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AULA DE FARMACOLOGIA:
FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br
Farmacologia Adrenérgica
Parte 1- Introdução
SNA Simpático;
Sinapse Adrenérgica;
Receptores adrenérgicos;
Receptores e suas funções;
Controle da ação da noradrenalina:
•Auto-inibição pré-sináptica;
•Captação
•Degradação;
Metabolismo da noradrenalina.
Parte 2- Fármacos simpatomiméticos;
Relação estrutura-atividade;
Ações dos simpatomiméticos:
Musculo Liso;
Coração;
Metabolismo;
outros;
Fármacos Simpatomiméticas de ação direta:
Fármacos Simpatomiméticas de ação
indireta.s
Parte 3- Fármacos simpatolíticos
Fármacos simpatolíticos de ação direta:
•Antagonistas não seletivos de receptores α;
•Antagonistas de receptores α1-
adrenérgicos;
•Antagonistas não seletivos de receptores α
e β;
•Antagonistas de receptores β-adrenérgicos;
Fármacos simpatolíticos de ação indireta:
SNA Simpático
RESUMO: SNA SIMPÁTICO
Sinapse Adrenérgica
Sinapse adrenérgica
As sinapses adrenérgicas são aquelas que produzem
e liberam catecolaminas nos neurônios pré-
sinápticos.
As catecolaminas são compostos que contêm uma
porção catecol (um anel benzênico com dois grupos
hidroxilo adjacentes) e uma cadeia lateral de amina.
Farmacologicamente, os mais importantes são os
seguintes:
Noradrenalina (norepinefrina): transmissor liberado
pelos terminais nervosos simpáticos.
Adrenalina (epinefrina): hormônio secretado pela
medula adrenal.
Dopamina: o precursor metabólico de
noradrenalina e de adrenalina, também um
transmissor SNC.
Isoprenalina (isoproterenol): derivado sintético de
noradrenalina, não está presente no corpo.
NA
L-histidina e
L-triptofano
Sinapse adrenérgica
Receptores adrenérgicos
α
β
Noradrenalina > Adrenalina > Isoprenalina
Isoprenalina > Adrenalina > Noradrenalina
Receptores adrenérgicos
Os receptores adrenérgicos pertencem à superfamília dos receptores acoplados à
proteína G (metabotrópicos).
Receptores e suas funções
Controle da ação da noradrenalina: Autoinibição pré-sinaptica
O receptor α2 pré-sináptico inibe a adenilato ciclase e reduz assim o AMPc intracelular. O cAMP atua na
célula para promover o influxo de Ca2+
em resposta à despolarização da membrana e, portanto, para promover
a libertação de noradrenalina e ATP.
Controle da ação da noradrenalina: Captação
Nos terminais periféricos 75% da noradrenalina é captada pelo transportador neuronal (NET). Os
25% restantes são captados pelo transportador extraneuronal (EMT).
Controle da ação da noradrenalina
Controle da ação da noradrenalina: Degradação
Uma vez dentro das células a noradrenalina é
degradada por duas enzimas:
MAO: Monoamina-oxidase
COMT: Catecol-O-metil transferase
A MAO converte as catecolaminas em seus
aldeídos correspondentes. Está ligada a
membrana das mitocôndria e é muito
importante para o SNC.
A COMT adiciona um grupo metil às
hidroxilas das catecolaminas formando um
grupo metoxi. É expressa em tecidos neurais e
não neurais.
Metabolismo da noradrenalina
Normetanefrina
AR – Aldeído redutase
ADH – Aldeído desidrogenase
Ácido dihidroximandélico
dihidroxifenilglicol
Ácido vanilmandélico
Fármacos simpatomiméticos
Relação estrutura atividade dos fármacos adrenérgicos
Noradrenalina e adrenalina mostram relativamente pouca seletividade para os
receptores.
Os usos clínicos de agonistas de receptores adrenérgicos:
Sistema cardiovascular:
Parada cardíaca: adrenalina
Choque cardiogênico: dobutamina (agonista β1).
A anafilaxia (hipersensibilidade aguda): adrenalina.
Sistema respiratório:
Asma: agonistas de receptores seletivos β2 (salbutamol, terbutalina, salmeterol);
Descongestionamento nasal: gotas contendo xilometazolina ou efedrina para uso a curto prazo.
Indicações diversas:
Agonistas seletivos α2 (inibitório): reduzem a pressão arterial e pressão intraocular
(vasodilatação) e reduz a frequência dos ataques de enxaqueca (exp.: clonidina).
Adrenalina: prolonga a ação de anestésicos locais.
Trabalho de parto prematuro (salbutamol).
Fármacos simpatomiméticos ação direta
Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos
A ativação de receptores adrenérgicos favorecem a ativação dos estoques energéticos(glicogênio
e gordura) em combustíveis facilmente disponíveis (glicose e ácidos graxos). Nos adipócitos a
estimulação de receptores β3 adrenérgicos promove lipólise.
A musculatura lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se em resposta à estimulação
dos receptores α1-adrenérgicos, e relaxam em resposta a estimulação de receptores β-
adrenérgicos.
Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos
α1
α-agonista β-agonista
β2
No coração, a ativação de receptores β1-adrenérgicos causa um potente efeito estimulante tanto
na frequência cardíaca (efeito cronotrópico) quanto na força de contração (efeito inotrópico). Isto
aumento o débito cardíaco e o consumo de O2 no coração.
Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos
Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos
β
Noradrenalina > Adrenalina > Isoprenalina
Isoprenalina > Adrenalina > Noradrenalina
α
Outros efeitos
 Músculo esquelético: A ativação de receptores B2-adrenérgicos aumenta a força de contração
do músculo branco (principalmente se estiver fatigado), enquanto no músculo vermelho é
reduzida.
 Também apresenta efeitos tróficos sob as proteínas que controlam a contração. O clembuterol,
um agonista B2, apresenta ação anabolizante.
 Em humanos, a ativação de receptores B-adrenérgicos causa tremores intensos (Antagonistas
beta-adrenérgicos combatem este efeito).
 A ativação de receptores B2-adrenérgicos reduz a liberação de histamina (broncoconstritor)
pelo tecido pulmonar.
 Muitas células do sistema imunológico expressam receptores adrenérgicos, sendo que a
ativação destes receptores modulam a liberação de citocinas e a proliferação celular.
Agonistas seletivos (Simpatomiméticos de ação direta)
Ações e Efeitos colaterais dos Simpatomiméticos
Efeitos colaterais
↑↑↑PA
HEMORRAGIA CEREBRAL
EDEMA PULMONAR
ARRITMIAS/FIBRILAÇÃO
VENTRICULAR
EFEITOS LEVES:
•Dor de cabeça;
•Palpitação;
•Tremor;
•Vertigem;
•Taquicardia;
•Angina;
•Infarto na insuficiência coronária.
Agonistas α adrenérgicos
A clonidina é um agonista dos receptores α-
adrenérgicos (pré-sinápticos) com maior
afinidade por receptores α2 que por α1.
Estimula seletivamente os receptores pré-
sinápticos que atuam como sensores dos
níveis de catecolamina. Também apresentam
uma ação central.
É usado historicamente como agente anti-
hipertensivo.
Efeitos adversos:
•Hipotensão ortostática;
•Sonolência;
•Edema e ganho de peso;
•Tonturas, enjoo e constipação.
Agonistas α adrenérgicos
A efedrina é um agonista α e β, aumenta a liberação NA, aumenta PA, estimula SNC. Usado
como descongestionante nasal.
A fenilefrina é um agonista α1 adrenérgico usado como descongestionante nasal, midriático e
vasoconstrictor.
Descongestionantes nasais atuam pela contração das arteríolas nasais, reduzindo o inchaço e a
produção de muco.
Agonistas βadrenérgicos
Dobutamina é um agonista β1 seletivo com
maior efeito inotrópico que cronotrópico.
Aumenta a força de contração e facilita a
passagem do impulso elétrico pelo coração.
Este simpatomimético desenvolvido nos anos
70 que era usado para tratar a insuficiência
cardíaca congestiva e o choque cardiogênico.
Não deve ser usado em caso de isquemia, pois
aumenta a demanda do coração por oxigênio.
Pode causar hipertensão, angina e arritmia
fatal.
Agonistas βadrenérgicos
O salbutamol, terbutalina e salmeterol são agonistas seletivos dos receptores β2. O mm liso das vias aéreas
não apresenta inervação adrenérgica direta. No pulmão, 70% dos receptores beta das paredes alveolares são
β2 e 30% β1. Os agonistas β2 adrenérgicos produzem seus efeitos por meio da estimulação da adenilato
ciclase, e consequentemente, o aumento de AMPc .
Acredita-se ainda que estes agentes apresentem atividade anti-inflamatória, mediada pela inibição da
liberação dos mediadores da inflamação e aumento da depuração muco ciliar.
Agonistas seletivos (Simpatomiméticos de ação indireta)
Fármacos Simpatomiméticas de ação indireta
A cocaína é um inibidor dos transportadores de noradrenalina e elevam as concentrações
sinápticas deste neurotransmissor. Causam euforia, agitação, taquicardia e aumento da pressão.
Fármacos Simpatomiméticas de ação indireta
ANFETAMINA (VO)
 Ação indireta, potente estimulante SNC e
na periferia (α e β)
Depressor do apetite, ↑ estado de alerta
(vigília);
Eleva humor e ↓ sensação de fadiga
Aumenta a iniciativa, concentração e
autoconfiança;
↑ desempenho físico;
TIRAMINA:
Ação indireta
Inativação pela MAO
Vísceras de aves, queijo, peixe e vinho
Fármacos simpatolíticos
Os fármacos simpatolíticos são compostos capazes de reduzir a
neurotransmissão no SNA simpático.
Os fármacos simpatolíticos de ação direta são antagonistas dos
receptores adrenérgicos.
Os fármacos simpatolíticos de ação indireta interferem na produção de
noradrenalina.
Estes fármacos são utilizados principalmente no tratamento da
hipertensão.
