia às refeições. (Para o tratamento de úlcera)
Metabolismo de drogas 
Alguns beta-bloqueadores, como o Labetalol (Trandate), sofrem uma forte metabolização na passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem). Fala-se também de efeito de primeira passagem quando um fármaco é biologicamente inativado pela primeira passagem nas paredes gástricas, no pulmão ou no sangue portal e, com isto, fica disponível uma concentração reduzida no organismo. A metabolização do Labetalol depende fortemente da irrigação sangüínea do fígado.
Metabolismo de drogas 
Cimetidina (Tagamet) bloqueia o sistema metabolizador citocromo P450 no fígado e pode, além disto, reduzir a irrigação sangüínea hepática. Com isto a concentração sangüínea do Labetalol aumenta consideravelmente. Esta interação também deve ser esperada para Alprenolol e Metoprolol. Oxprenolol, Penbutolol e Propranolol sofrem os mesmos efeitos de primeira passagem. A alternativa sugerida consiste em utilizar beta-bloqueadores sem efeito de primeira passagem (sem depuração pré-sistêmica), como Nadolol, Pindolol, Sotalol, e Timolol.
Metabolismo de drogas 
Diazepam é desmetilado pelo citocromo P450 e oxidado a oxazepam. Cimetidina (Tagamet) aumenta e prolonga o efeito do diazepam através do bloqueio do citocromo P450. Com isto diminui significativamente a depuração plasmática (cerca de 40%) e aumenta o efeito sedativo. Parece também haver uma redução do volume de distribuição (aumento da concentração no compartimento central). Há influência sobre a eliminação do metabólito ativo da fase I, desmetildiazepam. Deve ser igualmente considerado que este metabólito pode eventualmente alcançar concentrações, que podem ocasionar a redução da metabolização do fármaco. A alternativa é escolher aqueles Benzodiazepínicos que não estejam expostas a metabolização da fase I, como o oxazepam e lorazepam.
Metabolismo de drogas 
Oxidação não microssomal Reações de oxidação que ocorrem fora da mitocôndria ou retículo. Como é o caso da alcool desidrogenase (citosol) ou xantina- oxidadese e monoaminooxidase (em outros tecidos). Redução Reação de metabolização muito menos freqüente que a oxidação. Como exemplos: Warfarin (anticoagulante), Predinisona (esteróide). Hidrólise São reações não hepáticas. Como exemplos: Esterases - Acetilcolina (neurotransmissor) metabolizado pela Acetilcolinesterase. Amidase (lidocaína – anestésico local, procainamida – antiarritmico).
Metabolismo de drogas 
Conjugação 
Reação de conjugação com o radical glucoronil 
Esta é a forma mais comum de conjugação (mais altas percentagens do metabolismo). Utilizam o seguinte processo de reação: 
glicose-1-fosfato + uridina trifosfato + 2NAD + H2O  uridina difosfato glicurônico ácido (UDPGA) + 2NADH + 2H
Metabolismo de drogas 
Os principais efeitos da glicuranização são: metabólitos mais polares (menos solúveis em lipídios); metabólitos sujeitos ao transporte ácido nos rins; metabólitos com eliminação mais rápida; Excepcionalmente formam metabólitos ativos (ex. morfina-6- glicuronideo); O processo de conjugação com o ácido glicurônico pode ser afetado por metabólitos indutores e inibidores; Metabólitos conjugados com o ácido glicurônico sofrem recirculação enterohepática:
Metabolismo de drogas 
Beta-glicuronidase produzida pela microflora do intestino remove os glicuronideos, restaurando a forma original da droga que pode então re- entrar na circulação hepática através do sistema portal.
Metabolismo de drogas 
 Teste agora o seu conhecimento 
Paciente cardíaco toma ácido acetil salicílico como anticoagulante, apresentou infecção de garganta severa e fez uso, por prescrição médica de um antibiótico de amplo espectro por 10 dias. Ao final do período passou a queixar-se de transtornos obstrutivos vasculares. Como explicar???
Metabolismo de drogas 
Parte dos salicilatos são metabolizados através da conjugação com o ácido glicurônico, e, portanto estão sujeitos ao processo de recirculação entero-hepática. O uso de antibiótico de amplo espectro destrói a microflora bacteriana e aumentam a quantidade de salicilatos excretados pelas fezes na forma conjugada, reduzindo a concentração plasmática do antitrombótico.
Metabolismo de drogas 
Sulfato 
Reação menos comum que a glicuronização. Importante para a morfina, acetaminofen e ácido ascórbico, e para a produção do metabólito ativo do minoxidil (antihipertensivo e antialopécio). 
