Adrenergicos e antiadrenergicos

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Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR
1
Universidade Federal do Paraná
Setor de Ciências da Saúde
Curso de Farmácia
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica
Adrenérgicos e antiadrenérgicos
Transmissão adrenérgica
Sistema Nervoso: divisão e anatomia
Fibras sensoriais
(aferentes)
Sistema nervoso central
Sistema Nervoso Voluntárias
Fibras motoras Simpáticas
(eferentes)
Involuntárias Sistema nervoso
autônomo
Parassimpáticas
Figura: Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático

H
HO NH2
HO NH2
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2
Sistema Nervoso Autônomo Simpático: Neurotransmissores e Receptores
Medula
Fibra
pré-ganglionar
Fibra
pós-ganglionar
ACh NE
M. E. cardíaca
M. lisa
G. secretoras
Gânglio
simpático
Receptor
nicotínico (N)
Receptor
adrenérgico (a, b)
Medula ACh Medula
suprarenal
Receptor
nicotínico (N)
Adrenalina - 80%
Noradrenalina - 20%
Transmissão adrenérgica: transmissor químico: levarterenol, norepinefrina ou
noradrenalina (menor importância: dopamina e adrenalina). Chamadas de catecolaminas, devido
à presença do núcleo catecólico.
HO
HO
N
OH
H
H
H
H
H

Norepinefrina (forma l)
HO
HO
grupo catecol: o-diidroxibenzeno
Liberado pelas fibras pós-ganglionares do Sistema Nervoso Simpático.
Biossíntese do neurotransmissor
A norepinefrina é biossintetizada no neurônio adrenérgico, próximo do terminal do axônio e
da junção neurônio-célula efetora. Na medula da adrenal, a biossíntese da norepinefrina tem uma
etapa adicional, a conversão da norepinefrina em epinefrina (adrenalina), por ação da
feniletanolamina-N-metiltransferase.
HO
COOH
NH2
HO
COOH
NH2
HO
HO
HO
OH
tirosina hidrox ilase
am inoácido
aromático
descarbox ilase
dopamina
b-hidrox ilase
L-Tirosina L-Dopa
Dopamina
Norepinefrina
(vesícula de estocagem)

OH
HO NH2
HO NH
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3
HO Norepinefrina
HO
OH
CH3
feniletanolam ina-
N-m etiltransferase
(medula da adrenal)
Epinefrina
.
Armazenamento e liberação do neurotransmissor
A norepinefrina formada é estocada em vesículas em um complexo com ATP (4:1) até a
despolarização do neurônio iniciar o processo de fusão da vesícula com a membrana plasmática e
liberação do neurotransmissor para a fenda sináptica. Estima-se que em cada vesícula sejam
armazenadas de 6.000 a 15.000 moléculas de norepinefrina.
Receptores adrenérgicos
A principal classificação farmacológica subdivide-os nos subtipos a e b, baseados
originalmente na ordem de potência dos agonistas e posteriormente, em antagonistas seletivos.
Existem dois subtipos principais de receptores a-adrenérgicos (a1, a2) e três subtipos de
receptores b-adrenérgicos (b1, b2, b3). Estudos de clonagem demonstraram que todos têm uma
estrutura semelhante e pertencem a superfamília dos receptores acoplados a proteína G.
Os receptores a1 ativam a fosfolipase C e assim, produzem trifosfato de inositol (IP3) e
diacilglicerol (DAG) como segundos mensageiros.
Os receptores a2 inibem a adenilato ciclase e assim, diminuem a formação de AMPc.
Todos os tipos de receptores b estimulam a adenilato ciclase.
Os principais efeitos da ativação de receptores são:
· Receptores a1 – vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal, secreção
salivar e glicogenólise hepática.