Fármacos simpatolíticos de ação direta
A fenoxibenzamina e fentolamina são compostos que bloqueiam os receptores α1 e α2-
adrenérgicos podem ser usados para produzir vasodilatação no tratamento da hipertensão. Estes
fármacos já estão obsoletos para este fim.
Efeitos colaterais: hipotensão postural; aumento do débito cardíaco e da frequência cardíaca por
resposta reflexa (mediada por receptores β).
Antagonistas não seletivos de receptores α-adrenérgicos
A fenoxibezamina conserva ainda uma
aplicação clínica:
Ela é usada no preparo pré-cirúrgico de
pacientes com feocromocitoma, pois
seu se liga aos receptores α-
adrenérgicos de maneira irreversível,
reduzindo assim a probabilidade de
liberação de aminas pressoras na
circulação.
Feocromocitomas são tumores raros de
células cromafins, que se desenvolvem
na região interna (medula) das
glândulas suprarrenais.
Antagonistas não seletivos de receptores α-adrenérgicos
Os fármacos prazosina, doxazosina e terazosina são antagonistas seletivos do receptor α1-
adrenérgico. A doxasina e terazosina apresentam um tempo de meia-vida mais longo, podendo
ser administrado uma vez ao dia. Estes fármacos podem causar hipotensão postural e impotência
sexual.
Eles causam vasodilatação e queda da pressão arterial, porém causam menos taquicardia do que
os antagonistas não seletivos. Isso ocorre porque não aumentam a liberação de NA pelas
terminações nervosas.
Antagonistas de receptores α1-adrenérgicos
Antagonistas de receptores α1-adrenérgicos
A tansulosina é um antagonista seletivo dos receptores α1-adrenérgicos (subtipo α1A). Este
fármacos apresentam seletividade pela bexiga e causam relaxamento do músculo liso da
próstata e uretra.
A tansulosina é usada no tratamento da hipertrofia prostática benigna e causam menos
hipotensão do que fármacos como a prazosina, mais seletivos para receptores α1B-adrenérgicos.
O labetolol e o carvedilol são fármacos mistos que bloqueiam de receptores α e β-adrenérgicos,
embora clinicamente sejam mais seletivos para receptores β. São capazes de causar
vasodilatação ao nível periférico e combate os efeitos reflexos no coração.
O carvedilol é usado principalmente no tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca.
O labetolol é usado na hipertensão durante a gravidez (hipertensão gestacional).
Antagonistas de receptores α e β-adrenérgicos
Beta bloqueadores
Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos tem uma estrutura semelhante ao isoproterenol e
são antagonistas competitivos. A ação destes fármacos dependem do grau de atividade
adrenérgica no momento do bloqueio β-adrenérgico.
Alguns sofrem forte metabolismo hepático (1ª passagem), tendo baixa biodisponibilidade.
Eles são usados clinicamente em:
Doenças cardiovasculares:
Angina de peito;
Infarto do miocárdio;
Disritmias;
Insuficiencia cardíaca;
Hipertensão (segunda escolha).
Outros usos:
Glaucoma (e.g. timolol);
Ansiedade (controlar sintomas);
Profilaxia da enxaqueca;
Tremor essencial benigno.
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos
Principais ações dos antagonistas de receptores beta-adrenérgicos:
Coração:
Reduzem frequência e força de contração;
Não altera a força de contração durante repouso;
Alteram a força de contração durante a atividade física.
Olhos:
Reduz a pressão intraocular (timolol).
Vasos:
O bloqueio de β2 aumentam o tônus vascular (extremidades frias)
Brônquios:
Aumenta a resistência à passagem do ar (desencadeia crise em asmáticos)
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos
O propranolol, alprenolol, oxprenolol  são  antagonistas  não  seletivos  de  receptores β1  e β2-
adrenérgicos.
Antagonistas de receptores β-adrenérgicos
Os beta-bloqueadores apresentam um efeito anti-hipertensivo por meio de um mecanismo 
complexo que ocorre de forma lenta e gradual. 
Efeito anti-hipertensivo dos β-bloqueadores
Beta
bloqueadores
Renina
Retenção de água e
Na+
Débito
cardíaco
Resistência
periférica
Angiotensina II
Aldosterona
Redução
da pressão
arterial
Volume de sangue
Este mecanismo consiste em: Redução da produção e liberação de renina pelas células 
justaglomerulares do rim; Redução do débito cardíaco; Redução central da atividade simpática.
Broncoconstrição;
Bradicardia com insuficiência cardíaca;
Fadiga;
Hipoglicemia (risco em diabéticos); 
Extremidades frias;
Depressão e insônia.
Efeitos colaterais
Fármacos simpatolíticos de ação indireta
Bloqueiam ambas as ações, alfa e beta, dos neurotransmissores.
Os fármacos simpatolíticos de ação indireta podem ser:
Fármacos que interferem na síntese de noradrenalina;
Fármacos que afetam o armazenamento de noradrenalina;
Fármacos que afetam a liberação de noradrenalina;
Fármacos bloqueadores de neurônios adrenérgicos.
Fármacos simpatolíticos de ação indireta
α-metil-tirosina: inibe a tirosina hidroxilase. 