Acetil 
Reação que acontece principalmente na mitocondria dos rins e fígado. É especialmente importante para as sulfonamidas (antibióticos). Algumas drogas formam metabólitos tóxicos: isoniazida ou podem formar cristalúria como nas sulfonamidas. 
Aminoácidos 
Importante para a glutationa, grupo sulfidrila (-SH) cuja inativação altamente reativa de intermediários pode causar dano hepático ou necrose renal. Ex. Acetaminofeno, cuja overdose causa necrose hepática.
Função: 
Remover o fármaco do organismo para o meio externo. Tanto na forma inalterada como metabólitos. 
Principais vias: 
 
 Urinária: hidrossolúveis 
 Fecal: não absorvido e bile 
 Pulmonar: gases e vapores 
 Leite Materno: efeitos toxicológicos no lactente 
Excreção de drogas
Excreção de drogas
Mecanismos: 
1. Filtração Glomerular: substâncias com PM< 20.000 
- ligados à albumina não passam 
- hidro e lipossolúveis 
- TFG = 125 mL/min / - ≠ pressão (70 x 15 mmHg) 
2. Secreção Tubular: transporte ativo 
substâncias hidrossolúveis 
há competição por carreadores 
3. Reabsorção Tubular: transporte passivo 
substâncias lipossolúveis substâncias não ionizadas 
Excreção drenal
Excreção de drogas 
Filtração 
Reabsorção 
Excreção 
Secreção
Farmacocinética clínica 
Curso temporal da ação da droga (farmacocinética): Ajudar a determinar ou ajustar a dosagem da droga Interpretar os dados sobre a concentração das drogas A taxa de mudança na concentração da droga pode ser: exponencial (primeira ordem) ou linear (ordem zero) Cinética de primeira ordem Implica em que se você administrar uma droga que é instantaneamente distribuída, a taxa de declínio em sua concentração seria exponencial. Outra maneira de explicar isso: uma fração constante da droga é eliminada por unidade de tempo (ex. 10% por hora, 35% por hora)
Farmacocinética clínica 
Cinética de eliminação das drogas
Farmacocinética clínica 
Volume aparente de distribuição (Vd) 
É um parâmetro usado para estimar a distribuição de uma droga no corpo. 
Vd= D/C 
Dose da droga 
Concentração plasmática
Farmacocinética clínica 
Tempo de meia-vida (t1/2 ou t50) Esse dado se refere ao tempo que leva para a concentração plasmática de uma droga cair pela metade (50%).
Farmacocinética clínica 
Concentrações efetivas e concentrações tóxicas Referente às concentrações da droga ou fármaco capazes de produzir os efeitos terapêuticos desejados ou efeitos tóxicos sobre um determinado sistema biológico sobre o qual está se administrando esta droga
Farmacocinética clínica 
Re-aplicações posológicas da droga a cada intervalo de tempo para que a concentração plasmática dessa droga possa ser mantida dentro dos intervalos necessários para a produção do efeito terapêutico desejado. O aumento das doses, aumento da freqüência de administração ou o aumento da concentração plasmática da droga ou fármaco em circulação, pode gerar uma concentração potencial mente tóxica.
Exercícios de Internet 
JBC Handbook™ - Clinical Information The Handbook of Parenteral Drug Administration 4th Edition James B. Carlton ©1997 All rights reserved. ISBN: 0 646 326 767 Enter http://members.ozemail.com.au/~jamesbc/topleft.html
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A First Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics David Bourne, Ph.D. http://www.boomer.org/c/p1/index.html Este curso de farmacocinética é inteiramente de GRAÇA, apesar de ser meio salgado para entender, vale a pena passear por ele. BOA VIAGEM AO MUNDO DA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA.
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Pharmacokinetic Equations 
PK Solutions - the easy way to do pharmacokinetics 
David S. Farrier, Ph.D. Summit Research Services 68911 Open Field Drive Montrose, CO 68911 USA Tel: 970-249-1389 Fax: 970-249-1360 Email: SRS@SummitPK.com 
www.SummitPK.com
Vincent van Gogh 
A Noite Estrelada é uma das mais conhecidas pinturas do artista holandês pós-impressionista Vincent van Gogh. Foi criada por van Gogh aos 37 anos, enquanto estava em um asilo em Saint Rémy de Provence em Junho de 1889. A obra atualmente encontra-se na coleção permanente do Museu de Arte Moderna de Nova york. 
