A aula discute o tratamento de doenças neurovasculares, incluindo: (1) a fisiopatologia da isquemia cerebral e os mecanismos de dano, como estresse oxidativo e excitotoxicidade; (2) o acidente vascular cerebral, suas causas e abordagem terapêutica com rTPA; (3) a demência vascular, sua caracterização e opções de tratamento como donepezila e estatinas.
8 - O Teste de sentar e levantar em 1 minuto como indicador de resultado nos ...
Aula - SNC - Tratamento de Doenças Neurovasculares
1. AULA DE FARMACOLOGIA:
TRATAMENTO DE DOENÇAS NEUROVASCULARES
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br
2. Neurobiologia II – Módulo de doenças neurodegenerativas e
cerebrovasculares
Parte 1- Unidade Neurovascular e BHE
- Neurônio
- Astrócito
- Micróglia
- Oligodendrócito
Parte 2- Isquemia cerebral
- Coagulação
- Fisiopatologia da isquemia cerebral
- Estresse oxidativo
- Excitotoxicidade
- Apoptose
Parte 3- Acidente Vascular Cerebral
Parte 4- Demência Vascular
4. Unidade neurovascular e micróglia
Neurônios: Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos.
Astrócitos: Célula do SNC responsável pelo suporte dos neurônios, capitação de
neurotransmissores e regulação de processos inflamatórios.
Endotélio: Células que compõem os vasos sanguíneos.
Perícito: Pericito é uma célula mesenquimal associada com as paredes de vasos sanguíneos.
Micróglia: São as células imunes residentes do SNC.
7. Excitotoxicidade é um processo patológico pelo qual células nervosas são danificadas
e/ou mortas pela estimulação excessiva por neurotransmissores excitatórios como o
glutamato.
Excitotoxicidade
9. Apoptose
A apoptose é um tipo de morte celular programa. Após estímulo lesivo, há a ativação de
proteases específicas (caspases), condensação e fragmentação do DNA, formação de corpos
apoptóticos, e finalmente, fagocitose dos mesmo.
10. Diferentes tipos de insultos desencadeam diversos tipos de repostas para combatê-los.
Apoptose
Bcl-2
Bcl-Xl
IAP
Inflamação
IL-10; TGF-β
Células Treg, Breg
Imunossupressão
Dano ERK, CREB
EPO
BDNF, VEGF
NGF, IGF-1
FGF2
Células tronco neurais
Isquemia
Estresse
Oxidativo Defesas Antioxidantes
Enzimáticos (CAT, SOD, GPX)
Não enzimáticos (GSH, Vit C e E)
Excitoto-
xicidade
GABA
Adenosina
Opióides
Canabinoides
EAAT2
Adaptação Metabólica
Bloqueio de Canais
↓↓↓ Síntese de Proteínas
Déficit
Energético
Mecanismos
Patogênicos
HIF
(Angiogênese)
Circulação colateral
vasodilatação
Como os neurônios respondem aos insultos?
12. Anualmente, 15 milhões de
pessoas sofrem um AVC, dentre
estas, 5 milhões morrem e outras 5
milhões ficam permanentemente
incapacitadas. Um quinto destes
pacientes desenvolvem diferentes
gruas de demência.
Após a privação de oxigênio, a
restauração do fluxo sanguíneo
também causa dano celular no
cérebro.
O acidente vascular cerebral (AVC) é caracterizado pela rápida
interrupção do suporte sanguíneo no cérebro, podendo gerar dano e perda
das funções.
Bloqueio da artéria
cerebral média
Bloqueio da artéria
carótida
Acidente vascular cerebral
13. Aterosclerose de grandes artérias
Nos infartos por aterosclerose de grandes artérias, os exames dos vasos demonstram estenose
maior que 50% e demonstra lesões cerebrais maiores que 1,5cm de diâmetro.
Cardioembolismo
Os infartos cardioembólicos são decorrentes de oclusão de vaso cerebral por êmbolos
provenientes do coração.
Oclusão de pequenas artérias (Lacunares)
Nos infartos lacunares, o paciente apresenta clínica de demência vascular (deficit neurológico
subcortical). Lesões pequenas nos núcleos da base, tálamo, tronco cerebral, coroa radiada e
cápsulas interna e externa menores que 1,5cm de diâmetro. Também pode ser causada por
hipertensão e diabetes.
Infartos por outras etiologias
• Vasculopatias não ateroscleróticas (Moyamoya, dissecção arterial),
• Desordens hematológicas (anemia falciforme);
• Coagulopatias (deficiência de fatores fibrinolíticos),
• Vasculites (varicela, lúpus, meningite) etc.
Infartos de origem indeterminada
Classificação etiológica do AVC
17. Anticoagulante: rTPA
O tratamento com rTPA é eficaz apenas nas
primeiras quatro horas após o AVC. Técnicas
cirúrgicas podem aumentar a janela de tempo.
