As três principais seções do documento discutem: 1) a farmacologia adrenérgica, incluindo receptores, neurotransmissores e controle; 2) fármacos simpatomiméticos, como agonistas adrenérgicos usados para tratamentos cardiovasculares e respiratórios; 3) fármacos simpatolíticos, antagonistas usados principalmente para hipertensão.

1. AULA DE FARMACOLOGIA:
FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br

2. Farmacologia Adrenérgica
Parte 1- Introdução
SNA Simpático;
Sinapse Adrenérgica;
Receptores adrenérgicos;
Receptores e suas funções;
Controle da ação da noradrenalina:
•Auto-inibição pré-sináptica;
•Captação
•Degradação;
Metabolismo da noradrenalina.
Parte 2- Fármacos simpatomiméticos;
Relação estrutura-atividade;
Ações dos simpatomiméticos:
Musculo Liso;
Coração;
Metabolismo;
outros;
Fármacos Simpatomiméticas de ação direta:
Fármacos Simpatomiméticas de ação
indireta.s
Parte 3- Fármacos simpatolíticos
Fármacos simpatolíticos de ação direta:
•Antagonistas não seletivos de receptores α;
•Antagonistas de receptores α1-
adrenérgicos;
•Antagonistas não seletivos de receptores α
e β;
•Antagonistas de receptores β-adrenérgicos;
Fármacos simpatolíticos de ação indireta:

3. SNA Simpático

4. RESUMO: SNA SIMPÁTICO

5. Sinapse Adrenérgica

6. Sinapse adrenérgica
As sinapses adrenérgicas são aquelas que produzem
e liberam catecolaminas nos neurônios pré-
sinápticos.
As catecolaminas são compostos que contêm uma
porção catecol (um anel benzênico com dois grupos
hidroxilo adjacentes) e uma cadeia lateral de amina.
Farmacologicamente, os mais importantes são os
seguintes:
Noradrenalina (norepinefrina): transmissor liberado
pelos terminais nervosos simpáticos.
Adrenalina (epinefrina): hormônio secretado pela
medula adrenal.
Dopamina: o precursor metabólico de
noradrenalina e de adrenalina, também um
transmissor SNC.
Isoprenalina (isoproterenol): derivado sintético de
noradrenalina, não está presente no corpo.
NA
L-histidina e
L-triptofano

7. Sinapse adrenérgica

8. Receptores adrenérgicos
α
β
Noradrenalina > Adrenalina > Isoprenalina
Isoprenalina > Adrenalina > Noradrenalina

9. Receptores adrenérgicos
Os receptores adrenérgicos pertencem à superfamília dos receptores acoplados à
proteína G (metabotrópicos).

10. Receptores e suas funções

11. Controle da ação da noradrenalina: Autoinibição pré-sinaptica
O receptor α2 pré-sináptico inibe a adenilato ciclase e reduz assim o AMPc intracelular. O cAMP atua na
célula para promover o influxo de Ca2+
em resposta à despolarização da membrana e, portanto, para promover
a libertação de noradrenalina e ATP.

12. Controle da ação da noradrenalina: Captação
Nos terminais periféricos 75% da noradrenalina é captada pelo transportador neuronal (NET). Os
25% restantes são captados pelo transportador extraneuronal (EMT).

13. Controle da ação da noradrenalina

14. Controle da ação da noradrenalina: Degradação
Uma vez dentro das células a noradrenalina é
degradada por duas enzimas:
MAO: Monoamina-oxidase
COMT: Catecol-O-metil transferase
A MAO converte as catecolaminas em seus
aldeídos correspondentes. Está ligada a
membrana das mitocôndria e é muito
importante para o SNC.
A COMT adiciona um grupo metil às
hidroxilas das catecolaminas formando um
grupo metoxi. É expressa em tecidos neurais e
não neurais.

15. Metabolismo da noradrenalina
Normetanefrina
AR – Aldeído redutase
ADH – Aldeído desidrogenase
Ácido dihidroximandélico
dihidroxifenilglicol
Ácido vanilmandélico

16. Fármacos simpatomiméticos

17. Relação estrutura atividade dos fármacos adrenérgicos
Noradrenalina e adrenalina mostram relativamente pouca seletividade para os
receptores.