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Farmacologia 2 introdução a farmacocinética

  • 1. UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO Mestrado Profissional em Farmácia Prof. Niraldo Paulino Farmacologia Avançada
  • 2. Princípios gerais de farmacocinética AULA DE FARMACOLOGIA
  • 3. Objetivo •Rever os principais tópicos referentes a farmacocinética básica da farmacologia; •Rever os principais conteúdos da farmacologia clínica; •Analise de casos clínicos em cada ítem do estudo; •Inserir os colegas nos conhecimentos em internet na área de farmacocinética.
  • 4. Introdução Administração Absorção Distribuição Tecido alvo Metabolismo Excreção Reservatório
  • 5. Farmacocinética Emprega modelos matemáticos para avaliar a velocidade de transferência Estuda a velocidade e extensão com que os fármacos são absorvidos, distribuídos, biotransformados e excretados Parâmetros farmacocinéticos
  • 6. CIRCULAÇÃO SISTÊMICA FÁRMACO LIVRE FÁRMACO ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO TECIDOS E ÓRGÃOS URINA FEZES EXCREÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO METABÓLITOS Farmacocinética
  • 7. Farmacocinética/ Farmacodinâmica FÁRMACO CONCENTRAÇÃO NO SÍTIO DE AÇÃO CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO EXCREÇÃO EFEITO FARMACOLÓGICO
  • 8. Farmacocinética Conc. mín. eficaz Conc. mín. tóxica Duração Intensidade Cp t Curva de concentração plasmática versus tempo
  • 9. Absorção de fármacos Moléculas de baixo peso molecular Moléculas não ionizadas Moléculas lipossolúveis Moléculas com transpotadores Íons: Ca2+, Na+, K+ e Cl- Figuras originais do curso ISAP (www.street.com/ISAP)
  • 10. 1- Difusão passiva: espontânea, a favor do gradiente 2 - Difusão facilitada: transportadores (sem gasto de energia) 3 - Filtração: “poros” na membrana, pequenas moléculas Absorção de fármacos
  • 11. Passagem de fármacos através de membranas 4 - Transporte ativo: transportadores, fluxo contra gradiente (envolve gasto de energia) Absorção de fármacos
  • 12. Passagem de fármacos através de membranas 6 – Pinocitose (líquidos) e fagocitose (sólidos): transporte vesicular Absorção de fármacos
  • 13. A velocidade de transporte de substâncias através de uma membrana depende:  espessura e composição da membrana;  características do fármaco (tamanho, forma molecular e coeficiente de partição lipídio :água);  constante de dissociação (pKa);  pH do meio onde se encontra Absorção de fármacos
  • 14. Para sais de ácidos ou bases fracas, (maioria de nossos fármacos), o pH do meio determina seu grau de dissociação em solução.  lipossolubilidade  quantidade da forma não ionizada passagem passiva através da membrana Absorção de fármacos
  • 15. Grau de ionização  constante de dissociação da substância ou pKa  pH do meio onde se encontra a molécula, o qual pode ser diferente entre os lados da membrana pKa = pH no qual a concentração da forma ionizada é igual a conentração da forma não ionizada Absorção de fármacos
  • 16. ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em forma molecular: HA = H+ + A- ácidos fracos em meio básico se dissociam mais permanecendo predominantemente em forma ionizada: HA = H+ + A- Melhor absorção Absorção de fármacos
  • 17. Farmacocinética: Absorção Passagem de fármacos através de membranas bases fracas em meio ácido se dissociam muito permanecendo predominantemente em forma ionizada: B = +H + BH+ bases fracas em meio básico se dissociam menos permanecendo predominantemente em forma molecular: B = +H + BH+ Melhor absorção
  • 18. Absorção de fármacos Ácidos fracos Bases fracas
  • 19. Absorção de fármacos pKa = faixa de pH onde a droga está 50% ionizada. Ácidos fracos muito ionizados em pH alto Bases fracas muito ionizadas em pH baixo
  • 20. Absorção de fármacos Sítio ou local de aplicação PH médio Cavidade bucal 7,2-7,6 Estomago 1,0-3,5 Intestinos (fração proximal)/(fração distal) 4,0- 6,0/7,0- 8,0 Plasma 7,2-7,4 Urina 5,5-7,0 Saliva 6,4 Secreção nasal 6,0 Músculo esquelético 6,0 Secreção vaginal (pré-menopausa) 4,5 Secreção vaginal (pós-menopausa) 7,0
  • 21.  Oral  Sublingual  Retal  Superfícies epiteliais: pele, córnea, vagina, nasal  Transdérmica  Pulmonar: inalação  Subcutânea  Intramuscular  Intravenosa  Intratecal  Intra-articular Desenvolvimento Farmacotécnico apropriado Segurança e Eficácia Administração de fármacos
  • 22. Vias de administração oral Oral Esta é a via mais comum. Nesta via a grande maioria dos fármacos são na verdade absorvidos pelo intestino. Neste órgão a uma grande superfície de contato, alto grau de irrigação vascular, e pH ideal para a maioria dos fármacos. Todavia, existe uma grande quantidade de fatores que interferem com a absorção: Motilidade intestinal, Fluxo sanguíneo esplâncnico, tamanho das partículas e fatores relacionados a formulação, fatores físico-químicos.