A alteplase e a duteplase são ativadores do
plasminogênio tecidual recombinantes.
São mais ativas ao plasminogênio ligado a
fibrina do que o plasminogênio plasmático,
sendo consideradas mais específicas ao
trombo.
Não é muito antigênico, podendo ser usados
por um período maior de tempo.
Tem meia-vida mais curta, o que leva a
necessidade de ser aplicada por infusões
intravenosas.
19. O ticlopidina, clopidogrel e prasugrel inibem irreversivelmente receptores P2Y12 e, assim,
inibem a ativação plaquetária mediada por ADP. Eles são usados como aditivos à aspirina.
Antagonistas do receptor de adenosina (P2Y)
PKA inibe a ativação das plaquetas
20. O dipiridamol um inibidor da fosfodiesterase. A fosfodiesterase é responsável por converter
AMPc em AMP. Em alguns pacientes com acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico
transitório é utilizado juntamente com à aspirina.
Inibidores da fosfodiesterase: Dipiridamol
PKA inibe a ativação das plaquetas
23. Demência vascular
Demência vascular (DV) refere-se a qualquer demência na qual a principal causa foi uma doença
vascular encefálica. No Brasil é o segundo tipo mais comum de demência (30% dos casos), sendo
a doença de Alzheimer a primeira (60%).
Causas:
•Múltiplas lesões por embolia cerebral (AVC
isquêmico).
•Isquemia lacunar.
•Alterações crônicas da circulação cerebral.
•Doença de Binswanger (Substância branca).
•AVC hemorrágico
24. A característica básica da DV são o desenvolvimento de comprometimento cognitivo em
múltiplos domínios que ocorrem de maneira abrupta:
• Deficiência da memória (amnésia);
• Perda de linguagem (Afasia);
• Perda de movimentos (Apraxia);
• Problemas neurológicos focais;
• Perda da capacidade de discriminar rostos e objetos (agnosia);
• Disfunções executivas.
Sintomas da Demência vascularDeclíniocognitivo
Tempo
Progressão da DA
Declíniocognitivo
Tempo
Progressão da DV
25. Tratamento de Demência Vascular
DONEPEZIL
Mostrou-se ser bem tolerado, além de poder
melhorar sintomas cognitivos e habilidades
funcionais em pacientes com leve DV.
RIVASTIGMINA
A rivastigmina apresenta uma particular
atividade em regiões cerebrais associadas com
disfunção executiva e redução da atenção. Desta
forma, há bases teóricas para acreditar que a
rivastigmina possa ser benéfica no tratamento
do CCV, mas não há ensaios clínicos
disponíveis duplo-cego e placebo controlados.
GALANTAMINA
Em relação a esta medicação, podemos afirmar
que há limitada eficácia de seu uso na demência
secundária à lesão vascular. Na demência mista
(lesões vasculares e DA) existem evidências de
algum benefício sobre a cognição.
26. Tratamento de Demência Vascular
A memantina é um antagonista de
receptores glutamatérgicos (NMDA), que
atuaria como neuroprotetor na demência,
através da prevenção da atividade
neurotóxica
do glutamato.
A revisão Cochrane sobre o uso desta
medicação em demência apresenta apenas
dois ensaios clínicos englobando pacientes
exclusivamente com DV, e três estudos
que incluíram pacientes com DA e DV.
A memantina aparenta ser mais eficaz em
pacientes com DV do tipo subcortical, o
que explicaria a pouca repercussão clínica
observável em estudos que incluem as
várias formas de DV.
27. Tratamento de Demência Vascular
Estatinas
As estatinas têm estrutura esteroide e inibem a
enzima HMG-CoA redutase, a enzima responsável
pela formação de colesterol no fígado.
Indivíduos dislipidêmicos tem risco aumentado para
o desenvolvimento de demência. Além disso, estudos
observacionais demonstraram que indivíduos tratados
com estatinas apresentavam risco diminuído para
demência.
O efeito preventivo das estatinas nas demências
baseia se no efeito hipolipêmico destas substâncias.
Em animais,
apresentam efeitos antiplaquetários, antitrombóticos,
anti-inflamatórios e tem efeito na formação da
proteína beta amilóide.
Não há estudos avaliando o papel das estatinas no
tratamento da DV. Estudos clínicos na DA não
apresentaram efeitos significativos.
28. O resveratrol é um polifenol que é encontrado
na uva e também no vinho.
Em modelos animais de Demência Vascular,
apresenta efeitos antioxidantes, anti-
apoptóticos e anti-inflamatórios.
Essencialmente, ativa proteínas responsivas ao
estresse e desencadeia uma reposta defensiva
das células.
O tratamento apresenta efeito promissor para a
prevenção e tratamento de demências.