18. Os usos clínicos de agonistas de receptores adrenérgicos:
Sistema cardiovascular:
Parada cardíaca: adrenalina
Choque cardiogênico: dobutamina (agonista β1).
A anafilaxia (hipersensibilidade aguda): adrenalina.
Sistema respiratório:
Asma: agonistas de receptores seletivos β2 (salbutamol, terbutalina, salmeterol);
Descongestionamento nasal: gotas contendo xilometazolina ou efedrina para uso a curto prazo.
Indicações diversas:
Agonistas seletivos α2 (inibitório): reduzem a pressão arterial e pressão intraocular
(vasodilatação) e reduz a frequência dos ataques de enxaqueca (exp.: clonidina).
Adrenalina: prolonga a ação de anestésicos locais.
Trabalho de parto prematuro (salbutamol).
Fármacos simpatomiméticos ação direta

19. Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos
A ativação de receptores adrenérgicos favorecem a ativação dos estoques energéticos(glicogênio
e gordura) em combustíveis facilmente disponíveis (glicose e ácidos graxos). Nos adipócitos a
estimulação de receptores β3 adrenérgicos promove lipólise.

20. A musculatura lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se em resposta à estimulação
dos receptores α1-adrenérgicos, e relaxam em resposta a estimulação de receptores β-
adrenérgicos.
Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos
α1
α-agonista β-agonista
β2

21. No coração, a ativação de receptores β1-adrenérgicos causa um potente efeito estimulante tanto
na frequência cardíaca (efeito cronotrópico) quanto na força de contração (efeito inotrópico). Isto
aumento o débito cardíaco e o consumo de O2 no coração.
Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos

22. Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos
β
Noradrenalina > Adrenalina > Isoprenalina
Isoprenalina > Adrenalina > Noradrenalina
α

23. Outros efeitos
 Músculo esquelético: A ativação de receptores B2-adrenérgicos aumenta a força de contração
do músculo branco (principalmente se estiver fatigado), enquanto no músculo vermelho é
reduzida.
 Também apresenta efeitos tróficos sob as proteínas que controlam a contração. O clembuterol,
um agonista B2, apresenta ação anabolizante.
 Em humanos, a ativação de receptores B-adrenérgicos causa tremores intensos (Antagonistas
beta-adrenérgicos combatem este efeito).
 A ativação de receptores B2-adrenérgicos reduz a liberação de histamina (broncoconstritor)
pelo tecido pulmonar.
 Muitas células do sistema imunológico expressam receptores adrenérgicos, sendo que a
ativação destes receptores modulam a liberação de citocinas e a proliferação celular.

24. Agonistas seletivos (Simpatomiméticos de ação direta)

25. Ações e Efeitos colaterais dos Simpatomiméticos
Efeitos colaterais
↑↑↑PA
HEMORRAGIA CEREBRAL
EDEMA PULMONAR
ARRITMIAS/FIBRILAÇÃO
VENTRICULAR
EFEITOS LEVES:
•Dor de cabeça;
•Palpitação;
•Tremor;
•Vertigem;
•Taquicardia;
•Angina;
•Infarto na insuficiência coronária.

26. Agonistas α adrenérgicos
A clonidina é um agonista dos receptores α-
adrenérgicos (pré-sinápticos) com maior
afinidade por receptores α2 que por α1.
Estimula seletivamente os receptores pré-
sinápticos que atuam como sensores dos
níveis de catecolamina. Também apresentam
uma ação central.
É usado historicamente como agente anti-
hipertensivo.
Efeitos adversos:
•Hipotensão ortostática;
•Sonolência;
•Edema e ganho de peso;
•Tonturas, enjoo e constipação.

27. Agonistas α adrenérgicos
A efedrina é um agonista α e β, aumenta a liberação NA, aumenta PA, estimula SNC. Usado
como descongestionante nasal.
A fenilefrina é um agonista α1 adrenérgico usado como descongestionante nasal, midriático e
vasoconstrictor.
Descongestionantes nasais atuam pela contração das arteríolas nasais, reduzindo o inchaço e a
produção de muco.

28. Agonistas βadrenérgicos
Dobutamina é um agonista β1 seletivo com
maior efeito inotrópico que cronotrópico.
Aumenta a força de contração e facilita a
passagem do impulso elétrico pelo coração.
Este simpatomimético desenvolvido nos anos
70 que era usado para tratar a insuficiência
cardíaca congestiva e o choque cardiogênico.
Não deve ser usado em caso de isquemia, pois
aumenta a demanda do coração por oxigênio.
Pode causar hipertensão, angina e arritmia
fatal.

29. Agonistas βadrenérgicos
O salbutamol, terbutalina e salmeterol são agonistas seletivos dos receptores β2. O mm liso das vias aéreas
não apresenta inervação adrenérgica direta. No pulmão, 70% dos receptores beta das paredes alveolares são
β2 e 30% β1. Os agonistas β2 adrenérgicos produzem seus efeitos por meio da estimulação da adenilato
ciclase, e consequentemente, o aumento de AMPc .
Acredita-se ainda que estes agentes apresentem atividade anti-inflamatória, mediada pela inibição da
liberação dos mediadores da inflamação e aumento da depuração muco ciliar.