· Receptores a2 – inibição da liberação dos neurotransmissores (inclusive liberação de
noradrenalina e de acetilcolina) dos nervos autônomos, agregação plaquetária, contração da
musculatura lisa vascular.
· Receptores b1 – aumento da freqüência e da força cardíacas, relaxamento da musculatura lisa
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4
gastrointestinal.
· Receptores b2 – broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa visceral,
glicogenólise hepática e tremor muscular.
· Receptores b3 – lipólise.
Receptor adrenérgico
a1 a2 b1 b2
Agonistas
Noradrenalina +++ +++ ++ +
Adrenalina ++ ++ +++ +++
Isoprenalina - - +++ +++
Fenilefrina ++ - - -
Metilnoradrenalina + +++ - -
Clonidina - +++ - -
Salbutamol - - + +++
Terbutalina - - + +++
Dobutamina - - +++ +
Antagonistas
Fentolamina +++ +++ - -
Fenoxibenzamina +++ +++ - -
Ergotamina ++PA ++ - -
Diidroergotamina ++ ++ - -
Ioimbina + +++ - -
Prazosina +++ + - -
Indoramina +++ + - -
Propranolol - - +++ +++
Oxprenolol - - +++PA +++
Atenolol - - +++ +
Butoxamina - - + +++
Labetalol + + ++ ++
PA - agonista parcial

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Recaptação e metabolismo do neurotransmissor
Um fator determinante da finalização da ação da NE é a recaptação pelo nervo terminal.
Esse processo é chamado recaptação 1 e envolve um sistema dependente de energia com alta
afinidade por NE. O sistema de recaptação abrange também o transporte de outras aminas,
envolvendo inclusive a cocaína e os antidepressivos tricíclicos. Uma parte dessa quantidade
recaptada é transportada para os grânulos de estoque com o auxílio de um composto estável de
ATP e proteína. Existe outro processo de recaptação de NE extraneural, chamado recaptação 2.
Esse processo está presente num número variado de células, incluindo as da glia, hepáticas e do
miocárdio. Apresentam baixa afinidade por NE e embora sua importância farmacológica não
esteja bem esclarecida, é provável que essa via seja percorrida por catecolaminas circulantes
visto que são liberadas de tecidos não neuronais e metabolizadas rapidamente.
As duas principais enzimas de metabolização de catecolaminas são a monoaminoxidase
(MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT). A MAO é associada primariamente na membrana
externa da mitocôndria, enquanto que a COMT é encontrada primariamente no citoplasma. O fato
da COMT não ser encontrada nos neurônios simpáticos e a MAO estar presente nas mitocôndrias
neuronais, indica que a MAO também detém um papel principal no metabolismo de catecolaminas
intraneuronais.
Nenhuma das duas enzimas apresenta um alto grau de especificidade ao substrato. A
MAO proporciona uma desaminação oxidativa de uma variedade de compostos que contém um
grupo amino ligado a um carbono terminal. Há dois tipos de MAO, inclusive apresentando
seletividades diferenciadas. De forma similar, a COMT catalisa a metilação de um número variado
de moléculas que contém o grupamento catecol.

