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Aula - Anti-inflamatórios esteróidais
- 1. AULA DE FARMACOLOGIA: ANTI-INFLAMATÓRIOSESTERÓIDES Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato: pintomcx@ufg.br
- 2. Glicocorticoides Parte 1- Inflamação, •Sinaiscardinais da inflamação; •Produção de eicosanoides; •Eicosanoides; •Citocinas. Parte 2 - Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal •Glândulas Supra-renais; •Síntese de corticoides; •Vias dos corticoides; •ACTH e Glicocorticoides; •Ações dos corticoides. Anti-inflamatórios esteroides (AIEs) •Corticoides •Mecanismo de ação •Seleção de corticoides •Principais fármacos •Farmacocinética. •Efeitos colaterais
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- 4. Sinais cardinais dainflamação A inflamação é uma reação do organismo a uma infecção ou lesão dos tecidos. Capacidade do organismo de desencadear uma resposta inflamatória, é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente
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- 9. Citocinas As citocinas podemser pró-inflamatórias ou anti-inflamatórias e controlam o processo de inflamação.
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- 13. Os glicocorticoides nãosão armazenados na suprarrenal, mas são sintetizados sob influência do ACTH circulante secretado na adeno-hipófise e liberados de forma pulsátil para a corrente sanguínea. Vias dos corticoides Hormônio Liberador de Corticotrofina (CRH); Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH); Glicocorticoides
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- 15. Ações dos corticoides Pâncreas (Liberaçãode Insulina) Músculo (Reduz a captação de aa e aumenta a proteólise) Fígado (Reduz a captação de glicose e aumenta gliconeogênese) Ossos (Reduz a formação de ossos) Tecido adiposo (Promove a quebra de gordura) O cortisol é o glicocorticóide humano mais importante. Ele é essencial para a vida e regula ou sustenta uma grande variedade de funções cardiovasculares, metabólicas, imunológicas e homeostáticas. Cortisol Os receptores de glicocorticóides são encontrados nas células de quase todos tecidos de vertebrados. Sistema imune (Inibe o sistema)
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- 17. Anti-inflamatórios esteroidais: Corticoides Oscorticoides, também anti-inflamatórios esteroidais, como a cortisona ou cortisol, são hormônios produzidos pelas glândulas supra-renais que possuem forte ação anti-inflamatória, sendo, por isso, muito utilizados no tratamento de problemas crônicos como asma, alergias, artrite reumatoide ou lúpus. Corticoides Atividade anti- inflamatória Atividade minerolocorticoide Tempo de meia vida
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- 19. Os glicocorticoides aumentama expressão de anexina-1, que inibe a fosfolipase-A2. Eles também causam a infra-regulação gênica de vários mediadores inflamatórios: •Citocinas (IL-1, IL-6, TNF-α e etc) •Eicosanoides (PGI2, PGE2, TX2); •Produção reduzida de IgG; •Redução dos componentes do complemento no sangue; •Aumento de fatores anti-inflamatórios como (IL-10, IL-1r a e anexina- 1). Reduz tanto a resposta imunológica inata quanto a adquirida, mas também interfere na cicatrização. Mecanismo de ação
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- 21. Principais fármacos Cortisol ecortisona •Usados apenas em terapias de reposição; •Não possuem boas propriedades anti- inflamatórias; •Possuem alta atividade mineralocorticoide; Prednisona e prednisolona Primeira escolha para tratamento anti- inflamatório de longo prazo. Meia-vida plasmática intermediária. Baixa atividade mireralocorticoide Dexametasona e betametasona Usados como anti-inflamatórios para respostas agudas máximas (choque séptico e edema cerebral); Meia-vida plasmática longa e baixa atividade mineralocorticoide; Atividade supressora do crescimento e cicatrização.
- 22. Farmacocinética • Absorção rápidae fácil pelo TGI. • Absorção lenta pela pele. • Metabolizado pelo fígado • Eliminação renal
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- 24. A terapia dereposição com glicocorticoides em doses baixas normalmente não traz problemas, mas em doses elevadas ou administração prolongada ocorrem efeitos adversos graves. O mais notável é a Síndrome de Cushing. Efeitos adversos dos corticoides
- 25. Efeitos adversos doscorticoides
- 26. A retirada abruptadesses fármacos após terapia prolongada pode resultar em insuficiência aguda da suprarrenal, devido à supressão da capacidade do paciente para sintetizar corticosteroides. Retirada de corticoides Devem- se seguir procedimentos cautelosos para a retirada em estágios. A recuperação da função total da suprarrenal demora aproximadamente 8 semanas, embora possa levar até 18 meses.