É  utilizada  no  tratamento  da  hipertensão
decorrente do feocromocitoma não  excisado 
cirurgicamente. 
Nestes  casos,  pode-se  utilizar  alfa  e  beta 
bloqueadores, mas a melhor opção é a α-metil-
tirosina porque reduz a síntese da adrenalina.
Fármacos que interferem na síntese de noradrenalina
Carbidopa:  inibe  a  DOPA  descarboxilase  na 
periferia. Ela não atravessa a BHE. 
É  utilizada  no  tratamento  do  parkinsonismo  e 
afeta pouco a síntese de noradrenalina.
É normalmente administrada juntamente com a 
Levodopa.
Apresenta um mecanismo um pouco intuitivo. 
No  mal  de  Parkinson,  há  a  redução  de 
neurônios  dopaminérgicos  no  SNC  e  redução 
da produção e liberação de dopamina. A DOPA 
carboxilase  é  fundamental  para  síntese  de 
dopamina.  Uma  vez  que  esta  enzima  é 
bloqueada  na  periferia,  sobra  mais  substrado 
para ser utilizado no SNC.
Fármacos que interferem na síntese de dopamina
Fármacos que afetam o armazenamento de noradrenalina
A reserpina inibe a captação de noradrenalina 
pelas  vesículas  presentes  nas  terminações 
nervosas,  o  que  provoca  a  destruição  de 
noradrenalina pela MAO e COMT. 
A  reserpina  interfere  não  só  com  a 
noradrenalina  mas  também  das  outras 
monoaminas  (dopamina,  adrenalina  e 
serotonina).
A  reserpina  reduz  a  pressão  arterial,  porém 
causa  depressão  profunda  que  pode  levar  ao 
suicídio.
A metildopa é uma fármaco que ainda é usado na hipertensão durante a gravidez. Ela é captada 
pelos neurônios e então convertida no falso transmissor α-metilnoradrenalina.
Fármacos que afetam a liberação de noradrenalina
A  α-metilnoradrenalina  não  sobre  degradação  pela  MAO,  se  acumulando  nos  terminais 
sinápticos  e  deslocando  a  NA  das  vesículas.  Quando  é  liberada,  a  α-metilnoradrenalina  atua 
sobre receptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos, inibindo a liberação de noradrenalina.
Ambos os efeitos contribuem para redução da ativação de receptores α1-adrenérgicos e o efeito 
hipotensor.
A guanetidina inibe a liberação de noradrenalina pelas terminações nervosas simpáticas, mas 
não  alteram  a  liberação  de  catecolaminas  na  circulação.  Tem  poucas  ações  sobre  a  medula 
suprarrenal (adrenalina) e outras terminações nervosas.
Eles são captados pela NET e VMAT e se acumulam nas terminações sinápticas e dentro das 
vesículas. Uma vez liberados nas sinapses, não atuam como transmissor.
Fármacos bloqueadores de neurônios adrenérgicos
Tem  efeito  anti-hipertensivo,  porém  causa 
degeneração dos neurônios simpáticos. Tem 
como  efeitos  colaterais  a  hipotensão 
postural,  diarreia,  congestão  nasal  e 
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Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
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Aula - SNA - Farmacologia Adrenérgica - Simpatomiméticos e Simpatolíticos

  • 1. AULA DE FARMACOLOGIA: FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato: pintomcx@ufg.br
  • 2. Farmacologia Adrenérgica Parte 1- Introdução SNA Simpático; Sinapse Adrenérgica; Receptores adrenérgicos; Receptores e suas funções; Controle da ação da noradrenalina: •Auto-inibição pré-sináptica; •Captação •Degradação; Metabolismo da noradrenalina. Parte 2- Fármacos simpatomiméticos; Relação estrutura-atividade; Ações dos simpatomiméticos: Musculo Liso; Coração; Metabolismo; outros; Fármacos Simpatomiméticas de ação direta: Fármacos Simpatomiméticas de ação indireta.s Parte 3- Fármacos simpatolíticos Fármacos simpatolíticos de ação direta: •Antagonistas não seletivos de receptores α; •Antagonistas de receptores α1- adrenérgicos; •Antagonistas não seletivos de receptores α e β; •Antagonistas de receptores β-adrenérgicos; Fármacos simpatolíticos de ação indireta:
  • 6. Sinapse adrenérgica As sinapses adrenérgicas são aquelas que produzem e liberam catecolaminas nos neurônios pré- sinápticos. As catecolaminas são compostos que contêm uma porção catecol (um anel benzênico com dois grupos hidroxilo adjacentes) e uma cadeia lateral de amina. Farmacologicamente, os mais importantes são os seguintes: Noradrenalina (norepinefrina): transmissor liberado pelos terminais nervosos simpáticos. Adrenalina (epinefrina): hormônio secretado pela medula adrenal. Dopamina: o precursor metabólico de noradrenalina e de adrenalina, também um transmissor SNC. Isoprenalina (isoproterenol): derivado sintético de noradrenalina, não está presente no corpo. NA L-histidina e L-triptofano
  • 8. Receptores adrenérgicos α β Noradrenalina > Adrenalina > Isoprenalina Isoprenalina > Adrenalina > Noradrenalina
  • 9. Receptores adrenérgicos Os receptores adrenérgicos pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos).