Tratamento de Demência Vascular
Neurônios - Célula do SNC responsável pela transmissão de sinais químicos e elétricos.
Astrócitos – Célula do SNC responsável pelo suporte nutricional dos neurônios,
O processo hemostático pode ser dividido em termos conceituais em quatro estágios — vasoconstrição, hemostasia primária (Adesão plaquetária e ativação), hemostasia secundária (Coagulação do sangue) e resolução (Fibrinólise).
A lesão vascular provoca desnudamento do endotélio. A endotelina, liberada pelo endotélio ativado, e fatores neuro-humorais induzem uma vasoconstrição transitória.
As plaquetas aderem a áreas danificadas e são ativadas, expondo fosfolipídeos carregados negativamente e receptores GP IIa/IIIb, bem como liberando TXA2 e ADP, que ativa outras plaquetas. Os receptores GP IIa/IIIb se ligam ao fibrinogênio, formando pontes entre as plaquetas.
Diferentes tipos de insultos desencadeiam diversos tipos de respostas para combatê-los. A isquemia cerebral desencadea o estresse oxidativo
Classificação etiológica do AVCI (Toast) Subdivide os infartos cerebrais em 5 grupos principais de acordo com a sua etiologia: 1 – Aterosclerose de grandes artérias Nos infartos por aterosclerose de grandes artérias, os exames dos vasos (por intermédio de Doppler de carótidas, Doppler transcraniano, angiorressonância ou angiotomografia dos vasos cranianos) demonstram estenose maior que 50% ou oclusão de grandes ramos arteriais (intra ou extracranianos) do mesmo lado da lesão central ou placas complexas na aorta ascendente ou transversa (> 4mm). A tomografia do crânio (TC) ou ressonância magnética do crânio (RM) em geral demonstra lesões cerebrais maiores que 1,5cm de diâmetro. Outros exames devem excluir fontes potenciais de cardioembolia.
2 – Cardioembolismo Os infartos cardioembólicos são decorrentes de oclusão de vaso cerebral por êmbolos provenientes do coração. As principais doenças cardíacas potencialmente emboligênicas podem ser classificadas em alto e médio risco de embolização (Tabela 2). 3 – Oclusão de pequenas artérias (lacunas) Nos infartos por oclusão de pequenas artérias cerebrais, também chamados infartos lacunares, o paciente apresenta clínica de síndrome lacunar (deficit neurológico sem comprometimento cortical) e, em geral, a TC ou RM demonstram lesões pequenas (lacunas) no território de artérias perfurantes, ou seja, núcleos da base, tálamo, tronco cerebral, coroa radiada e cápsulas interna e externa menores que 1,5cm de diâmetro. Ocorrem por degeneração dos pequenos vasos e de arteríolas perfurantes, por ação direta da hipertensão arterial crônica, associada ou não ao diabetes melito.
4- Infartos por outras etiologias Infartos com outras etiologias englobam todas as causas que diferem destas três primeiras, por exemplo: vasculopatias não ateroscleróticas (Moyamoya, dissecção arterial), desordens hematológicas (anemia falciforme), coagulopatias (deficiência de fatores fibrinolíticos), vasculites (varicela, lúpus, meningite) etc. 5 – Infartos de origem indeterminada Os infartos de causa indeterminada são aqueles que não se enquadram nas categorias anteriores, apesar de investigação completa.
Prevenção Secundária do AVC
Antiagregação plaquetária AVCI ou AITs não cardioembólico: AAS 100 – 300mg/dia ou clopidogrel 75mg/dia (se houver intolerância ao AAS ou recorrência do AVC com fatores de risco controlados).
Hipertensão Iniciar tratamento após a fase aguda. Pressão-alvo a ser atingida: 120/80mmHg. A primeira escolha é diurético ou a combinação de diurético e inibidor da enzima conversora de angiotensina (Ieca).
Diabete Pacientes com diabete devem ter um controle rigoroso de pressão arterial (com Ieca ou com os bloqueadores do receptor da angiotensina) e lipídios (alvo de LDL < 70mg/dL). A glicemia deve ser normal ou próxima do normal (alvo de hemoglobina glicosilada ≤ 7%).
Lipídios
Utilizar estatina em pacientes com AVCI ou AIT com hipercolesterolemia (alvo LDL < 100mg/dL). Em pacientes com alto risco vascular, o alvo é de LDL < 70mg/dL (pacientes com doença cardiovascular estabelecida associada a múltiplos fatores de risco maiores e mal controlados, especialmente DM; múltiplos fatores de risco de síndrome metabólica, principalmente triglicerídeos > 200mg/ dL e HDL < 40mg/dL; pacientes com doença coronariana; pacientes com estenose carotídea, AVC aterotrombótico). Pacientes com AVCI ou AIT de origem presumivelmente aterotrombótica devem usar estatina, mesmo que apresentem o colesterol normal.