  • 23. Características: • Faixas extremas de pH • Presença ou ausência de alimento • Enzimas responsáveis pela degradação • Permeabilidades diferentes ao longo do TGI • Motilidade intestinal Vias de administração oral
  • 24. Fase Biofarmacêutica Comprimido desintegração Grânulos Pequenas partículas desintegração Fármaco em solução Dissolução Adequada Dissolução limitada Suspensão Absorção Fármaco na circulação 1º Desintegração 2º Dissolução 3º Absorção Vias de administração oral
  • 25. Fase Biofarmacêutica A Fase Biofarmacêutica estuda a influência da formulação e da técnica de elaboração de um medicamento sobre sua atividade terapêutica e conseqüentemente sua biodisponibilidade. Fármaco Local Velocidade Dose Intervalo de dose Forma farmacêutica Vias de administração oral
  • 26. Interface dos fármacos com o conteúdo estomacal. Fundo Corpo Piloro Vias de administração oral
  • 27. Características Fisiológicas do TGI: Estômago • pH = 2,0 (HCL) - 6,0 (muco + HCO3) em jejum • pH = 1,5-2,0 na presença de alimento • Ácidos com dissolução dificultada - forma não ionizada • Bases com dissolução favorecida - forma ionizada – dificulta a passagem através das membranas por difusão passiva • Intensa movimentação (mistura) • Tempo de esvaziamento gástrico • Ausência de microorganismos Vias de administração oral
  • 28. Menor permanência do fármaco no estômago (ácido ou básico) Esvaziamento Gástrico: Reduz o tempo de início de ação o fármaco! Aumenta a velocidade de absorção (duodeno) Vias de administração oral
  • 29. Fatores que afetam o esvaziamento gástrico Retardam:  Alimentação com alto teor de gordura, carboidratos, triglicérides, aminoácidos  Líquidos gelados  Drogas: anticolinérgicos, analgésicos narcóticos, álcool  Exercício físico vigoroso  Patologias: hipotireoidismo, diabetes, úlceras duodenais, depressão Vias de administração oral
  • 30. Fatores que afetam o esvaziamento gástrico Aceleram:  Líquidos quentes  Estado emocional: stress  Fármacos: metoclopramida  Patologias: hipertireoidismo Vias de administração oral
  • 31.  Principal sítio de absorção  pH = 5,0 – 7,5  Tempo do trânsito no intestino delgado: 3-4 horas  Alimentação aumenta o TID: 8-12 horas  Grande superfície para absorção (microvilosidades)  Presença de transportadores  Alta vascularização  Poucos microorganismos Características Fisiológicas do TGI: Intestino delgado Vias de administração oral
  • 33.  pH = 6,0 – 7,0, podendo chegar a 8,4  Tempo do trânsito no intestino grosso: > 4 horas  Pequena superfície para absorção (células sem vilosidades)  Menor quantidade de fluidos  Grande quantidade de microorganismos Características Fisiológicas do TGI: Intestino grosso Vias de administração oral
  • 34. Vias de administração Enzymes Interface dos fármacos com o conteúdo intestinal
  • 35. Vias de administração oral Fármaco Fármaco
  • 36. Vias de administração A Sr Coração Pernabaixo tem problemas cardíacos e usa digitoxina. Apresentou aumento da acidez estomacal para a qual foi prescrito comprimidos antiácidos de hidróxidos metálicos. Tem diarréias freqüentes, e relata ter usado carvão ativado.  Teste agora o seu conhecimento
  • 37. Vias de administração Hidróxidos de magnésio e alumínio ligam-se , in vitro, com a digitoxina. Isto reduz a velocidade de absorção e a intensidade de ação do glicosídeo cardiotônico. O paciente deve ser observado quanto a uma possível diminuição do efeito sobre o coração, como por aumento da freqüência cardíaca. Concentrações elevadas de antiácidos devem se administradas entre 1 a 2 horas após o emprego do cardioglicosídeo.
  • 38. Absorção de fármacos  Teste agora o seu conhecimento O Sr. Omar dos Boffe, apresentou em Sua Farmácia a seguinte prescrição: Tagamet (cimetidina) 200mg - uma caixa: tomar 1(um) capsula 3 x ao dia às refeições. (Para o tratamento de úlcera). Nizoral (cetoconazol) toma por sua conta por sugestão de um vizinho (para o tratamento de micose de unha).