HO NH2
HO NH
+
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Estrutura e propriedades físico-químicas
Como já citado, a norepinefrina é o neurotransmissor dos neurônios pós-ganglionares
simpáticos. Como resultado da estimulação nervosa simpática, ela é liberada das terminações
nervosas simpáticas para a fenda sináptica, onde interage com os receptores específicos pré ou
pós-sinápticos. Outro agonista de receptores adrenérgicos endógeno é a epinefrina: ela não é
liberada das terminações nervosas simpáticas periféricas, mas sim sintetizada e estocada na
medula adrenal, de onde é liberada para a circulação – inclusive há referências que a citam como
neuro-hormônio. Em alguns neurônios do SNS existe a biossíntese de epinefrina e de
norepinefrina.
A epinefrina e a norepinefrina pertencem à classe das substâncias conhecidas por
catecolaminas. Esse nome foi dado porque estes compostos contêm um grupamento amino ligado
a um anel aromático que por sua vez, detém dois grupamentos hidroxila ligados em posição orto
um ao outro, semelhante ao arranjo encontrado na molécula de catecol. Essas catecolaminas são
muito susceptíveis a oxidação, por exemplo, em presença de oxigênio do ar, produzindo quinonas
orto substituídas, sendo necessária a presença de compostos antioxidantes, como o ácido
ascórbico ou bissulfito de sódio em formulações destas substâncias.
Norepinefrina
HO
OH
HO
HO
catecol
O
O
orto-quinona
Tanto a epinefrina quanto a norepinefrina possuem um átomo de carbono quiral, podendo
então apresentar pares isoméricos: o isômero com configuração R é produzido pelo organismo e
detém a atividade biológica. Além disso, são substâncias polares que contém um grupo ácido (as
hidroxilas aromáticas) e um grupo básico (amina alifática). O pKa do cátion epinefrina é 8,7 e 9,9,
sendo isso atribuído à hidroxila fenólica e o grupamento amina protonado, respectivamente. Em
pH 7,4 encontra-se 95% na forma de cátion; já a forma “zwitterion” (ionização intramolecular),
onde a amina é protonada e uma das hidroxilas fenólicas está ionizada, participa com somente
3% do total. As formas não ionizadas nesse pH estão presentes em aproximadamente 2% do
total. Isso explica o alto grau de solubilidade em água que as catecolaminas apresentam.
HO
OH
R
forma neutra (2%)
HO
N
+
HO
OH
R
H
H
forma catiônica (95%)
O
N
O
OH
R
H
H
forma zwitterion (3%)
H -
Relação estrutura-atividade
A potência global e a especificidade das substâncias que exercem seus efeitos por meio
da interação com os receptores adrenérgicos dependem de diversos fatores:
· Afinidade aos receptores adrenérgicos;
· Interação com o sistema de recaptação neuronal (recaptação 1);
· Metabolização pela MAO (monoaminoxidase);
· Metabolização pela COMT (catecol-O-metiltransferase)

A relação desses diferentes fatores com a estrutura química é complexa, mas existem
determinadas generalizações úteis. A molécula de noradrenalina pode ser modificada de várias
formas para gerar compostos que interajam com receptores adrenérgicos, tais como as descritas
a seguir:
· O aumento do volume dos substituintes no átomo de nitrogênio produz compostos com uma
potência relativamente maior como agonistas b e menos susceptíveis à recaptação 1 e à MAO
(ex: adrenalina, isoprenalina e salbutamol);
· O acréscimo de um grupamento a-metila aumenta a seletividade para o receptor a e torna os
compostos resistentes à MAO, apesar de serem susceptíveis à recaptação 1 (ex: a-
metilnoradrenalina, metaraminol);
· A remoção do grupamento b-OH reduz muito a interação com os receptores adrenérgicos. A
maioria das aminas simpatomiméticas de ação direta e dos antagonistas dos receptores b
(com exceção de alguns antagonistas do receptor a) mantém esse grupamento (ex:
dopamina);
· A substituição de grupamentos OH do catecol por grupamentos semelhantes capazes de
retirar elétrons, ou sua transferência para posições diferentes no anel torna os compostos
resistentes à COMT, mas costuma manter sua atividade no receptor. Esta modificação
costuma gerar compostos que não são substratos para a recaptação 1 (ex: salbutamol e
muitos antagonistas do receptor b);
· A remoção de um ou de ambos os grupamentos OH do catecol abole a afinidade pelos
receptores, apesar desses compostos continuarem a ser animas simpatomiméticas de ação
indireta e substratos da recaptação 1 (ex: tiramina, anfetamina, efedrina);
· A extensão da cadeia lateral alquila, com uma substituição por isopropila no átomo de
nitrogênio e modificação do grupamento OH do catecol produz poderosos antagonistas dos b-
receptores (ex: propranolol, oxprenolol).
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meta
HO
HO
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Fármacos adrenérgicos
Conceito: “São agentes que exercem seus principais efeitos farmacológicos na porção
simpática do sistema nervoso autônomo, o qual emprega a norepinefrina como mediador químico
entre um neurônio e sua célula efetora.” (FOYE, 1995)
“São fármacos que produzem efeitos similares às respostas dos estímulos de nervos
adrenérgicos.” (KOROLKOVAS, 1982)
Também chamados de adrenomiméticos ou simpatomiméticos.
Usos: Vasopressores (a1), broncodilatadores (b2), descongestionantes nasais (a1), midriáticos
(a1), descongestionantes oftálmicos (a1), anorexígenos (b1), antiarrítmicos (b1), estimulantes do
SNC (a), vasodilatadores periféricos (b2).
Classificação
a) Adrenérgicos de ação direta
Substâncias que atuam por complexação com receptores específicos da NE (a, b ou
ambos). O composto inicial para alterações de estrutura-atividade é a b-feniletilamina.
NH2
para
b
a
b-feniletilamina
Para a ação simpatomimética direta, a atividade máxima é alcançada por meio de
derivados que contenham grupos hidroxilas em posições meta e para do anel catecólico e um
grupamento hidroxila em b com configuração estereoquímica correta na porção etilamínica da
molécula.
Protótipos: norepinefrina (NE), epinefrina (E) e isoproterenol.
HO
HO
NH2
OH
Norepinefrina Epinefrina
NH
OH
CH3
Isoproterenol
HO
HO
NH
OH
Substituintes adequados:
- Grupo catecólico e hidroxila em b ® importantes, mas existem exceções.
- Aminas primárias e secundárias são mais potentes que aminas terciárias e quaternárias para
atividade agonista direta.
- Amina separada do núcleo catecólico por dois carbonos ® atividade ótima.

