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AULA DE FARMACOLOGIA:
ANTINEOPLÁSICOS
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br
Roteiro – Aula Antineoplásicos
Parte 2 – Antineoplásicos
1- Descoberta d antitumorais:
A)Desenvolvimento Pré-Clínico;
B)Desenvolvimento Clínico;
2- Princípios gerais dos antitumorais;
3- Fármacos antineoplásicos:
A)Agentes alquilantes;
B)Antibióticos citotóxicos;
C)Antimetabólicos;
D)Derivados de plantas;
E)Hormônios;
F)Anticorpos e inibidores específicos;
4- Efeitos colaterais;
5- Resistência à antitumorais.
Parte 1- Fisiopatologia do Câncer
1- Câncer no Brasil;
2- A gênese de uma célula cancerosa;
3- Classificação;
4- Alterações genéticas do câncer;
5- Fisiopatologia do Câncer:
A)Autossuficiência de sinais de crescimento
celular;
B)Expressão da telomerase;
C)Apoptose;
D)Desdiferenciação e perda de função;
E)Angiogênese;
F)Metástases.
O câncer
Câncer no Brasil
O câncer é uma denominação genérica para mais de 400 tipos de doenças que tem em
comum a perda da capacidade de controle da divisão celular, a proliferação
desordenada das células, invasão tecidual e morte dos indivíduos.
Alterações genéticas do câncer
O câncer surge como resultado de uma série de
mudanças genéticas e epigenéticas.
Estas alterações podem ocorrer pela:
1)Ativação de oncogenes (mutação dos genes
normais que controlam a divisão celular e outros
processos);
2)Inativação de genes supressores de tumores.
Desenvolvimento do câncer
Benigno: tem células que crescem lentamente e semelhante às do tecido normal. Na maioria
dos casos pode ser totalmente removido (e o paciente curado) por meio de cirurgia.
(Proliferação descontrolada, desdiferenciação e perda de função)
Maligno: as células multiplicam-se rapidamente e têm a capacidade de “invadir” estruturas
próximas ao local de origem. A cura neste tipo de tumor depende do diagnóstico precoce e do
tratamento adotado. (Proliferação descontrolada, desdiferenciação, perda de função, invasão e
metástase)
A patogênese do câncer
Fisiopatologia do Câncer
As células cancerosas têm algumas características que os distinguem das células
normais: proliferação descontrolada, perda de função de devido à falta de capacidade
de se diferenciar; invasão e metástase.
Autossuficiência de sinais de crescimento celular
Células tumorais apresentam autossuficiência de sinais de crescimento celular (Divisão).
Os dois exemplos mais
importantes são modificações
gênicas que influenciam a
proliferação são:
1) Fatores de crescimento,
seus receptores e vias de
sinalização
2)Transdutores de ciclo celular:
ciclinas, quinases
dependendes de ciclinas
(CDKs) ou inibidores de CDKs.
Expressão da telomerase
Os telômeros são estruturas constituídas por fileiras repetitivas de proteínas e DNA não
codificante que formam as extremidades dos cromossomos (Como a ponta dos cadarços). Sua
principal função é manter a estabilidade estrutural do cromossoma.
A telomerase é uma enzima que tem como função adicionar sequências específicas e repetitivas
de DNA à extremidade 3' dos cromossomos, onde se encontra o telômero. Está ausente na
maioria das células somáticas adultas, mas está presente em 70-90% de tumores malignos em
estágio avançado.
Resistência a apoptose
A apoptose é um tipo de morte celular programa. Após estímulo lesivo, há a ativação de
proteases específicas (caspases), condensação e fragmentação do DNA, formação de corpos
apoptóticos, e finalmente, fagocitose dos mesmo.
Resistência a apoptose
Modificações genéticas nas
vias apoptóticas estão
associadas ao câncer.
Podem ser de dois tipos:
1) Redução/deleção de
fatores pró-apoptóticos:
P53, Bax, Bak.
2) Aumento de expressão de
fatores anti-apoptóticos: Bcl-
2, Bcl-XL, IAP, Survivin.