  • 10. Receptores e suas funções
  • 11. Controle da ação da noradrenalina: Autoinibição pré-sinaptica O receptor α2 pré-sináptico inibe a adenilato ciclase e reduz assim o AMPc intracelular. O cAMP atua na célula para promover o influxo de Ca2+ em resposta à despolarização da membrana e, portanto, para promover a libertação de noradrenalina e ATP.
  • 12. Controle da ação da noradrenalina: Captação Nos terminais periféricos 75% da noradrenalina é captada pelo transportador neuronal (NET). Os 25% restantes são captados pelo transportador extraneuronal (EMT).
  • 13. Controle da ação da noradrenalina
  • 14. Controle da ação da noradrenalina: Degradação Uma vez dentro das células a noradrenalina é degradada por duas enzimas: MAO: Monoamina-oxidase COMT: Catecol-O-metil transferase A MAO converte as catecolaminas em seus aldeídos correspondentes. Está ligada a membrana das mitocôndria e é muito importante para o SNC. A COMT adiciona um grupo metil às hidroxilas das catecolaminas formando um grupo metoxi. É expressa em tecidos neurais e não neurais.
  • 15. Metabolismo da noradrenalina Normetanefrina AR – Aldeído redutase ADH – Aldeído desidrogenase Ácido dihidroximandélico dihidroxifenilglicol Ácido vanilmandélico
  • 17. Relação estrutura atividade dos fármacos adrenérgicos Noradrenalina e adrenalina mostram relativamente pouca seletividade para os receptores.
  • 18. Os usos clínicos de agonistas de receptores adrenérgicos: Sistema cardiovascular: Parada cardíaca: adrenalina Choque cardiogênico: dobutamina (agonista β1). A anafilaxia (hipersensibilidade aguda): adrenalina. Sistema respiratório: Asma: agonistas de receptores seletivos β2 (salbutamol, terbutalina, salmeterol); Descongestionamento nasal: gotas contendo xilometazolina ou efedrina para uso a curto prazo. Indicações diversas: Agonistas seletivos α2 (inibitório): reduzem a pressão arterial e pressão intraocular (vasodilatação) e reduz a frequência dos ataques de enxaqueca (exp.: clonidina). Adrenalina: prolonga a ação de anestésicos locais. Trabalho de parto prematuro (salbutamol). Fármacos simpatomiméticos ação direta
  • 19. Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos A ativação de receptores adrenérgicos favorecem a ativação dos estoques energéticos(glicogênio e gordura) em combustíveis facilmente disponíveis (glicose e ácidos graxos). Nos adipócitos a estimulação de receptores β3 adrenérgicos promove lipólise.
  • 20. A musculatura lisa, exceto do trato gastrintestinal, contraem-se em resposta à estimulação dos receptores α1-adrenérgicos, e relaxam em resposta a estimulação de receptores β- adrenérgicos. Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos α1 α-agonista β-agonista β2
  • 21. No coração, a ativação de receptores β1-adrenérgicos causa um potente efeito estimulante tanto na frequência cardíaca (efeito cronotrópico) quanto na força de contração (efeito inotrópico). Isto aumento o débito cardíaco e o consumo de O2 no coração. Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos
  • 22. Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos β Noradrenalina > Adrenalina > Isoprenalina Isoprenalina > Adrenalina > Noradrenalina α
  • 23. Outros efeitos  Músculo esquelético: A ativação de receptores B2-adrenérgicos aumenta a força de contração do músculo branco (principalmente se estiver fatigado), enquanto no músculo vermelho é reduzida.  Também apresenta efeitos tróficos sob as proteínas que controlam a contração. O clembuterol, um agonista B2, apresenta ação anabolizante.  Em humanos, a ativação de receptores B-adrenérgicos causa tremores intensos (Antagonistas beta-adrenérgicos combatem este efeito).  A ativação de receptores B2-adrenérgicos reduz a liberação de histamina (broncoconstritor) pelo tecido pulmonar.  Muitas células do sistema imunológico expressam receptores adrenérgicos, sendo que a ativação destes receptores modulam a liberação de citocinas e a proliferação celular.
  • 25. Ações e Efeitos colaterais dos Simpatomiméticos Efeitos colaterais ↑↑↑PA HEMORRAGIA CEREBRAL EDEMA PULMONAR ARRITMIAS/FIBRILAÇÃO VENTRICULAR EFEITOS LEVES: •Dor de cabeça; •Palpitação; •Tremor; •Vertigem; •Taquicardia; •Angina; •Infarto na insuficiência coronária.
  • 26. Agonistas α adrenérgicos A clonidina é um agonista dos receptores α- adrenérgicos (pré-sinápticos) com maior afinidade por receptores α2 que por α1. Estimula seletivamente os receptores pré- sinápticos que atuam como sensores dos níveis de catecolamina. Também apresentam uma ação central. É usado historicamente como agente anti- hipertensivo. Efeitos adversos: •Hipotensão ortostática; •Sonolência; •Edema e ganho de peso; •Tonturas, enjoo e constipação.