  • 39. Absorção de fármacos Antagonistas H2, como a cimetidina e a ranitidina, inibem a absorção de cetonazol. A cimetidina representa uma possível medida terapêutica para inibir a secreção ácido estomacal. Deste modo aumenta o pH conteúdo gástrico. Para substâncias cuja absorção dependem do pH, deve-se contar com distúrbios da absorção. Cetoconazol só é absorvido completamente em pH abaixo de 3,5. O aumento do pH estomacal pode provocar redução de até 50% da sua absorção. Alternativa sugerir que os antagonistas H2, como cimetidina e ranitidina, sejam tomados depois da administração de cetoconazol.
  • 41. É a transferência reversível do fármaco do sangue para os tecidos. EQUILÍBRIO Distribuição dos fármacos
  • 42. Fatores que afetam a distribuição: Lipossolubilidade: quanto mais lipossolúvel maior a distribuição; Perfusão: vascularização de cada tecido; Ligação às proteínas plasmáticas; Afinidade por tecidos: Exemplos: digoxina (coração), CO (hemoglobina), chumbo (ossos). Distribuição dos fármacos
  • 43. Ka Kel 1 Monocompartimental: rápida distribuição Ka Kel 1 2 K12 K21 Bicompartimental: equilíbrio demorado Distribuição dos fármacos
  • 44. Distribuição dos fármacos Concentração da droga ou fármaco disponível na corrente sanguínea após a administração. BIODISPONIBILIDADE
  • 45. Ligação às proteínas plasmáticas: Albumina: ácidos fracos (penicilinas, salicilatos)  1-glicoproteína ácida: básicos (propranolol, imipramina)  Lipoproteínas (lipídios insolúveis, imipramina)  ligação proteínas plasmáticas =  distribuição  ligação proteínas plasmáticas =  distribuição Distribuição dos fármacos
  • 46. Principais sítios de armazenamento: Tecido Adiposo: lipossolúveis. Dioxinas, 9-THC Fígado e Rins: alta capacidade de armazenamento por ligação às proteínas. Metais (metalotioneina) Ossos: troca iônica, similaridade de tamanho e carga com hidroxiapatita. Chumbo, fluor, alendronato SNC: barreira hematoencefálica. Baixa permeabilidade (difusão simples). Fenobarbital, etanol Placenta: transferência bidirecional (difusão simples). Etanol, pindolol Distribuição dos fármacos
  • 47. Distribuição dos fármacos  Teste agora o seu conhecimento O Sr. Tremendo Muito sofre de epilepsia e usa fenitoína. Está com infecção urinária e fazendo uso para isso de sulfametoxazol + trimetropim.
  • 48. Distribuição dos fármacos A fenitoína é empregada contra a epilepsia. O efeito da fenitoína pode ser potenciado e prolongado pelo uso concomitante de sulfametoxazol, o que, devido ao reduzido índice terapêutico (relação entre dose tóxica e dose terapêutica) pode conduzir a uma intoxicação. O tempo de meia vida (t1/2) da fenitoina é aumentado de 13 para 19 h, já que a sua metabolização, que produz um metabólito inativo através da hidroximetilação pelas enzimas microssomais das células do fígado, é inibida. Por este mecanismo deve-se esperar uma intoxicação fenitoína após alguns dias, ou eventualmente após uma semana. Algumas outras sulfonamidas apresentam a mesma capacidade inibitória e, por isto, não podem servir como terapia alternativa para o sulfametoxazol. Isto é válido para sulfenazol, sulfadiazina e sulfametizol.
  • 49. Metabolismo ou Biotransformação de fármacos Metabolismo ou Biotransformação Conjunto de alterações químicas produzidas sobre o fármaco, em um sistema biológico, produzindo como produto de reação metabólitos. Efeitos do metabolismo das drogas Na maioria das vezes ocorre o término da ação da droga, pela geração de um metabólito inativo, seguida de uma eliminação mais rápida da droga. Transformação do fármaco em uma substância mais polar, e portanto menos produtos solúveis em lipídios. Como conseqüência leva a uma menor reabsorção renal e maior excreção.
