O documento aborda os mecanismos de ação dos neurotransmissores na sinapse, diferenciando entre sinapses químicas e elétricas, e descrevendo os diversos tipos de neurotransmissores e seus efeitos excitatórios e inibitórios. São discutidos os receptores ionotrópicos e metabotrópicos, incluindo os impactos da comunicação por meio de segundos mensageiros na excitabilidade neuronal. Além disso, é detalhada a importância clínica das sinapses, efeitos de substâncias exógenas e a relação dos neurotransmissores com condições neurológicas e psiquiátricas.

1. SINAPSE Neurotransmissores Mecanismos de ação

2. Neurônio pré-sináptico Neurônio pós-sináptico sinapse local de contato entre neurônios .

3. SINAPSE NERVOSA

4. Sinapse Elétrica Presença de mediadores químicos Controle e modulação da transmissão Lenta Sem mediadores químicos Nenhuma modulação Rápida TIPOS DE SINAPSE b) Sinapse Química

5. Tipos de Sinapse Nervosas 1 e 1’ axo-dendritica 2 axo-axonica 3 dendro-dendrítica 4 axo-somática Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios

6. Chegada do Impulso nervoso no terminal do neurônio 1 Geração de impulso nervoso no neurônio 2 Neurotransmissâo

7. MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA Chegada do impulso nervoso ao terminal Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes Influxo de Ca (2o mensageiro) Exocitose dos NT Interação NT- receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes Os NT são degradados por enzimas (6) http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

9. Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição (desestimulação) nas membranas pós-sinápticas. NEURÔNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios NEURÔNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios

10. NEUROTRANSMISSORES Aminoácidos -Acido-gama-amino-butirico (GABA) -Glutamato (Glu) -Glicina (Gly) -Aspartato (Asp) Aminas - Acetilcolina (Ach) - Adrenalina - Noradrenalina - Dopamina (DA) - Serotonina (5-HT) - Histamina Purinas - Adenosina - Trifosfato de adenosina (ATP) NEUROMODULADORES Peptideos gastrinas : gastrina colecistocinina b) Hormônios da neurohipofise : vasopressina ocitocina c) Opioides d) Secretinas e) Somatostatinas f) Taquicininas g) Insulinas Gases NO CO

11. 1) Receptor Ionotrópico O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE Efeito rápido 2) Receptor Metabotrópico O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE - freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico Efeito mais demorado MECANISMOS DE AÇAO DOS NT Há dois tipos de receptores pós-sinápticos

12. Receptores acoplados a Proteína G A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (  ,  e  ) e que funciona como um transdutor de sinais . Em repouso, a subunidade  está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocada pelo GTP e a proteína G se torna ativa. A proteína G ativa age sobre uma molécula efetora , neste caso, um canal iônico, cuja condutância será indiretamente modificada.

13. COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO Fenda sináptica Membrana Pós-sináptica Citoplasma NT cAMP Receptor pós-sináptico Proteina G / Adenilciclase Quinases Abertura/ Fechamento Canais iônicos Exemplo

14. Versatilidade dos receptores metabotrópicos

15. Receptor metabotrópico  noradrenérgico MECANISMO A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo  ativando a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2 o mensageiro. O cAMP difunde-se até o citosol e ativa a enzima quinase A (PKA). A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua condutância. RESULTADO : abertura de canais de Ca ++ e aumento de excitabilidade da membrana pós-sináptica. Estimula a contração do coração. Prot G, Adenilciclase e cAMP Coração http ://www. blackwellpublishing .com/ matthews / neurotrans . html

16. A Prot G, Adenilciclase e cAMP Receptor metabotrópico  2 noradrenérgico MECANISMO O NT liga-se ao receptor e ativa uma proteína G que age inibindo a adenilciclase . A  de cAMP  atividade das PKAs. A fosforilação não ocorre nos canais iônicos de K. RESULTADO : o fechamento dos canais de K + aumenta a excitabilidade da membrana pós-sináptica. Vasos sanguineos

