O documento descreve a fisiologia e farmacologia do sistema noradrenérgico, dopaminérgico e adrenérgico. Aborda a história, biossíntese, armazenamento, liberação, captação e degradação das catecolaminas, além dos mecanismos de ação e indicações terapêuticas dos principais agonistas adrenérgicos.

1. Farmacologia do sistema noradrenérgico, dopaminérgico e adrenérgico

2. HISTÓRICO 1896 OLIVER & SCHÄFFER - demonstraram que a injeção de extratos de gl. Supra-renal provocava  pressão arterial. 1899 ABEL - princípio ativo denominado adrenalina STOLZ & DAKIN - síntese de adrenalina 1910 BARGER & DALE - atividade farmacológica de aminas sintéticas relacionadas à adrenalina  ação simpatomiméticas 1948 AHLQUIST - Estudos revelaram a existência de vários subtipos de receptores adrenérgicos (  e  )

3. FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA O Neurônio Noradrenérgico Os neurônios noradrenérgicos na periferia são neurônios simpáticos pós-ganglionares, cujos corpos celulares se situam nos gânglios simpáticos. ACh (nic) NA

4. Síntese da dopamina, noradrenalina e adrenalina L-Tirosina (aminoácido aromático presente nos líquidos orgânicos)  diidroxifenilalanina (DOPA) através da enzima tirosina hidroxilase. Essa primeira etapa de hidroxilação constitui o principal ponto de controle da síntese de noradrenalina. A enzima é inibida pelo produto final da via de biossíntese (NOR): mecanismo para a regulação contínua da velocidade de síntese.

5. A L-tirosina é convertida em DOPA pela tirosina hidroxilase. A tirosina hidroxilase só ocorre nos neurônios catecolaminérgicos. A DOPA é convertida em dopamina pela descarboxilase. A dopamina é convertida em NOR pela dopamina  - hidroxilase, localizada nas vesículas sinápticas. Na medula supra-renal, a NOR é convertida em adrenalina pela feniletalolamina-N-metil transferase.

6. BIOSSÍNTESE DAS CATECOLAMINAS tirosina noradrenalina dopamina DOPA DOPA descarboxilase Tirosina hidroxilase Dopamina  -hydroxilase Etapa limitante da velocidade da síntese de NA adrenalina Feniletanolamina N-metil transferase OH CH 2 CH NH 2 COOH OH OH CH 2 CH NH 2 COOH OH OH CH CH 2 NH 2 OH OH OH CH CH 2 NH OH CH 3 OH OH CH 2 CH NH 2 COOH COOH

7. Armazenamento A NOR é armazenada em altas concentrações nas vesículas sinápticas. Liberação A despolarização da membrana da terminação nervosa abre os canais de cálcio na membrana, e a consequente entrada de cálcio promove a fusão e descarga das vesículas sinápticas (exocitose). Receptor  2 (pré-sinapse) inibe a liberação de NOR: regulação da liberação de NOR (feed-back).

8. Captação e degradação Proteínas transportadoras Captação 1: sistema de alta afinidade (NOR) com taxa máx. relativamente baixa de captação. Captação 2: baixa afinidade (NOR), porém com taxa máx. muito maior. Degradação metabólica Monoamina oxidase (MAO): interior das células (terminações). NOR - produção de ácido diidroximandélico (DOMA). Catecol-O-metil transferase (COMT): amplamente distribuída em tecidos neuronais e não neuronais. O principal metabólito da NOR é o ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (VMA).

9. Metabolismo das catecolaminas DOPGAL = 3,4 dihidroxifenil- glicoaldeído DOPEG = 3,4 dihidroxifenil- etilenoglicol DOMA = ác. 3,4 dihidroxi- madélico MOPEG = 3-metoxi-4-hidroxi- feniletilenoglicol VMA = ác. 3-metoxi-4-hidroxi- madélico Norepinefrina Epinefrina DOPGAL Normetanefrina DOMA DOPEG Metanefrina MAO MAO COMT COMT Aldeído redutase Aldeído desidrogenase COMT COMT Aldeído redutase Aldeído desidrogenase MOPEG VMA MOPEGAL MAO MAO

10. TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA NA NA NA    2 célula pós-sináptica célula efetora terminação nervosa neurônio noradrenérgico tirosina Síntese de NA Captação1 metabólitos MAO – Captação2 NA COMT metabólitos NA