- Quanto maiores os substituintes do nitrogênio, menor é a atividade a-agonista e maior a
atividade b-agonista e na questão de atividades b-agonista, já foi detectado que substituintes
do tipo do terc-butila aumentam a seletividade ao receptor b2.
- Substituintes volumosos no grupamento amínico impedem a degradação pela MAO.
- Substituição no carbono a da etilamina com metila ou etila diminui a atividade agonista nos
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dois tipos de receptores
- Com relação ao grupamento catecol, se as hidroxilas estiverem em meta (anel derivado do
resorcinol), a degradação por COMT será diminuída e a ação agonista em b2 será aumentada,
apresentando melhor absorção e maior tempo de duração. Substituição de uma das hidroxilas
fenólicas meta-dirigidas por hidroximetila (-CH2OH) aumenta a seletividade em b2. A ausência
de uma das hidroxilas fenólicas prejudica a ação em a2.
- Estereosseletividade (nos receptores a e b): R-(-) é mais potente que S-(+), principalmente em
b. Ex: R-(-)-epinefrina é 45 vezes mais ativa que S-(+)-epinefrina como broncodilatadora; R-(-)-
isoprenalina é 800 vezes mais ativa que S-(+)-isoprenalina.
Essa questão da estereoseletividade é crítica: os agentes que possuem essa quiralidade
no grupo hidroxila em b possuem uma alta estereoseletividade com relação aos seus efeitos
agonistas, tanto em receptores a quanto em b. Essa questão é baseada na interação presumida
dos três tipos de grupos farmacofóricos e as três áreas complementares do receptor, conhecida
por hipótese de Easson-Stedman.
Outro composto do qual se pode obter agonistas adrenérgicos são as imidazolinas;
entretanto, o mecanismo de ação dessas é diferente dos derivados de b-feniletilamina, sendo
mais ativos em receptores a-adrenérgicos.
N
N
H
Ar X
grupo
aromático unidade
ligante
anel
imidazolínico
Estrutura geral dos agonistas a-
adrenérgicos imidazolínicos

H
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Agonistas a-adrenérgicos (preferencialmente):
NHR
OH
1 grupo OH
em m- ou p-
H ou CH3
H ou CH3 (Et, no máximo)