17. Outros 2o mensageiros A Prot G, Fosfolipase C , IP3 e DAG Receptor metabotrópico MECANISMO O NT estimula, através da proteína G, a Fosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol fosfolipídio em IP3 e DAG. O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca do reticulo endoplasmático. RESULTADO : o aumento de Ca ++ intracelular altera não só o metabolismo do neurônio pós-sináptico como também da sua excitabilidade. 5-HT

18. Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro? - Amplificação do sinal inicial Modulação da excitabilidade neuronal regulação da atividade intracelular

19. Sistemas de 2o. Mensageiro mediados pela proteína G

20. PA Potencial pós-sinaptico NT Por que a sinapse química é o chip do SN? O NT pode causar na membrana pós: POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO Despolarização entrada de cátions POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO Hiperpolarizaçâo entrada de ânions saída de cátions

21. A) PEPS O NT é EXCITATÓRIO Causa despolarização na membrana pós-sináptica (p.e.entrada de Na) b) PIPS O NT é INIBITÓRIO Causa hiperpolarização na membrana pós-sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)

22. Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam em direção a zona de gatilho do PA. Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar, haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho. PEPS PA

23. A amplitude do PEPS é diretamente proporcional a intensidade do estimulo e à freqüência dos PA A quantidade de NT liberado depende da freqüência do PA Fadiga sináptica: esgotamento de NT para serem liberados. PEPS PA Liberação de NT A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado

24. A membrana dos dendritos e do soma computam algebricamente os PEPS e PIPS. O resultado dessas combinações determinarão se haverá ou não PA e com que freqüência. Para que servem os PEPS E PIPS? Como um neurônio que recebe milhares de sinais excitatórios e inibitórios processam esses sinais antes de gerar PA?

25. SOMAÇAO DE PEPS O mecanismo de combinação (ou integração) dos sinais elétricos na membrana pós-sináptica chama-se SOMAÇÃO.

26. Neurônio excitatório : ATIVO Neurônio inibitório : inativo A excitação se propagou do dendrito até o cone de implantação. Neurônio excitatório : ATIVO Neurônio inibitório : ATIVO A excitação causada pelo neurônio excitatório foi totalmente bloqueada pelo neurônio inibitório Inibição pós-sináptica

27. Inibição pré-sináptica - - + - - + Inibição pós-sináptica Estimulação pós-sináptica

28. CIRCUITOS NEURAIS Um neurônio sozinho de nada vale. As células nervosas são capazes de interpretar estímulos sensoriais ou produzir comandos motores porque vários neurônios funcionalmente relacionados estabelecem circuitos neurais. CIRCUITOS NEURAIS : redes de neurônios funcionalmente relacionados. Rede monossinaptica Rede polissinaptica

29. Distribuição do sinal Concentração do sinal Tipos de circuitos neurais Neurônio excitatório

30. Reverberação do sinal Modulação do sinal Neurônio inibitório Neurônio excitatório

31. Aumento da descriminação do estimulo Neurônio inibitório Neurônio excitatório

32. Neurônio motor Músculo interneurônio inibitório interneurônio inibitório interneurônios excitatórios PEPS PIPS Liberação ou facilitação do sinal Modulação do sinal Neurônio inibitório Neurônio excitatório

33. Orla subliminar Zona de descarga Zona de descarga Circuito Facilitatório

34. Propriedades das transmissões sinapticas Facilitação Fadiga Potenciação pós-tetânica LTP Conudução unidirecional

35. Esquelética JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular

36. As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas. JUNÇÃO NEUROMUSCULAR SINAPSE NERVOSA 50mV 0,1mV PPS Um único PA causa a resposta motora É necessário vários PA para liberar muitas vesículas e somações Excitabilidade 1 PA: 200 vesículas 1 PA: 1vesicula No de vesículas Ùnico excitatório (acetilcolina), Vários excitatórios e inibitórios NT

37. Lisa

38. MECANISMOS DE AÇAO DOS NEUROTRANSMISSORES

39. A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores , que são armazenadas em vesículas . As vesículas são transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas. NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados

40. Secreção Recaptaçâo

41. Acetil CoA Transportador de colina AChE Colina + Acetato Colina ACh Transportador de ACh Receptor pós-sinaptico Etapas da biossíntese e degradação enzimática do NT Liberação do NT Sítios receptores pré e pós-sinápticos Onde as drogas podem agir?