11. RECEPTORES ADRENÉRGICOS Emorine (1989) ISO = NA > ADR  3 ADR – Adrenalina, NA – Noradrenalina, ISO- Isoproterenol Ahlquist (1948)   ADR  NA >> ISO ISO > ADR  NA Lands (1967)  2 ADR  NA ADR >>>>NA  1

12. RECEPTORES ADRENÉRGICOS  1A  1  1B  1D Coração, fígado, pulmão, cerebelo Rim, aorta, córtex cerebral Próstata, aorta, córtex cerebral Langer (1973)  1  2 Pós-sinápticos Excitatório Pré-sinápticos Inibitório  2A  2  2B  2C Pré-sináptico / plaquetas, medula Rim, fígado Córtex cerebral

13. Receptores adrenérgicos Todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados a proteína G. Cada uma das classes de receptores está associada a um sistema específico de segundos mensageiros.  1 e  2 estão acoplados à fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente através da liberação de cálcio intracelular. Os receptores  2 estão negativamente acoplados à adenilato ciclase e reduzem a formação de cAMP, além de inibir os canais de Ca. - Todos os três tipos de receptores  atuam através da estimulação da adenilato ciclase .

14. MECANISMO DE AÇÃO receptor  1 -adrenérgico Proteinaquinase C (PKC): relaxamento e contração de ML [Ca2+] i : Contração de MLV  contratilidade cardíaca PKC  1 PIP 2 DAG IP 3 G célula efetora fosfolipase C  [Ca 2+ ] i NA fenda sináptica +

15. MECANISMO DE AÇÃO receptor  2 -adrenérgico  atividade - quinases: Ativação da MKCL  contração de ML  AMPc:  neurotransmissor quinases  2 G i célula efetora ou terminação nervosa adenilato ciclase NA fenda sináptica ATP  AMPc – –

16. Receptor  -adrenérgico

17. MECANISMO DE AÇÃO receptor  -adrenérgico Quinases (fosforilação): ativação de canais de Ca 2+   FC e contratilidade inativação MKCL  vasodilatação enzimas do metabolismo energético quinases  G s adenilato ciclase NA célula efetora fenda sináptica ATP  AMPc + +

18. Receptor  -adrenérgico

19. Efeitos mediados pelos principais tipos de receptores adrenérgicos ADRENOCEPTORES  1  2  1  2 Vasoconstricção  RVP -  PA Contração de esfincters Midríase Taquicardia  DC Lipólise  secr. Renina Vasodilatação - RVP Broncodilatação Relaxamento M. uterina  liberação Insulina  Lib. NE  Lib. Insulina  3

20. Relações de estrutura - atividade A potência global e a especificidade de receptores das drogas que exercem seus efeitos através de sua combinação com receptores adrenérgicos dependem de diversos fatores: afinidade pelos receptores adrenérgicos e sua eficácia sobre estes receptores interação com sistemas de captação neuronal interação com a MAO interação com a COMT

21. Farmacocinética Predominante/ renal Eliminação MAO e COMT; Fígado Metabolização Hidrossolúveis – Não atravessa BHE Lipossolúveis – Atravessa BHE Distribuição Associação aos ALs (prolonga a anestesia) Absorção iv, im, sc (catecolaminas) Oral (não catecolaminas) Gotas nasais ou Aereosol Administração

22. Efeitos vasculares da epinefrina Baixas Doses 0,1  g/kg  Redução PA -  2 Doses Moderadas 10  g/kg  Pressão Arterial Ação inotrópica (+)   contratilidade cardíaca;  DC Ação cronotrópica (+)   FC;  Vc Vasoconstricção venosa (  RV) Vasoconstricção arteriolar (doses elevadas) Mecanismos do Efeito  PA

23. Outras ações farmacológicas da epinefrina Glicogenólise e gliconeogênese hepática  1 ;  2 Fígado Glicogenólise,  captação K + , Tremor  2 M. Esquelético (-) Insulina; (+) insulina  2 ; ;  2 Pâncreas Broncodilatação  secreção  2  Pulmão Relaxamento Músculo detrusor Contração do esfíncter   Bexiga Relaxamento ML,  Tônus  ;  ML GI  F.S. cutâneo  F.S. Músculos Esqueléticos  F.S. Renal  1  2  1 Vascular Efeitos Receptor Tecidos