Exemplos: fenilefrina, metoxamina – não são metabolizadas pela COMT e não apresentam
grupos no anel em para, tendo seletividade para receptores a1
A nafazolina, a tetra-hidrozolina e outros derivados imidazolínicos têm acesso limitado no
SNC visto que no pH fisiológico apresentam-se protonados, devido à elevada basicidade do anel
imidazolínico (pKa= 9 a 10).
N
N
H
R R = CH2
R =
Nafazolina
Tetra-hidrozolina
A clonidina é um exemplo de derivado fenilimino-imidazolínico que possui seletividade pelo
receptor a2 adrenérgico. Isso não é conseguido pela seletividade ao tipo de receptor, pois atua em
ambos (a1 e a2), proporcionando hipotensão, mas sim pela habilidade da clonidina em penetrar no
SNC e estimular os receptores a2 localizados no cérebro, resultando num efeito hipotensor com
maior tempo de ação. Essa característica se deve à diminuição da basicidade do grupo guanidina
(tipicamente pKa= 13,6), para um pKa= 8,0, pela ligação direta da guanididina com o anel
diclorofenila, que exerce efeito retirador de elétrons.
N
Cl
Cl
N
N
H
Clonidina
Agonistas b-adrenérgicos (preferencialmente):
NHR
OH
HO
outro grupo polar
H ou CH3
outro grupo alquila ou
arilalquila muito volumoso

Exemplos: isoproterenol (degradado muito rápido pela COMT e com pouco tempo de
duração), metaproterenol e terbutalina, sendo esses dois últimos com menor afinidade pelo
receptor b2, entretanto mais efetivo quando dado via oral e com um tempo de duração maior –

sem metabolização pela COMT ou MAO. O albuterol apresenta maior afinidade pelo receptor b2
visto que a substituição no anel é com um grupo hidroximetila. Aumento do tempo de ação do
albuterol é conseguido pelo aumento da lipossolubilidade, no caso do salmeterol
NH
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11
NH
C(CH3)3
HO
OH
OH
Terbutalina
NH
HO
OH
HO O
Salmeterol
NH
CH(CH3)2
HO
OH
OH Metaproterenol
NH
CH(CH3)2
HO
HO
OH
Isoproterenol
O bitolterol é um caso de latenciação de drogas, na qual a hidrólise da ligação éster
propicia a liberação de uma molécula de colterol (N-terc-butil-norepinefrina), agente agonista
muito potente em receptores b2 pela presença do grupamento terc-butil ligado ao N. A latenciação
é feita com o intuito de aumentar a lipossolubilidade.
NH
C(CH3)3
O
O
OH
O
O
H3C
H3C Bitolterol
Colterol
NH
C(CH3)3
HO
HO
OH O
H3C
OH
Ác. p-tolúico
+ 2
b) Adrenérgicos de ação indireta
Atuam aumentando a liberação de catecolaminas, especialmente a NE, dos grânulos de
armazenamento nas terminações nervosas simpáticas.
Protótipos: tiramina e anfetamina.
HO
NH2
Tiramina Anfetamina
NH2
CH3
Relação estrutura-atividade:
- Grupo metila em a aumenta a atividade e grupo metila em b diminui a atividade.
- Aumento do substituinte na amina diminui atividade (terciárias são inativas).
- A hidroxianfetamina não apresenta efeito no SNC.
- Pseudoefedrina: isômero (S,S) da efedrina, com ação indireta.
HO
NH2
CH3
Hidroxianfetamina
OH
CH3
CH3
S
S
L-(+)-Pseudoefedrina

NH
OCH3
CH3

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12
c) Adrenérgicos de ação mista
Agem tanto por ação direta quanto por ação indireta. Protótipo: efedrina.
OH
CH3
CH3
R
S
D-(-)-Efedrina
Relação estrutura-atividade:
- Usualmente não tem grupo OH no anel aromático.
- Usualmente tem grupo OH em b.
d) Inibidores da MAO
Diminuem o metabolismo do levarterenol (NE).
NH2
N
NH2
H
N C
CH3
CH
Tanilcipromina Fenelzina Pargilina
e) Inibidores da recaptação neuronal de NE
CH N 3
C
O
O
O