  • 50. Codeína – reação de O-desmetilação para formação da morfina, composto com atividade analgésica; 10% da codeína administrada é convertida em morfina; Imipramina e diazepam – reação de N-desmetilação para formação dos metabólitos ativos desipramina e desmetildiazepam, respectivamente. Delapril, enalapril e perindopril (inibidores da ECA) – são pró-fármacos: após a absorção são hidrolisados formando os compostos ativos, delaprilat, enalaprilat e perindoprilat Metabolismo de fármacos
  • 51. Metabolismo de drogas Dois tipos gerais de metabolismo Fase I (degradação) oxidação redução hidrólise Fase II (síntese ou conjugação) glucoronídeo sulfato amino ácidos acetilação / metilação
  • 52. Metabolismo de drogas Oxidação As enzimas localizadas no retículo endoplasmático liso (fração microssomal), são sistema enzimático com função oxidase que utilizam moléculas de oxigênio e NADPH e citocromo P450. Este sistema enzimático está sujeito à indução enzimática, ou seja, certas drogas aumentam o metabolismo delas mesmas e outras drogas aumentam a síntese de enzimas que degradam um outro fármaco. São exemplos: barbituratos, fenitoina, etanol, carbamazepina, cigarros. Estes sistemas enzimáticos também podem estar sujeitos à inibição enzimática São exemplos: cimetidina (antihistamínico H2).
  • 53. Principais órgãos: Fígado Trato gastrintestinal Rins Pele Pulmões Metabolismo de drogas
  • 54. Fígado: Fração microssomal hepática: fragmentos dos retículos endoplasmáticos; Citocromo P450: complexo sistema de transporte de elétrons envolvidos em reações de óxido – redução; Reações de oxidação da maioria dos fármacos, poluentes ambientais, aditivos químicos, alimentos Fração solúvel ou citosólica: desidrogenases, esterases, amidases e transferases (presentes no citosol ou plasma) Fração Mitocondrial: monoamino oxidases (desaminação oxidatativa das aminas endógenas) Metabolismo de drogas
  • 55. CITOCROMO P450- CYP Superfamília de enzimas: 12 famílias em humanos (1, 2, 3, 4...) Subfamílias (1A, 2B, 2C, 2D, 3A...)  Relacionados a fármacos: CYP1, CYP2, CYP3  Presença de polimorfismo genético: variações alélicas >1% CYP2D6; CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 Metabolismo de drogas
  • 56. Condições fisiológicas: sexo, idade, gestação Genéticos: etnias, polimorfismos (genótipo) Patologias: insuficiência hepática, IRC, diabetes, insuficiência cardíaca, desnutrição Indução enzimática: aumento da síntese protéica (relacionado as enzimas microssomais); estímulo das enzimas existentes Inibição enzimática: supressão da expressão de CYP; inibição da enzima (competitiva ou não competitiva) Fatores que afetam a biotransformação: Metabolismo de drogas
  • 57. Indução (aumento na transcrição de RNAm) - etanol (Sistema Microssomal Enzimático de Oxidação do Etanol); CYP2E1 - anticonvulsivantes: indução lenta; induz CYP3A; CYP2B - fumaça cigarro: aumenta CYP1A Inibição desejável: - dissulfiram (Antabuse): inibe irreversivelmente aldeído desidrogenase; - MAO: inibição reversível: aumenta os neurotransmissores aminas - Inibição indesejável: intoxicação por carbamatos e organofosforados: inibe acetilconisterase; Fatores que afetam a biotransformação: Metabolismo de drogas
  • 58. Enzima Substratos Indutores Inibidores CYP1A2 Acetaminofeno, cafeína, estradiol, imipramina, teofilina Cigarro, omeprazol Ciprofloxacino, fluvoxamina CYP2B6 Bupropion, Ifosfamida, S-mefenitoína Fenobarbital, fenitoína, rifampicina Orfenadrina, metoxiclor CYP2C9 Diclofenaco, fenobarbital, fenitoína, piroxicam Rifampicina Sulfafenazol CYP2C19 Citalopram, diazepam, imipramida, omeprazol, propranolol fenobarbital Rifampicina Fluconazol CYP2D6 Amitriptilina, clozapina, Citalopram, fluoxetina, metoprolol, tamoxifeno Desconhecidos Fluoxetina, Quinidina CYP3A4 Acetaminofeno, flutamida, amiodarona, carba, diazepam, lidocaína, omeprazol Carbamazepina, Fenobarbital, Rifampicina, Nevirapina Fluoxetina, Indinavir, cetoconazol, verapamil Metabolismo de drogas
  • 59. Metabolismo de drogas  Teste agora o seu conhecimento O paciente Genérico da Silva (54 anos) apresentou na Sua Farmácia a seguinte receita: Valium (diazepam) 10mg –uma caixa: tomar 1(um) comp. 3 x ao dia (para tratar distúrbios psicossomáticos). Trandate (labetalol) 200mg – uma caixa: tomar 1(um) comp. 2 x ao dia (como agente anti-hipertensivo) Tagamet (cimetidina) 200mg - uma caixa: tomar 1(um) comp. 3 x ao dia às refeições. (Para o tratamento de úlcera)
  • 60. Metabolismo de drogas Alguns beta-bloqueadores, como o Labetalol (Trandate), sofrem uma forte metabolização na passagem pelo fígado (efeito de primeira passagem). Fala-se também de efeito de primeira passagem quando um fármaco é biologicamente inativado pela primeira passagem nas paredes gástricas, no pulmão ou no sangue portal e, com isto, fica disponível uma concentração reduzida no organismo. A metabolização do Labetalol depende fortemente da irrigação sangüínea do fígado.