42. Princípios de Neurofarmacologia Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo: Modos de ação AGONISTAS : mimetizam o efeito do NT ANTAGONISTAS : inibem a ação do NT

43. Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na (despolarização) Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas Atropina Curare Muscarina Nicotina Muscarínico Nicotínico Acetilcolina Antagonistas Agonistas Receptores Neurotransmissor

44. IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória). Curare : extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular. Miastenia grave : uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach. Paralisia muscular Doença de Alzheimer : degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo)

45.  da contração SNA PS SNMS Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores Músculo Cardíaco Receptor muscarínico Músculo Esquelético Receptor nicotínico  da Contração  da contração  da contração SNA PS Músculo Liso Receptor muscarínico

46. Ach O canal foi diretamente aberto pela Ach Receptor nicotínico e ionotrópico O canal foi indiretamente aberto pela Ach Receptor muscarínico e metabotrópico

47. AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor) Adrenalina (Adr) Dopamina (DA) Serotonina (5-HT) Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina.

48. Receptores METABOTRÓPICOS Receptores  Excitatório (abre canais de Ca ++ ) Receptores  Excitatório (fecha canais de K + ) Antagonistas Agonistas Receptores Neurotransmissor Fenoxibenzoamina Propanolol Fenilefrina Isoproterenol Receptor  Receptor  Noradrenalina

49. Doença de Parkinson : degeneração dos neurônios dopaminergicos Tremores e paralisia espástica. Psicose : hiperatividade dos neurônios dopaminergicos Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS Antagonistas Agonistas Receptores Neurotransmissor D1, D2...D5 Dopamina

50. A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos. Agem inibindo a recaptaçâo do NT, prolongando os efeitos do 5HT Receptores Neurotransmissor 5 HT 1A , 5 HT 1B , 5 HT 1C , 5 HT 1D , 5HT 2 , 5HT 3 e 5HT 4 Serotonina

52. Dopamina Receptor dopaminérgico Bomba de Recaptaçâo

53. Dopamina

54. O que a cocaína faz? Impede a recaptaçâo da dopamina e prolonga a sua ação pós-sináptica

55. Positron emission tomography (PET) scan Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado) Amarelo e azul: pouca ou nenhuma

56. IONOTRÓFICO Receptores não-NMDA (ou AMPA) Excitatório (rápido) Abrem canais de Na e K Receptores NMDA Excitatório (lento) Abrem canais de Ca, Na e K METABOTRÓFICO Receptores Kainato E o mais importante NT excitatório do SNC CNQX AP5 AMPA NMDA AMPA NMDA Kainato Glutamato Antagonistas Agonistas Receptores Neurotransmissor

57. Mecanismo de ação do Glutamato O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg ++ . Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg ++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizou parcialmente a membrana. O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina. Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato. O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA; a despolarização abre os canais com receptores NMDA

58. Ambos são inibitórios GABA A : ionotrópico Abrem canais de Cl diretamente Causam hiperpolarizaçâo GABA B : metabotrópico Abrem canais de K indiretamente Causam hiperpolarizaçâo Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABA A (exacerbam o efeito inibitorio) Antagonista Agonista Receptor Neurotransmissor Bicuculina Faclofen Muscimol Baclofen GABA A GABA B GABA

59. Glicina : NT inibitório dos neurônios motores Estricnina : inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada. Glicina Antagonistas Agonistas Receptores Neurotransmissor

60. Oxido nítrico Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados. Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em vesículas. Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback positivo) Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação

61. NEUROPEPTÍDEOS GASTRINAS gastrina, CCK HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE vasopressina (ADH), ocotocina INSULINAS OPIOIDES encefalinas (Enk), beta endorfinas SECRETINAS secretina, glucagon, VIP SOMATOSTATINAS TAQUICININAS sub P, sub K

63. 1 2 3

64. Opiate Estimula indiretamente a produção de 2o mensageiro