Cocaína
N
N
CH3
Imipramina
f) Antagonistas a2
NH
N
H
H
H
OH
CH3O
O
Ioimbina
(alcalóide da Rauwolfia e
Pausinystlia yohimbe)
Usos: impotência masculina e
hipotensão postural
(proibido pelo FDA)
Para inibir o receptor a1 (atividade antiadrenérgica), muda-se o plano do carbono
assimétrico que contém a carboxila – no mesmo plano do anel é a ioimbina e no plano axial é
chamado de corinantina – inibidor seletivo a1.

N N
H3CO
H
N N
H3CO
N N
H3CO
N N
H3CO
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13
Agentes antiadrenérgicos
Conceito: “São fármacos que inibem seletivamente determinadas respostas do estímulo
simpático por complexarem com receptores da NE.” (KOROLKOVAS, 1982)
Usos: Tratamento da hipertensão, doenças vasculares periféricas, arritmias, angina.
Classificação
a) Agentes bloqueadores a-adrenérgicos
Interagem com receptores a, bloqueando-os; substâncias estruturalmente não
relacionadas à NE, relacionadas com os derivados imidazolínicos. Ex.: prazosina, ergotamina,
hidralazina*, fentolamina*, fenoxibenzamina*, tolazolina, clorpromazina (*estrutura na tabela
anexa).
N
N
O
NH2
H3CO
O
Prazosina
N
N
Tolazolina
S
N
N
CH3
CH3
Clorpromazina
(neuroléptico)
Existem bloqueadores a1-adrenérgicos altamente seletivos - as quinazolinas. São
constituídas de um anel quinazolínico, piperazínico e uma região acíclica. O grupo piperazínico
pode ser substituído por um piperidínico, sem perda de afinidade. Apresentam vantagem em
relação aos a-bloqueadores gerais porque possibilitam a vasodilatação sem aumentar o débito
cardíaco. Exemplos incluem a prazosina, teratozina e a doxazosina.
N
N
O
NH2
H3CO
O
Prazosina
N
N
O
NH2
H3CO
O
Terazosina
N
N
O
NH2
H3CO
O
O
Doxazosina

HO
O
OH
O
OH
CH3
Betaxolol
Bisoprolol
Esmolol
Metoprolol
____________________________________________________________________________________________
14
b) Agentes bloqueadores b-adrenérgicos
Interagem com receptores b; análogos estruturais da NE. São atualmente divididos em
bloqueadores não-seletivos e bloqueadores seletivos b1. Exemplos de b-bloqueadores não-seletivos:
propranolol, nadolol, timolol, pindolol, metipranolol, pembutolol, carteolol, levobunolol.
b-Bloqueadores não-seletivos:
O
OH
NH
CH(CH3)2
Propranolol
O
OH
NH
C(CH3)3
HO
Nadolol Timolol
NH
C(CH3)3
N
N
S
N
O
Pembutolol
O
OH
NH
C(CH3)3
Pindolol
NH
CH(CH3)2
N
H
Metipranolol
O
OH
NH
CH(CH3)2
H3C
H3C
OCOCH3
Deve ter um anel ou substituinte adequado, que possibilite interações hidrofóbicas com o
receptor.
Os bloqueadores seletivos à b1 são mais seguros a pacientes com asma ou bronquite, pois
não inibem os receptores b2, responsáveis pela broncodilatação. Entretanto, percebe-se que ao
aumentar a dose, a seletividade diminui. Exemplos de bloqueadores b1-seletivos:
O
OH
NH
CH(CH3)2
CH2CONH2
Atenolol
O
OH
NH
CH(CH3)2
NHCOCH2CH2CH3
O
H3C
Acebutolol
O
OH
NH
CH(CH3)2
CH2CH2OCH2
O
OH
NH
CH(CH3)2
CH2OCH2CH2OCH(CH3)2
O
OH
NH
CH(CH3)2
CH2CH2CO2CH3
O
OH
NH
CH(CH3)2
CH2CH2OCH3
c) Agentes bloqueadores a1 e b-adrenérgicos
Essa classe foi desenvolvida visto que o bloqueio de receptor a1 produz vasodilatação e o
efeito do bloqueio do receptor b previne a taquicardia reflexa usualmente associada com a
vasodilatação. Exemplos: labetalol e carvedilol.