24. DOPAMINA – D1 >  >   -  RVP -  PA Dose alta: > 10  g/kg/min  - Estimulação cardíaca:  DC-  FC -  PA Dose média: 10  g/kg/min D 1 - Vasodilatação renal, mesentérica, cerebral e coronariana Dose baixa: Até 3  g/kg/min Efeitos Cardiovasculares e renais DOSES DOPAMINA  Falência cardíaca congestiva severa associada com insuficiência renal  Choque séptico e cardiogênico Indicações Terapêuticas Náuseas e vômitos Taquicardia – hipertensão - arritmias Dor de angina Cefaléia Efeitos Adversos

25. DOBUTAMINA -  1 e  Estimulação cardíaca:  DC -  FC -  PA (-) Dobutamina Potente Agonista  1 Potente Antagonista  1 Agonista  1 (+) Dobutamina Tratamento da descompensação cardíaca Pós-cirurgia cardíaca, IAM ou ICC Benefícios:  DC -  ejeção 0/  FC - PA Indicações Terapêuticas  PA -  FC -  Vc NAV  atividade ectópica ventricular Efeitos Adversos

26. AGONISTAS  2 SELETIVOS Agonistas Adrenérgicos (+)  1 (+)  2 Taquicardia Arritmias Broncodilatação Prolonga a gestação Metaproterenol (oral, inalação) Terbultalina (oral, inalação, sc) Albuterenol (oral, inalatório) Agentes inalatórios : Pinbuterol, Bitolterol, Fenoterol, Formoterol*, Salmeterol* Ritodrina (oral – prolongar gestação ) * Duração ação > 12h

27. AGONISTAS  2 : Asma Brônquica Efeitos Adversos Efeitos Adversos: Tremor  Tolerância Fadiga, ansiedade Taquicardia Tolerância (Down regulation) oral– hiperglicemia,  [AGs]p, hipocalemia • Broncodilatação -  resistência • Inibição da liberação de Leucotrienos e Histamina pelos mastócitos do tecido pulmonar • ? Inibição da Fosfolipase A2 Efeitos Benéficos dos agonistas  2 no Tratamento da Asma

28. AGONISTAS  1 SELETIVOS Vasoconstricção   RVP   PA Hipotensão Previne hipotensão provocada pela anestesia espinhal Metaraminol Mefentermina Ação Direta e Indireta Hipotensão, descongestionante nasal Hipotensão Fenilefrina Metoxamina Ação Direta Indicações Exemplos Classificação

29. AGONISTAS  2 SELETIVOS CLONIDINA Guanfacina Guanabenz Metildopa Indicações Clínicas:  ANTIHIPERTENSIVOS  Abstinência a narcóticos e álcool  Potencializa ação analgésica Efeitos Adversos:  Sedação  Bradicardia  xerostalmia  Disfunção sexual PAM Clonidina iv +  2 vascular  Atividade simpática

30. Anfetamina e estimulantes do SNC Ação Indireta: libera DA e NE Potente estimulante do SNC e receptores  e  periféricos CV :  PA – Taquicardia - Arritmias ML bexiga: contração de esfíncter – retenção urinária Metabólicos:  glicogenólise e lipólise SNC:  fome;  fadiga;  alerta – insônia  humor, iniciativa, auto-confiança, concentração  ansiedade, cefaléia, delírio e alucinações Tolerância e Dependência EFEITOS DA ANFETAMINA

31. Indicações Terapêuticas  ADRENALINA - Parada cardíaca - Reações alérgicas: edema de glote – choque anafilático - Broncoespamo - Associação com os Anestésicos Locais - Hipotensão arterial  DOPAMINA - Choque – restabelecer a perfusão tecidual  SALBUTAMOL / TERBUTALINA  CLONIDINA - Asma - HAS  EFEDRINA / FENILEFRINA  ANFETAMINA - Descongestionante nasal - Obesidade

32. Efeitos Adversos Aparelho CV: Hipertensão, Taquicardia e Arritmias Tremores musculares (  2) SNC: Ansiedade – inquietude – insônia Delírio, alucinações e psicoses Tolerância e Dependência