  • 61. Metabolismo de drogas Cimetidina (Tagamet) bloqueia o sistema metabolizador citocromo P450 no fígado e pode, além disto, reduzir a irrigação sangüínea hepática. Com isto a concentração sangüínea do Labetalol aumenta consideravelmente. Esta interação também deve ser esperada para Alprenolol e Metoprolol. Oxprenolol, Penbutolol e Propranolol sofrem os mesmos efeitos de primeira passagem. A alternativa sugerida consiste em utilizar beta-bloqueadores sem efeito de primeira passagem (sem depuração pré-sistêmica), como Nadolol, Pindolol, Sotalol, e Timolol.
  • 62. Metabolismo de drogas Diazepam é desmetilado pelo citocromo P450 e oxidado a oxazepam. Cimetidina (Tagamet) aumenta e prolonga o efeito do diazepam através do bloqueio do citocromo P450. Com isto diminui significativamente a depuração plasmática (cerca de 40%) e aumenta o efeito sedativo. Parece também haver uma redução do volume de distribuição (aumento da concentração no compartimento central). Há influência sobre a eliminação do metabólito ativo da fase I, desmetildiazepam. Deve ser igualmente considerado que este metabólito pode eventualmente alcançar concentrações, que podem ocasionar a redução da metabolização do fármaco. A alternativa é escolher aqueles Benzodiazepínicos que não estejam expostas a metabolização da fase I, como o oxazepam e lorazepam.
  • 63. Metabolismo de drogas Oxidação não microssomal Reações de oxidação que ocorrem fora da mitocôndria ou retículo. Como é o caso da alcool desidrogenase (citosol) ou xantina- oxidadese e monoaminooxidase (em outros tecidos). Redução Reação de metabolização muito menos freqüente que a oxidação. Como exemplos: Warfarin (anticoagulante), Predinisona (esteróide). Hidrólise São reações não hepáticas. Como exemplos: Esterases - Acetilcolina (neurotransmissor) metabolizado pela Acetilcolinesterase. Amidase (lidocaína – anestésico local, procainamida – antiarritmico).
  • 64. Metabolismo de drogas Conjugação Reação de conjugação com o radical glucoronil Esta é a forma mais comum de conjugação (mais altas percentagens do metabolismo). Utilizam o seguinte processo de reação: glicose-1-fosfato + uridina trifosfato + 2NAD + H2O  uridina difosfato glicurônico ácido (UDPGA) + 2NADH + 2H
  • 65. Metabolismo de drogas Os principais efeitos da glicuranização são: metabólitos mais polares (menos solúveis em lipídios); metabólitos sujeitos ao transporte ácido nos rins; metabólitos com eliminação mais rápida; Excepcionalmente formam metabólitos ativos (ex. morfina-6- glicuronideo); O processo de conjugação com o ácido glicurônico pode ser afetado por metabólitos indutores e inibidores; Metabólitos conjugados com o ácido glicurônico sofrem recirculação enterohepática:
  • 66. Metabolismo de drogas Beta-glicuronidase produzida pela microflora do intestino remove os glicuronideos, restaurando a forma original da droga que pode então re- entrar na circulação hepática através do sistema portal.
  • 67. Metabolismo de drogas  Teste agora o seu conhecimento Paciente cardíaco toma ácido acetil salicílico como anticoagulante, apresentou infecção de garganta severa e fez uso, por prescrição médica de um antibiótico de amplo espectro por 10 dias. Ao final do período passou a queixar-se de transtornos obstrutivos vasculares. Como explicar???
  • 68. Metabolismo de drogas Parte dos salicilatos são metabolizados através da conjugação com o ácido glicurônico, e, portanto estão sujeitos ao processo de recirculação entero-hepática. O uso de antibiótico de amplo espectro destrói a microflora bacteriana e aumentam a quantidade de salicilatos excretados pelas fezes na forma conjugada, reduzindo a concentração plasmática do antitrombótico.