  • 27. Agonistas α adrenérgicos A efedrina é um agonista α e β, aumenta a liberação NA, aumenta PA, estimula SNC. Usado como descongestionante nasal. A fenilefrina é um agonista α1 adrenérgico usado como descongestionante nasal, midriático e vasoconstrictor. Descongestionantes nasais atuam pela contração das arteríolas nasais, reduzindo o inchaço e a produção de muco.
  • 28. Agonistas βadrenérgicos Dobutamina é um agonista β1 seletivo com maior efeito inotrópico que cronotrópico. Aumenta a força de contração e facilita a passagem do impulso elétrico pelo coração. Este simpatomimético desenvolvido nos anos 70 que era usado para tratar a insuficiência cardíaca congestiva e o choque cardiogênico. Não deve ser usado em caso de isquemia, pois aumenta a demanda do coração por oxigênio. Pode causar hipertensão, angina e arritmia fatal.
  • 29. Agonistas βadrenérgicos O salbutamol, terbutalina e salmeterol são agonistas seletivos dos receptores β2. O mm liso das vias aéreas não apresenta inervação adrenérgica direta. No pulmão, 70% dos receptores beta das paredes alveolares são β2 e 30% β1. Os agonistas β2 adrenérgicos produzem seus efeitos por meio da estimulação da adenilato ciclase, e consequentemente, o aumento de AMPc . Acredita-se ainda que estes agentes apresentem atividade anti-inflamatória, mediada pela inibição da liberação dos mediadores da inflamação e aumento da depuração muco ciliar.
  • 31. Fármacos Simpatomiméticas de ação indireta A cocaína é um inibidor dos transportadores de noradrenalina e elevam as concentrações sinápticas deste neurotransmissor. Causam euforia, agitação, taquicardia e aumento da pressão.
  • 32. Fármacos Simpatomiméticas de ação indireta ANFETAMINA (VO)  Ação indireta, potente estimulante SNC e na periferia (α e β) Depressor do apetite, ↑ estado de alerta (vigília); Eleva humor e ↓ sensação de fadiga Aumenta a iniciativa, concentração e autoconfiança; ↑ desempenho físico; TIRAMINA: Ação indireta Inativação pela MAO Vísceras de aves, queijo, peixe e vinho
  • 34. Os fármacos simpatolíticos são compostos capazes de reduzir a neurotransmissão no SNA simpático. Os fármacos simpatolíticos de ação direta são antagonistas dos receptores adrenérgicos. Os fármacos simpatolíticos de ação indireta interferem na produção de noradrenalina. Estes fármacos são utilizados principalmente no tratamento da hipertensão. Fármacos simpatolíticos de ação direta
  • 35. A fenoxibenzamina e fentolamina são compostos que bloqueiam os receptores α1 e α2- adrenérgicos podem ser usados para produzir vasodilatação no tratamento da hipertensão. Estes fármacos já estão obsoletos para este fim. Efeitos colaterais: hipotensão postural; aumento do débito cardíaco e da frequência cardíaca por resposta reflexa (mediada por receptores β). Antagonistas não seletivos de receptores α-adrenérgicos
  • 36. A fenoxibezamina conserva ainda uma aplicação clínica: Ela é usada no preparo pré-cirúrgico de pacientes com feocromocitoma, pois seu se liga aos receptores α- adrenérgicos de maneira irreversível, reduzindo assim a probabilidade de liberação de aminas pressoras na circulação. Feocromocitomas são tumores raros de células cromafins, que se desenvolvem na região interna (medula) das glândulas suprarrenais. Antagonistas não seletivos de receptores α-adrenérgicos
  • 37. Os fármacos prazosina, doxazosina e terazosina são antagonistas seletivos do receptor α1- adrenérgico. A doxasina e terazosina apresentam um tempo de meia-vida mais longo, podendo ser administrado uma vez ao dia. Estes fármacos podem causar hipotensão postural e impotência sexual. Eles causam vasodilatação e queda da pressão arterial, porém causam menos taquicardia do que os antagonistas não seletivos. Isso ocorre porque não aumentam a liberação de NA pelas terminações nervosas. Antagonistas de receptores α1-adrenérgicos
  • 38. Antagonistas de receptores α1-adrenérgicos A tansulosina é um antagonista seletivo dos receptores α1-adrenérgicos (subtipo α1A). Este fármacos apresentam seletividade pela bexiga e causam relaxamento do músculo liso da próstata e uretra. A tansulosina é usada no tratamento da hipertrofia prostática benigna e causam menos hipotensão do que fármacos como a prazosina, mais seletivos para receptores α1B-adrenérgicos.