33. Receptores adrenérgicos e efeitos mediados ADRENOCEPTORES  1  2  1  2 Vasoconstr. Arterial  RVP -  PA Vasoconstr. Venosa Contração de esfincter Midríase Taquicardia  DC Lipólise  secr. Renina Vasodilatação - RVP Broncodilatação Relaxamento M. uterina  liberação Insulina  Lib. NE  Lib. Insulina (-) lipólise Agreg. Plaquetária (  2A ) Contração artérias e veias Vasodilatação (NO)  3 BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS

34. Bloqueadores  -Adrenérgicos: classificação e mecanismo de ação • Antagonistas Não-seletivos: Haloalquilaminas: Fenoxibenzamina (  1 =  1 ) Imidazolinas: Fentolamina (  1 =  1 ) Talazolina (  2 >  1 ) • Antagonistas seletivos  1 : PRAZOSIN Indoramina Doxazosin Terazosin Tamsulosina (  1A >  1B ) • Antagonistas seletivos  2 : Ioimbina • Derivados da Ergot: Ergotamina, dihidroergotamina Curta duração Longa duração Antagonista irreversível Outros: Competitivo reversível

35. Efeitos do antagonista  no  PA induzida pela Fenilefrina, NE e Epinefrina Antagonista  1 PAM Fenilefrina NE Epinefrina NE/  1 cardíaco EPI (  2 )

36. Efeitos Cardiovasculares Antagonistas  -adrenérgicos  1  2 Vasodilatação arterial -  RVP Vasodilatação venosa -  RV  PA  Liberação pré-sináptica de NE  atividade simpática reflexa Taquicardia reflexa  DC

37. FENOXIBENZAMINA “ IRREVERSÍVEL”  RVP  RV  PA  Lib. NE  FC  DC Arritmias * LONGA Duração INDICAÇÃO TERAPÊUTICA : Hipertensão associada ao Feocromocitoma. EFEITOS ADVERSOS : Hipotensão postural Taquicardia reflexa – Arritmias Inibição da ejaculação  1  2

38. FENTOLAMINA 5-HT Liberação de Histamina (mastócitos) Agonista muscarínico  RVP  RV  PA  FC  DC Arritmias Símpático Reflexo (+) Músculo liso TGI (Dor abdominal, náuseas, úlceras) INDICAÇÕES : Hipertensão – Feocromocitoma Prevenção de necrose induzida por estrava- zamento de agonistas  -adrenérgicos Tratamento da disfunção sexual ATROPINA  1  2

39. N A N C FENTOLAMINA: Disfunção Sexual ESTÍMULO SEXUAL Parassimpático Simpático ACh VIP Endotélio NO Endotelina  EREÇÃO PENIANA  M. Liso cavernoso NA Fentolamina

40. Antagonistas seletivos  1  2 Vasodilatação: Arteriolar -  RVP Venosa -  RV Ausência de Taquicardia Reflexa  PA  1 - 5-10 >60 Tamsulosin - 3-5 64 Alfuzosin ~36 20 > 90 Doxazosin ~18 12 > 90 Terasozin 7-10 2-3 50- 70 Prazosin Duração (h) T 1/2 (h) Biodisponibilidade oral (%) Fármacos

41. Indicações clínicas Hipertensão arterial sistêmica – antagonista  1 seletivos Hipertensão –Feocromocitoma (Fenoxibenzamina + Bloq.  ) Disfunção sexual – Fentolamina + Papaverina Hiperplasia Benigna Prostática ( HBP ) Bloq.  1 principalmente a Tamsulozin

42. Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) Resistência Efluxo “ Obstrução urinária” Detrusor Próstata M. do assoalho pélvico Esfíncter uretral Cápsula prostática M. L. Trígono HBP Antagonista  1 Melhora Fluxo urinário Prazosin Terazosin Doxasozin Alfuzosin TAMSULOSIN BEXIGA Relaxamento do: M.L. Bexiga Cápsula prostática Uretra prostática

43. TANSULOSIN  1A  1B * Eficaz no tratamento da HBP com pouco efeito na PA (Wilde & Mctauishi, 1999) “ próstata” “ vascular”

44. Efeitos adversos dos Bloqueadores  SINTOMAS FREQUÊNCIA Tontura – Hipotensão ortostática ........................ 4 – 12% Fraqueza, sonolência e cefaléia .................................. 6% Palpitação ......................................................... 3 – 10% Congestão nasal e ejaculação retrógrada .................... 5% Hipotensão e síncope*........................................... <0,5% *fenômeno de 1a dose com prazosin