  • 69. Metabolismo de drogas Sulfato Reação menos comum que a glicuronização. Importante para a morfina, acetaminofen e ácido ascórbico, e para a produção do metabólito ativo do minoxidil (antihipertensivo e antialopécio). Acetil Reação que acontece principalmente na mitocondria dos rins e fígado. É especialmente importante para as sulfonamidas (antibióticos). Algumas drogas formam metabólitos tóxicos: isoniazida ou podem formar cristalúria como nas sulfonamidas. Aminoácidos Importante para a glutationa, grupo sulfidrila (-SH) cuja inativação altamente reativa de intermediários pode causar dano hepático ou necrose renal. Ex. Acetaminofeno, cuja overdose causa necrose hepática.
  • 70. Função: Remover o fármaco do organismo para o meio externo. Tanto na forma inalterada como metabólitos. Principais vias:   Urinária: hidrossolúveis  Fecal: não absorvido e bile  Pulmonar: gases e vapores  Leite Materno: efeitos toxicológicos no lactente Excreção de drogas
  • 72. Mecanismos: 1. Filtração Glomerular: substâncias com PM< 20.000 - ligados à albumina não passam - hidro e lipossolúveis - TFG = 125 mL/min / - ≠ pressão (70 x 15 mmHg) 2. Secreção Tubular: transporte ativo substâncias hidrossolúveis há competição por carreadores 3. Reabsorção Tubular: transporte passivo substâncias lipossolúveis substâncias não ionizadas Excreção drenal
  • 73. Excreção de drogas Filtração Reabsorção Excreção Secreção
  • 74. Farmacocinética clínica Curso temporal da ação da droga (farmacocinética): Ajudar a determinar ou ajustar a dosagem da droga Interpretar os dados sobre a concentração das drogas A taxa de mudança na concentração da droga pode ser: exponencial (primeira ordem) ou linear (ordem zero) Cinética de primeira ordem Implica em que se você administrar uma droga que é instantaneamente distribuída, a taxa de declínio em sua concentração seria exponencial. Outra maneira de explicar isso: uma fração constante da droga é eliminada por unidade de tempo (ex. 10% por hora, 35% por hora)
  • 75. Farmacocinética clínica Cinética de eliminação das drogas
  • 76. Farmacocinética clínica Volume aparente de distribuição (Vd) É um parâmetro usado para estimar a distribuição de uma droga no corpo. Vd= D/C Dose da droga Concentração plasmática
  • 77. Farmacocinética clínica Tempo de meia-vida (t1/2 ou t50) Esse dado se refere ao tempo que leva para a concentração plasmática de uma droga cair pela metade (50%).
  • 78. Farmacocinética clínica Concentrações efetivas e concentrações tóxicas Referente às concentrações da droga ou fármaco capazes de produzir os efeitos terapêuticos desejados ou efeitos tóxicos sobre um determinado sistema biológico sobre o qual está se administrando esta droga
  • 79. Farmacocinética clínica Re-aplicações posológicas da droga a cada intervalo de tempo para que a concentração plasmática dessa droga possa ser mantida dentro dos intervalos necessários para a produção do efeito terapêutico desejado. O aumento das doses, aumento da freqüência de administração ou o aumento da concentração plasmática da droga ou fármaco em circulação, pode gerar uma concentração potencial mente tóxica.
  • 80. Exercícios de Internet JBC Handbook™ - Clinical Information The Handbook of Parenteral Drug Administration 4th Edition James B. Carlton ©1997 All rights reserved. ISBN: 0 646 326 767 Enter http://members.ozemail.com.au/~jamesbc/topleft.html
  • 81. Exercícios de Internet A First Course in Pharmacokinetics and Biopharmaceutics David Bourne, Ph.D. http://www.boomer.org/c/p1/index.html Este curso de farmacocinética é inteiramente de GRAÇA, apesar de ser meio salgado para entender, vale a pena passear por ele. BOA VIAGEM AO MUNDO DA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA.
  • 82. Exercícios de Internet Pharmacokinetic Equations PK Solutions - the easy way to do pharmacokinetics David S. Farrier, Ph.D. Summit Research Services 68911 Open Field Drive Montrose, CO 68911 USA Tel: 970-249-1389 Fax: 970-249-1360 Email: SRS@SummitPK.com www.SummitPK.com
  • 83. Vincent van Gogh A Noite Estrelada é uma das mais conhecidas pinturas do artista holandês pós-impressionista Vincent van Gogh. Foi criada por van Gogh aos 37 anos, enquanto estava em um asilo em Saint Rémy de Provence em Junho de 1889. A obra atualmente encontra-se na coleção permanente do Museu de Arte Moderna de Nova york. MUITO OBRIGADO PELA SUA PRESENÇA!! Mas ainda temos muito mais...