  • 39. O labetolol e o carvedilol são fármacos mistos que bloqueiam de receptores α e β-adrenérgicos, embora clinicamente sejam mais seletivos para receptores β. São capazes de causar vasodilatação ao nível periférico e combate os efeitos reflexos no coração. O carvedilol é usado principalmente no tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca. O labetolol é usado na hipertensão durante a gravidez (hipertensão gestacional). Antagonistas de receptores α e β-adrenérgicos
  • 41. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos tem uma estrutura semelhante ao isoproterenol e são antagonistas competitivos. A ação destes fármacos dependem do grau de atividade adrenérgica no momento do bloqueio β-adrenérgico. Alguns sofrem forte metabolismo hepático (1ª passagem), tendo baixa biodisponibilidade. Eles são usados clinicamente em: Doenças cardiovasculares: Angina de peito; Infarto do miocárdio; Disritmias; Insuficiencia cardíaca; Hipertensão (segunda escolha). Outros usos: Glaucoma (e.g. timolol); Ansiedade (controlar sintomas); Profilaxia da enxaqueca; Tremor essencial benigno. Antagonistas de receptores β-adrenérgicos
  • 42. Principais ações dos antagonistas de receptores beta-adrenérgicos: Coração: Reduzem frequência e força de contração; Não altera a força de contração durante repouso; Alteram a força de contração durante a atividade física. Olhos: Reduz a pressão intraocular (timolol). Vasos: O bloqueio de β2 aumentam o tônus vascular (extremidades frias) Brônquios: Aumenta a resistência à passagem do ar (desencadeia crise em asmáticos) Antagonistas de receptores β-adrenérgicos
  • 43. O propranolol, alprenolol, oxprenolol  são  antagonistas  não  seletivos  de  receptores β1  e β2- adrenérgicos. Antagonistas de receptores β-adrenérgicos
  • 44. Os beta-bloqueadores apresentam um efeito anti-hipertensivo por meio de um mecanismo  complexo que ocorre de forma lenta e gradual.  Efeito anti-hipertensivo dos β-bloqueadores Beta bloqueadores Renina Retenção de água e Na+ Débito cardíaco Resistência periférica Angiotensina II Aldosterona Redução da pressão arterial Volume de sangue Este mecanismo consiste em: Redução da produção e liberação de renina pelas células  justaglomerulares do rim; Redução do débito cardíaco; Redução central da atividade simpática.
  • 46. Fármacos simpatolíticos de ação indireta
  • 47. Bloqueiam ambas as ações, alfa e beta, dos neurotransmissores. Os fármacos simpatolíticos de ação indireta podem ser: Fármacos que interferem na síntese de noradrenalina; Fármacos que afetam o armazenamento de noradrenalina; Fármacos que afetam a liberação de noradrenalina; Fármacos bloqueadores de neurônios adrenérgicos. Fármacos simpatolíticos de ação indireta
  • 48. α-metil-tirosina: inibe a tirosina hidroxilase.  É  utilizada  no  tratamento  da  hipertensão decorrente do feocromocitoma não  excisado  cirurgicamente.  Nestes  casos,  pode-se  utilizar  alfa  e  beta  bloqueadores, mas a melhor opção é a α-metil- tirosina porque reduz a síntese da adrenalina. Fármacos que interferem na síntese de noradrenalina
  • 49. Carbidopa:  inibe  a  DOPA  descarboxilase  na  periferia. Ela não atravessa a BHE.  É  utilizada  no  tratamento  do  parkinsonismo  e  afeta pouco a síntese de noradrenalina. É normalmente administrada juntamente com a  Levodopa. Apresenta um mecanismo um pouco intuitivo.  No  mal  de  Parkinson,  há  a  redução  de  neurônios  dopaminérgicos  no  SNC  e  redução  da produção e liberação de dopamina. A DOPA  carboxilase  é  fundamental  para  síntese  de  dopamina.  Uma  vez  que  esta  enzima  é  bloqueada  na  periferia,  sobra  mais  substrado  para ser utilizado no SNC. Fármacos que interferem na síntese de dopamina
  • 50. Fármacos que afetam o armazenamento de noradrenalina A reserpina inibe a captação de noradrenalina  pelas  vesículas  presentes  nas  terminações  nervosas,  o  que  provoca  a  destruição  de  noradrenalina pela MAO e COMT.  A  reserpina  interfere  não  só  com  a  noradrenalina  mas  também  das  outras  monoaminas  (dopamina,  adrenalina  e  serotonina). A  reserpina  reduz  a  pressão  arterial,  porém  causa  depressão  profunda  que  pode  levar  ao  suicídio.
  • 51. A metildopa é uma fármaco que ainda é usado na hipertensão durante a gravidez. Ela é captada  pelos neurônios e então convertida no falso transmissor α-metilnoradrenalina. Fármacos que afetam a liberação de noradrenalina A  α-metilnoradrenalina  não  sobre  degradação  pela  MAO,  se  acumulando  nos  terminais  sinápticos  e  deslocando  a  NA  das  vesículas.  Quando  é  liberada,  a  α-metilnoradrenalina  atua  sobre receptores α2-adrenérgicos pré-sinápticos, inibindo a liberação de noradrenalina. Ambos os efeitos contribuem para redução da ativação de receptores α1-adrenérgicos e o efeito  hipotensor.