30. Agonistas seletivos (Simpatomiméticos de ação indireta)

31. Fármacos Simpatomiméticas de ação indireta
A cocaína é um inibidor dos transportadores de noradrenalina e elevam as concentrações
sinápticas deste neurotransmissor. Causam euforia, agitação, taquicardia e aumento da pressão.

32. Fármacos Simpatomiméticas de ação indireta
ANFETAMINA (VO)
 Ação indireta, potente estimulante SNC e
na periferia (α e β)
Depressor do apetite, ↑ estado de alerta
(vigília);
Eleva humor e ↓ sensação de fadiga
Aumenta a iniciativa, concentração e
autoconfiança;
↑ desempenho físico;
TIRAMINA:
Ação indireta
Inativação pela MAO
Vísceras de aves, queijo, peixe e vinho

33. Fármacos simpatolíticos

34. Os fármacos simpatolíticos são compostos capazes de reduzir a
neurotransmissão no SNA simpático.
Os fármacos simpatolíticos de ação direta são antagonistas dos
receptores adrenérgicos.
Os fármacos simpatolíticos de ação indireta interferem na produção de
noradrenalina.
Estes fármacos são utilizados principalmente no tratamento da
hipertensão.
Fármacos simpatolíticos de ação direta

35. A fenoxibenzamina e fentolamina são compostos que bloqueiam os receptores α1 e α2-
adrenérgicos podem ser usados para produzir vasodilatação no tratamento da hipertensão. Estes
fármacos já estão obsoletos para este fim.
Efeitos colaterais: hipotensão postural; aumento do débito cardíaco e da frequência cardíaca por
resposta reflexa (mediada por receptores β).
Antagonistas não seletivos de receptores α-adrenérgicos

36. A fenoxibezamina conserva ainda uma
aplicação clínica:
Ela é usada no preparo pré-cirúrgico de
pacientes com feocromocitoma, pois
seu se liga aos receptores α-
adrenérgicos de maneira irreversível,
reduzindo assim a probabilidade de
liberação de aminas pressoras na
circulação.
Feocromocitomas são tumores raros de
células cromafins, que se desenvolvem
na região interna (medula) das
glândulas suprarrenais.
Antagonistas não seletivos de receptores α-adrenérgicos

37. Os fármacos prazosina, doxazosina e terazosina são antagonistas seletivos do receptor α1-
adrenérgico. A doxasina e terazosina apresentam um tempo de meia-vida mais longo, podendo
ser administrado uma vez ao dia. Estes fármacos podem causar hipotensão postural e impotência
sexual.
Eles causam vasodilatação e queda da pressão arterial, porém causam menos taquicardia do que
os antagonistas não seletivos. Isso ocorre porque não aumentam a liberação de NA pelas
terminações nervosas.
Antagonistas de receptores α1-adrenérgicos

38. Antagonistas de receptores α1-adrenérgicos
A tansulosina é um antagonista seletivo dos receptores α1-adrenérgicos (subtipo α1A). Este
fármacos apresentam seletividade pela bexiga e causam relaxamento do músculo liso da
próstata e uretra.
A tansulosina é usada no tratamento da hipertrofia prostática benigna e causam menos
hipotensão do que fármacos como a prazosina, mais seletivos para receptores α1B-adrenérgicos.

39. O labetolol e o carvedilol são fármacos mistos que bloqueiam de receptores α e β-adrenérgicos,
embora clinicamente sejam mais seletivos para receptores β. São capazes de causar
vasodilatação ao nível periférico e combate os efeitos reflexos no coração.
O carvedilol é usado principalmente no tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca.
O labetolol é usado na hipertensão durante a gravidez (hipertensão gestacional).
Antagonistas de receptores α e β-adrenérgicos

40. Beta bloqueadores

41. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos tem uma estrutura semelhante ao isoproterenol e
são antagonistas competitivos. A ação destes fármacos dependem do grau de atividade
adrenérgica no momento do bloqueio β-adrenérgico.
Alguns sofrem forte metabolismo hepático (1ª passagem), tendo baixa biodisponibilidade.
Eles são usados clinicamente em:
Doenças cardiovasculares:
Angina de peito;
Infarto do miocárdio;
Disritmias;
Insuficiencia cardíaca;
Hipertensão (segunda escolha).
Outros usos:
Glaucoma (e.g. timolol);
Ansiedade (controlar sintomas);
Profilaxia da enxaqueca;
Tremor essencial benigno.
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos

42. Principais ações dos antagonistas de receptores beta-adrenérgicos:
Coração:
Reduzem frequência e força de contração;
Não altera a força de contração durante repouso;
Alteram a força de contração durante a atividade física.
Olhos:
Reduz a pressão intraocular (timolol).
Vasos:
O bloqueio de β2 aumentam o tônus vascular (extremidades frias)
Brônquios:
Aumenta a resistência à passagem do ar (desencadeia crise em asmáticos)
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos

43. O propranolol, alprenolol, oxprenolol são antagonistas não seletivos de receptores β1 e β2-
adrenérgicos.
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos

44. Os beta-bloqueadores apresentam um efeito anti-hipertensivo por meio de um mecanismo
complexo que ocorre de forma lenta e gradual.
Efeito anti-hipertensivo dos β-bloqueadores
Beta
bloqueadores
Renina
Retenção de água e
Na+
Débito
cardíaco
Resistência
periférica
Angiotensina II
Aldosterona
Redução
da pressão
arterial
Volume de sangue
Este mecanismo consiste em: Redução da produção e liberação de renina pelas células
justaglomerulares do rim; Redução do débito cardíaco; Redução central da atividade simpática.

45. Broncoconstrição;
Bradicardia com insuficiência cardíaca;
Fadiga;
Hipoglicemia (risco em diabéticos);
Extremidades frias;
Depressão e insônia.
Efeitos colaterais

46. Fármacos simpatolíticos de ação indireta

47. Bloqueiam ambas as ações, alfa e beta, dos neurotransmissores.
Os fármacos simpatolíticos de ação indireta podem ser:
Fármacos que interferem na síntese de noradrenalina;
Fármacos que afetam o armazenamento de noradrenalina;
Fármacos que afetam a liberação de noradrenalina;
Fármacos bloqueadores de neurônios adrenérgicos.
Fármacos simpatolíticos de ação indireta

48. α-metil-tirosina: inibe a tirosina hidroxilase.
É utilizada no tratamento da hipertensão
decorrente do feocromocitoma não excisado
cirurgicamente.
Nestes casos, pode-se utilizar alfa e beta
bloqueadores, mas a melhor opção é a α-metil-
tirosina porque reduz a síntese da adrenalina.
Fármacos que interferem na síntese de noradrenalina

49. Carbidopa: inibe a DOPA descarboxilase na
periferia. Ela não atravessa a BHE.
É utilizada no tratamento do parkinsonismo e
afeta pouco a síntese de noradrenalina.
É normalmente administrada juntamente com a
Levodopa.
Apresenta um mecanismo um pouco intuitivo.
No mal de Parkinson, há a redução de
neurônios dopaminérgicos no SNC e redução
da produção e liberação de dopamina. A DOPA
carboxilase é fundamental para síntese de
dopamina. Uma vez que esta enzima é
bloqueada na periferia, sobra mais substrado
para ser utilizado no SNC.
Fármacos que interferem na síntese de dopamina

50. Fármacos que afetam o armazenamento de noradrenalina
A reserpina inibe a captação de noradrenalina
pelas vesículas presentes nas terminações
nervosas, o que provoca a destruição de
noradrenalina pela MAO e COMT.
A reserpina interfere não só com a
noradrenalina mas também das outras
monoaminas (dopamina, adrenalina e
serotonina).
A reserpina reduz a pressão arterial, porém
causa depressão profunda que pode levar ao
suicídio.

51. A metildopa é uma fármaco que ainda é usado na hipertensão durante a gravidez. Ela é captada
pelos neurônios e então convertida no falso transmissor α-metilnoradrenalina.
Fármacos que afetam a liberação de noradrenalina
A α-metilnoradrenalina não sobre degradação pela MAO, se acumulando nos terminais
sinápticos e deslocando a NA das vesículas. Quando é liberada, a α-metilnoradrenalina atua
sobre receptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos, inibindo a liberação de noradrenalina.
Ambos os efeitos contribuem para redução da ativação de receptores α1-adrenérgicos e o efeito
hipotensor.

52. A guanetidina inibe a liberação de noradrenalina pelas terminações nervosas simpáticas, mas
não alteram a liberação de catecolaminas na circulação. Tem poucas ações sobre a medula
suprarrenal (adrenalina) e outras terminações nervosas.
Eles são captados pela NET e VMAT e se acumulam nas terminações sinápticas e dentro das
vesículas. Uma vez liberados nas sinapses, não atuam como transmissor.
Fármacos bloqueadores de neurônios adrenérgicos
Tem efeito anti-hipertensivo, porém causa
degeneração dos neurônios simpáticos. Tem
como efeitos colaterais a hipotensão
postural, diarreia, congestão nasal e
disfunção ejaculatória.

53. Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br