45. Bloqueadores  -adrenérgicos Diferenças que afetam seu uso clínico  Cardioseletividade  Atividade Simpaticomimética intrínseca Lipossolubilidade Farmacocinética

46. Classificação: seletividade  -Bloqueadores Cardioseletivos: Antag.  1 Não-seletivos: Antag.  1 e  2 Antag.  + Antag.  1 Antag.  1 + Agonista  2 Metoprolol Atenolol Acebutolol* Esmolol Betaxolol Bisoprolol Nebivolol Practolol* Celiprolol Propranolol Nadolol Timolol Pindolol* Bopindolol* Carteolol* Oxprenolol* Penbutolol* Labetolol Carvedilol Medroxalol Bucindolol * ASI = agonista parcial

47. Classificação: Lipossolubilidade  Lipossolubilidade  Lipossolubilidade Propranolol Metoprolol Oxprenolol Acebutalol Atenolol Nadolol Labeolol Cervedilol SNC SNC Importância:  Ação SNC  Metabolização hepática  Eliminação renal

48. Propriedades farmacocinética de alguns  -bloqueadores * Kp = coeficiente de partição água/octanol 2 – 4h 1.9 ~ 40 % Acebutolol 5 – 8h 0.23 ~ 50% Atenolol 10 min - - Esmolol 3 – 4h 2.15 ~ 40 % Metoprolol  1-seletivos: 10 – 20h 0.7 ~ 35% Nadolol 3 – 4h 1.75 ~ 75 % Pindolol 3 – 5h 2.1 ~ 50 % Timolol 3 – 5h 3.65 ~ 25 % Propranolol Não seletivos: T1/2 Log Kp* Biodisp.oral Fármaco

49.  -bloqueadores: Vias de eliminação 100 % 80 60 40 20 0 0 % 20 40 60 80 100 Propranolol Metoprolol Labetolol Betaxolol Bevantolol Dilevantol Oxprenolol Penbutolol Timolol Acebutolol Pindolol Atenolol Nadolol Sotalol Carteolol Celiprolol Bisoprolol Diacetolol Pelo rim Pelo fígado

50.  -bloqueadores: Mecanismo de Ação Antagonistas Competitivos Agonistas parciais (*ASI)  do efeito pelo agonista parcial Log dose Agonista % Resposta 100 % Agonista Parcial Agonista Total (+) Antagonista Competitivo

51. Propriedades Farmacológicas  Vasodilatação Broncodilatação Liberação Renina Frequência cardíaca Débito Cardíaco Secreção insulina captação K – hipocalemia – tremor Glicogenólise / gliconeogênese / lipólise Vasoconstricção Broncoconstricção  Liberação Renina  Frequência cardíaca  Débito Cardíaco -  consumo O 2 Secreção insulina  Glicogenólise / gliconeogênese / lipólise Agonista Antagonista

52.  -bloq.: Efeitos cardiovasculares  1 Agonista Efeito Cronotrópico (+) -  FC Efeito inotrópico (+) -  DC  Condução átrio e NAV Vasodilatação periférica  2  1 Antagonista Não-seletivos Efeito Cronotrópico (-) -  FC Efeito inotrópico (- ) -  DC Condução átrio e NAV -  PRE Vasoconstricção periférica -  RVP Uso crônico – RVP volta ao normal  2  1 O/  DC  RVP  -bloq. c/ Antag. 

53. Comparação dos efeitos cv do agonista parcial e antagonista  1 Agonista Antagonista    Efeito cronotrópico (+) -  FC    Efeito inotrópico (+) -  DC    Agonista Parcial    Coração:

54.  -bloq.: Efeito antihipertensivo Bloqueadores dos receptores  1  FC  DC  Renina  Ang II  Aldosterona Retenção Água / sódio Volume Sanguíneo  PA  RVP  Labetolol, Carvedilol (bloq.  1 )  Vadolilatação  Celiprolol (antag.  1 e agonista  2 )  Vadolilatação  ? Ação central que reduz a atividade simpática