Br
CH3
+
N
CH3
CH3
H3C
CH3

CH3

____________________________________________________________________________________________
15
NH
O
H2N
HO
OH
CH3
Labetalol
O
OH
NH
N
H
O
H3CO
Carvedilol
d) Agentes bloqueadores de liberação de NE
Impedem a liberação de NE pelo neurônio adrenérgico; semelhantes às aminas
simpatomiméticas. Entram na célula via recaptação 1 e se acumulam nas vesículas, tornando-as
menos sensíveis aos impulsos nervosos. A habilidade de fusão da vesícula com a membrana é
diminuída, resultando numa diminuição da liberação de NE na fenda sináptica. Esses agentes não
conseguem penetrar no SNC pelo alto pKa que apresentam (maior do que 12). Ex.: bretílio,
guanetidina (apresentam porção terminal constituída de N quaternário ou guanidínica).
N
NH NH2
NH
Guanetidina Tosilato de bretílio
SO3
-
e) Inibidores da captação vesicular da NE
Impede o armazenamento da NE do citoplasma dentro das vesículas de armazenamento
(depleção de NE). O mecanismo consta da ligação entre o transportador monoamímico ligado a
ATP que transporta a NE e outras aminas biogênicas do citoplasma para as vesículas de
estocagem. Essa ligação causa um bloqueio do transportador, levando a NE, situada no
citoplasma, a uma degradação pela MAO. Ex: reserpina*, guanetidina*, deserpidina, rescinamina
(*estrutura na tabela anexa).
f) Inibidores da biossíntese da NE
- a-metildopa: Inibe a dopa-descarboxilase.
- Carbidopa: Usada em associação com a levodopa, para retardar o metabolismo da mesma,
no tratamento do mal de Parkinson.
HO COOH
HO
NHNH2
Carbidopa
HO COOH
HO
NH2
a-metildopa

a-receptor-X

NCH3
HO
____________________________________________________________________________________________
16
g) Bloqueadores irreversíveis
O bloqueio adrenérgico proporcionado pelas b-haloalquilaminas é prolongado e não se
reverte com a presença de epinefrina. Ex: fenoxibenzamina. Esta é usada no feocromocitoma
(tumor das células cromafins da medula da adrenal devido ao aumento da produção da epinefrina
e norepinefrina ® hipertensão e estimulação simpática generalizada). Alivia os efeitos do
feocromocitoma por alquilação dos receptores a-adrenérgicos (infelizmente, outras moléculas
também são alquiladas).
N
Cl
CH3
O
N
CH3
O
N
X-a-receptor
CH3
O

+

Fenoxibenzamina Receptor alquilado
h) Alcalóides do ergot
Foram os primeiros antagonistas a-adrenérgicos identificados. Ergotamina (fungo
Claviceps purpurea): aumenta a contração uterina (a) (antagonista).
Ergotamina
HN
H
O
O
CH3
O
O N
NH N

Os alcalóides presentes na fração não hidrossolúvel detém atividade antagonista a-
adrenérgica. Alguns alcalóides do ergot presentes na fração hidrossolúvel apresentam fraca ou
nenhuma ação bloqueadora de receptores a-adrenérgicos (ex: ergonovina, metilsergida).
Bibliografia
JOHNSON, R. L. Adrenergic agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and
Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia:
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