Pacientes com HDL baixo são candidatos a tratamento com niacina ou genfibrozil. 46
Fibrilação atrial Para pacientes com AVC isquêmico ou AIT com fibrilação atrial persistente ou paroxística devem iniciar profilaxia com anticoagulação oral com ajuste da dose da warfarina (RNI entre 2 e 3 – alvo 2,5). O aumento da idade isoladamente não é contraindicação para o uso do anticoagulante oral. Apesar de não haver consenso na literatura, depois de AIT ou AVC menor, a anticoagulação pode ser iniciada imediatamente. Casos moderados podem ser iniciados em 5 a 7 dias e, quando a área infartada é extensa, o tempo mínimo para o início da anticoagulação pós-AVC é de algumas semanas (2 semanas), recomendando-se análise individualizada dos casos. Em pacientes com contraindicação social à anticoagulação oral (dificuldade em aderir ao controle do RNI), a profilaxia deve ser feita com AAS 100 + clopidogrel 75mg/dia ou, atualmente, preferivelmente com os novos anticoagulantes orais (dabigatram 150mg 2x/dia ou rivaroxaban 20mg 1x/ dia – ver contraindicações e ajuste de dose). Em pacientes com contraindicação à anticoagulação oral, devido a um maior risco de sangramento cerebral, é recomendado AAS (300mg/dia). Outras indicações de anticoagulação
Ativador do plasminogênio tecidua
A. Os AINE e os antagonistas da GPIIb-IIIa inibem etapas na ativação das plaquetas mediada pelo tromboxano A2 (TxA2). A aspirina inibe a ciclooxigenase através da acetilação covalente da enzima próximo a seu sítio ativo, resultando em diminuição da produção de TxA2. O efeito é profundo, visto que as plaquetas carecem da capacidade de sintetizar novas moléculas de enzima. Os antagonistas da GPIIb-IIIa, como o anticorpo monoclonal abciximab e as pequenas moléculas de antagonistas eptifibatide e tirofiban (não mostradas), inibem a agregação plaquetária, uma vez que impedem a ativação da GpIIb-IIIa (linha tracejada), resultando em diminuição da ligação cruzada das plaquetas pelo fibrinogênio. B. O clopidogrel, a ticlopidina e o dipiridamol inibem etapas na ativação das plaquetas mediada pelo ADP. O clopidogrel e a ticlopidina são antagonistas do receptor P2Y(ADP). O dipiridamol inibe a fosfodiesterase (PDE), impedindo assim a degradação do cAMP e aumentando sua concentração citoplasmática.
Figure 2. Nociceptor-mediated pain represents those pain conditions driven by activation of peripheral nociceptor sensory fibers. (a) Nociceptive pain is produced under physiological conditions only by noxious stimuli acting on high-threshold nociceptors. (b) With inflammation, components of the 'inflammatory soup', such as bradykinin or prostaglandins, bind to G-protein-coupled receptors and induce activation of protein kinases A and C in nociceptor peripheral terminals, which then phosphorylate ion channels and receptors. As a result, the threshold of activation of transducer receptors such as TRPV1 is reduced, and the excitability of the peripheral terminal membrane increases, producing a state of heightened sensitivity, termed 'peripheral sensitization'. (c) After injury to nociceptor neurons, increases in transcription or altered trafficking of sodium channels as well as a reduction in potassium channels increases membrane excitability sufficiently so that action potentials are generated spontaneously (ectopic activity). (d) Activity-dependent signal transduction cascades and signaling pathways downstream to receptors bound by cytokines and growth factors act to modify transcription in nociceptor neurons. Altered production of numerous proteins modifies the phenotype of the neurons, changing their transduction, conduction and transmission properties.
Figure 2. Nociceptor-mediated pain represents those pain conditions driven by activation of peripheral nociceptor sensory fibers. (a) Nociceptive pain is produced under physiological conditions only by noxious stimuli acting on high-threshold nociceptors. (b) With inflammation, components of the 'inflammatory soup', such as bradykinin or prostaglandins, bind to G-protein-coupled receptors and induce activation of protein kinases A and C in nociceptor peripheral terminals, which then phosphorylate ion channels and receptors. As a result, the threshold of activation of transducer receptors such as TRPV1 is reduced, and the excitability of the peripheral terminal membrane increases, producing a state of heightened sensitivity, termed 'peripheral sensitization'. (c) After injury to nociceptor neurons, increases in transcription or altered trafficking of sodium channels as well as a reduction in potassium channels increases membrane excitability sufficiently so that action potentials are generated spontaneously (ectopic activity). (d) Activity-dependent signal transduction cascades and signaling pathways downstream to receptors bound by cytokines and growth factors act to modify transcription in nociceptor neurons. Altered production of numerous proteins modifies the phenotype of the neurons, changing their transduction, conduction and transmission properties.