55. Efeitos dos bloqueadores  no pulmão Propranolol (-) receptor  2 (-) receptor  1 Bronco- constricção Crise respiratória em Pacientes asmáticos ou DPOC Indivíduo normal Asmático - DPOC  Antagonista  1 Celiprolol  Agonista  2  Perspectiva

56. Efeitos metabólicos do propranolol Glicogenólise Secreção de glucagon Mobilização glicose em resposta à hipoglicemia Cautela : Pacientes D. Mellitus dependente de insulina Antagonista  1 -seletivo  Triglicerídeos  HDL LDL não modifica Antagonista  1 -seletivo e com ASI possuem < efeitos no metabolismo dos lipídios que os antagonistas não-seletivos Celiprolol:  HDL

57. Efeitos renais do propranolol PA   Perfusão renal  Retenção de Na +   Volume de plasma   PA PROPRANOLOL  -bloqueador + Diurético

58. Indicações Terapêuticas dos  -bloq. Sistema Cardiovascular:  Hipertensão arterial sistêmica  Angina estável (  consumo O 2 )  Disritmias cardíacas  Infarto do miocárdio  Falência cardíaca leve a moderada- carvedilol

59.  -bloqueadores: Infarto de Miocárdio IAM Catecolaminas circulantes Consumo de O 2 no músculo cardíaco isquêmico Arritmia  -bloqueadores (Fase inicial e crônica do IAM) Mortalidade em ~25% (Freemantle et al. 1999) Efeito protetor sobre o micárdio:  Previne a reocorrência de IAM  Reduz o tamanho da área infartada e acelera a recuperação  Reduz a incidência de morte súbita por arritmias pós-IAM Propranolol Metoprolol Timolol

60. Efeitos do oxprenolol na frequência cardíaca durante uma partida de futebol Tempo (min) Frequência cardíaca (bpm) Oxprenolol 40 mg (via oral)

61.  -bloqueadores: ICC leve a moderada Beta-blocker Estimation of Survival Trial (BEST), 1999 Metoprolol Bisoprolol Carvedilol Bucindolol ICC leve / moderada:  Melhora da função cardíaca  Prolonga a sobrevida Possíveis Mecanismos:  Redução do efeito simpático da ICC  Inibição da liberação renina -  SRAA  Inibição do remodelamento cardíaco  Inibição da apoptose induzida pela ativação  (Singh et al, 2000)

62. Outras Indicações Terapêuticas dos  -bloq. (cont) Glaucoma – propranolol ou timolol (  secreção humor aquoso -  Pressão intra-ocular) Hipertireoidismo – propranolol  controle dos sintomas cv Estados de ansiedade :  tremor, sudorese, taquicardia Profilaxia da enxaqueca (inibição da vasodilatação induzida pelas catecolaminas )

63. Efeitos Adversos  Broncoespasmo (asmático) Bradicardia -  DC -  Vc NAV (bloqueio AV) Hipotensão Fadiga (  DC e perfusão muscular durante exercício) Vasoconstricção periférica – extremidades frias Retarda a recuperação da hipoglicemia em paciente diabético Mascara a taquicardia induzida pelas reações hipoglicêmicas SNC: fadiga, distúrbios do sono (insônia e pesadelos), depressão Disfunção sexual: redução da libido e impotência sexual

64. Contra-indicações e Precauções  Interupção lenta em pacientes com coronariopatias para não precipitar uma crise de Angina ou infarte. (  -bloq. Crônico – “up regulation”) Carvedilol  1-seletivo  1-seletivo + agonista  2 Clonidina Hiprossolúvel Ajuste da dose Ajuste da dose  1-seletivo IC compensada Diabetes mellitus Asma Leve Gravidez Insuf. Hepática Insuf. Renal Idade avançada Hiperlipidemia Bradicardia severa Bloqueio AV severo Asma Broncoespasmo grave Depressão severa Vasculopatias periféricas ativas (gangrena, necrose) Fenômeno de Raynauld Caso necessário CI Relativa CI absoluta

65. Interações Medicamentosas Fármacos que inibem as enzimas microssomais Cimetidina Clorpromazina Furosemida Drogas que provocam indução enzimática: Barbitúricos Rifampicina Fumantes Propranolol + Lidocaína   nível sérico de lidocaína Propanolol + Bloq. De canais de Ca ++   DC, FC e Vc NAV  Efeito hipotensor dos  -bloq.  Efeito hipotensor dos  -bloq.