- 27. Dúvidas? Prof. Dr. MauroCunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br
Notas do Editor
- #13 Os glicocorticoides não são armazenados na suprarrenal, mas são sintetizados sob influência do ACTH circulante secretado na adeno- hipófise (Fig. 33.4) e lib erados de forma pulsátil para a corrente sanguínea.
- #19 Gl i cocorti coi des A ação terapêut ica dos glicocort icoides env olv e os seus efeitos inib itórios da resposta de imunidade celular estão indicados na Figura 26.4. Os glicocort icoides são imunossupressores principalmente porque, como a ciclosporina, restringem a proliferação clonal das células Th atrav és da diminuição da transcrição do gene para I L- 2. No entanto, eles tamb ém diminuem a transcrição de muitos outros genes de citocinas (incluindo os para TNF- α, I FN- γ, I L- 1 e muitas outras interleucinas) tanto na fase de indução como na efetora da resposta imunológica. A síntese e a lib eração de proteínas ant i- inflamatórias (p. ex ., anex ina 1, inib idores de protease) tamb ém aumentam. Esses efeitos são mediados atrav és da inib ição da ação de fatores de transcrição, tais como a proteína- 1 at iv adora e o NFκB (Cap. 3).
- #29 Regulação da sí ntese e secreção dos corticosteroides da suprarrenal . A alça longa de retroal imentação (feedback) negativa é mais importante que a alça curta (l inhas tracejadas). O hormônio adrenocorticotrófico (A CTH, corticotrofina) tem apenas efei to mí nimo na produção de mineralocorticoides. Os fármacos são mostrados em quadros amarelos. A DH, hormônio antidiurético (vasopressina); CRF , fator de l iberação de corticotrofina.
- #30 Sí ndrome provocada pela exposição excessiva a gl icocorticoides. Pode ser causada por doenças (p. ex., um tumor secretor de hormônio adrenocorticotrófico) ou por administração prolongada de fármacos gl icocorticoides (Cushing iatrogênico). Os efei tos indicados em i tál ico são particularmente comuns. Os efei tos menos frequentes, relacionados com a dose e duração do tratamento, são mostrados entre parênteses. (A daptado de Bax ter y Rous s eau, 1979
- #31 Chronic pain, which includes neuropathic pain induced by nerve injury and spinal cord injury, arthritis-induced inflammatory pain, cancer pain and pain induced by drug treatment, results from neuroinflammation in the spinal cord. This neuroinflammation is triggered by activity-dependent release of glial activators (that is, neurotransmitters, chemokines and proteases, as well as WNT ligands) from the central terminals of primary afferent neurons and/or by disruption of the blood–brain barrier (BBB). Neuroinflammation is characterized by the activation of microglia and astrocytes, the infiltration of immune cells to the peripheral nervous system (PNS; for example, the dorsal root ganglia (DRG)) and the central nervous system (CNS; for example, the spinal cord), and the production of inflammatory and glial mediators such as pro-inflammatory cytokines and chemokines, as well as growth factors and gliotransmitters (that is, glutamate and ATP). These glial mediators can powerfully modulate excitatory and inhibitory synaptic transmission, leading to central sensitization and enhanced chronic pain states. Glial mediators can further act on glial and immune cells to facilitate neuroinflammation via autocrine and paracrine routes. Furthermore, neuroinflammation generates anti-inflammatory cytokines and pro-resolution lipid mediators (PRLMs) to normalize neuroinflammation, synaptic plasticity and abnormal chronic pain. AMPAR, AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptor; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; bFGF, basic fibroblast growth factor; CCL2, CC-chemokine ligand 2; CX3CL1, CX3C-chemokine ligand 1; CXCL1, CXC-chemokine ligand 1; ERK, extracellular signal-regulated kinase; GABAR, GABA (γ-aminobutyric acid) receptor; GlyR, glycine receptor; IFNγ, interferon-γ; IL-1β, interleukin-1β; JNK, JUN N-terminal kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; MMP9, matrix metalloproteinase 9; NMDAR, NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor; TGFβ, transforming growth factor-β; TNF, tumour necrosis factor; tPA, tissue-type plasminogen activator.