  • 52. A guanetidina inibe a liberação de noradrenalina pelas terminações nervosas simpáticas, mas  não  alteram  a  liberação  de  catecolaminas  na  circulação.  Tem  poucas  ações  sobre  a  medula  suprarrenal (adrenalina) e outras terminações nervosas. Eles são captados pela NET e VMAT e se acumulam nas terminações sinápticas e dentro das  vesículas. Uma vez liberados nas sinapses, não atuam como transmissor. Fármacos bloqueadores de neurônios adrenérgicos Tem  efeito  anti-hipertensivo,  porém  causa  degeneração dos neurônios simpáticos. Tem  como  efeitos  colaterais  a  hipotensão  postural,  diarreia,  congestão  nasal  e  disfunção ejaculatória.
  • 53. Dúvidas? Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br

Notas do Editor

  1. Roteiro da aula: SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO (SNA)
  2. Síntese de transmissor envolve os seguintes passos: L-tirosina é convertida em di-hidroxifenilalanina (dopa), através da hidroxilase de tirosina (passo limitante da taxa). Tirosina hidroxilase ocorre apenas nos neurônios catecolaminérgicas. Dopa é convertida em dopamina pela descarboxilase dopa. A dopamina é convertido à noradrenalina pela dopamina β-hidroxilase (DBH), localizada em vesículas sinápticas. Na medula supra-renal, noradrenalina é convertido à adrenalina por feniletanolamina N-metiltransferase.
  3. O armazenamento dos transmissores: noradrenalina é armazenado a alta concentração em vesículas sinápticas, em conjunto com ATP, cromogranina e DAP, todos os quais são libertados por exocitose. Transporte de noradrenalina em vesículas ocorre por um transportador sensível à reserpina (VMAT). conteúdo noradrenalina de citosol é normalmente baixa devido a monoamina oxidase nos terminais nervosos. liberação do transmissor ocorre normalmente por Ca2 + mediada por exocitose de varizes na rede terminal. libertação não exocitótico ocorre em resposta a que atuam indiretamente (por exemplo drogas simpatomiméticas anfetamina), que deslocam noradrenalina a partir de vesículas. Noradrenalina escapa via transportador NET (transporte reverso). Ação transmissor é terminada principalmente pela recaptação de noradrenalina em terminais nervosos via transportador NET. NET é bloqueado por medicamentos antidepressivos tricíclicos e cocaína. A libertação de noradrenalina é controlada por realimentação autoinhibitory mediada por receptores a2. Co-transmissão ocorre em muitos terminais nervosos noradrenérgicos, ATP e neuropeptídeo Y sendo frequentemente co-lançado com NA. ATP medeia a fase inicial de contracção do músculo liso, em resposta à actividade do nervo simpático.
  4. β Classificação dos adrenoceptores classificação dos receptores adrenérgicos em α e β foi originalmente baseado na ordem de potência entre os agonistas e antagonistas seletivos. Receptores: Dois subtipos principais α-adrenoceptores, α1 e α2, cada um dividido em três outros subtipos; Três subtipos β-adrenoceptores (β1, β2, β3) Todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G. Segundos mensageiros: Receptores α1 ativam a fosfolipase C, produção de trifosfato de inositol e diacilglicerol como segundos mensageiros; Receptores α2 inibem a adenilil-ciclase, diminuiem a formação de cAMP Receptores β estimulam a adenilil-ciclase. Os principais efeitos da ativação do receptor são os seguintes: Receptores a1: vasoconstrição, relaxamento do músculo liso gastrointestinal, secreção salivar e glicogenólise hepática; Receptores a2: Inibição da libertação de transmissores (incluindo a noradrenalina e a libertação de acetilcolina dos nervos autonômicos), agregação de plaquetas, contracção do músculo liso vascular, inibição da libertação de insulina Receptores β1: aumento da frequência cardíaca e da força, hipertrofia cardíaca Receptores β2: bronchodilatation, vasodilatação, relaxamento do músculo liso visceral, glicogenólise hepática e tremor muscular Receptores β3: lipólise.
  5. Os agonistas seletivos α1 incluem a fenilefrina e oximetazolina. Os agonistas seletivos α2 incluem clonidina e α-methylnoradrenaline. Eles causam uma queda na pressão sanguínea, em parte, por inibição da libertação de noradrenalina e, em parte, por uma ação central. α-Metilnoradrenalina é formado como um falso transmissor da metildopa, desenvolvido como um medicamento hipotensor (agora em grande parte obsoleto). agonistas seletivo β1 incluem dobutamina. O aumento da contratilidade cardíaca podem ser úteis clinicamente, mas todos os agonistas β1 podem causar arritmias cardíacas. agonistas seletivos β2 incluem salbutamol, terbutalina e salmeterol, usado principalmente para a sua acção broncodilatador na asma. agonistas seletivos β3 podem ser desenvolvidos para o tratamento da obesidade.
  6. Relação estrutura atividade dos fármacos adrenérgicos; Fármacos simpatomiméticos ação direta; Efeitos dos agonistas de receptores adrenérgicos: Musculo Liso, Coração, Metabolismo e outros; Agonistas seletivos; Fármacos  adrenérgicos