Desdiferenciação e perda de função
Uma das principais características das células cancerígenas é a sua desdiferenciação, em grau
variável dependendo do tumor.
Regra geral, os tumores menos diferenciados multiplicam-se mais rapidamente e apresentam
um pior prognóstico que os cancros bem diferenciados.
Angiogênese
Angiogênese é o processo de formação de vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes,
que ocorre em condições fisiológicas e patológicas. É fenômeno complexo no qual participam
inúmeras moléculas que estimulam e inibem a formação dos novos vasos.
Quando um tumor cresce rapidamente, ele começa a sofrer isquemia e para não morrer libera
fatores como PDGF, bFGF e VEGF.
Invasão e Metástases
A metástase é a migração por via sanguínea ou linfática de células cancerosas provenientes de
uma lesão inicial para um novo local do corpo.
Teoria do solo e semente: Tipos específicos de tumores podem gerar metástases em alguns
órgãos específicos, porém não em outros.
Desenvolvimento de antineoplásicos
Descoberta de novos fármacos antitumorais
Descoberta
Ensaios de atividade
e toxicidade in vitro
Farmacovigilância
Segurança e atividade em
Humanos
Ensaios de atividade
e toxicidade in vivo
Desenvolvimento Pré-Clínico
Desenvolvimento Clínico
Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4
Taxa de sucesso: 70% Taxa de sucesso: 33% Taxa de sucesso: 25-30% Taxa de sucesso: 70-90%
20-80
participantes
Duração de meses
Estuda a segurança do
fármaco/tratamento
100-300
participantes
Duração de até 2 anos
Estudos de eficácia
1000-3000
participantes
Duração de até 1 a 4 anos
Estudos de segurança,
eficácia e dosagem
Milhares de
participantes
Duração de até 2 anos
Estudos de segurança de
longo prazo, custo-
benefício
Fármacos antineoplásicos
Princípios gerais de ação dos agentes antineoplásicos citotóxicos
Os agentes antineoplásicos são, em sua maioria, antiproliferativos, danificam o DNA e,
portanto, desencadeiam o processo da apoptose.
Eles agem principalmente no processo de divisão celular, normalmente não exercem efeito
inibitório específico sobre a invasão ou metástase. As células de um tumor sólido podem ser
divididas em três compartimentos.
Princípios gerais de ação dos agentes antineoplásicos citotóxicos
Compartimento A: consiste em células em divisão que, possivelmente, estão continuamente no ciclo celular;
Compartimento B: consiste em células em repouso (na fase Go – células quiescentes) – células que, apesar de não estarem
se dividindo, são potencialmente capazes de fazê-lo;
Compartimento C: constituído por células que não são mais capazes de sofrer divisão, mas que contribuem no volume do
tumor. Praticamente apenas as células que se encontram no compartimento A, que podem constituir apenas 5% de alguns
tumores sólidos, são suscetíveis aos principais fármacos atualmente disponíveis.
Tumores
iniciais
Reincidiva
Tratamentos
Células tronco tumorais
sobrevivem
Ciclo celular e antitumorais.
Principais alvos de antineoplásicos
Síntese de RNA
Síntese de purinas Síntese pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
Síntese de DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
Antimetabólicos
RNA
Síntese de purinas Sínteses pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
Antimetabólicos
Agentes antimetabólicos (metrotexato, fluorouracil, citarabina, mercaptopurina,
fludarabina e pentostatina) são fármacos que bloqueiam a síntese de DNA ao
bloquear as enzimas necessárias produção de seus metabólitos. Agem principalmente
na fase S do ciclo celular.
Antimetabólicos: Antagonistas do ácido fólico
Antagonistas do ácido fólico (metotrexato) inibem a di-hidrofolato redutase (DHFR), impedindo a geração
de tetrahidrofolato e interferindo com a síntese de timidilato. Sem o timidilato não há síntese de novas
cadeias de DNA.
O metotrexato é captado pelos
transportadores de folato e convertido para a
forma de poliglutamato.
O metotrexato é usado no tratamento de
leucemia linfocitica aguda - LLA.
Antimetabólicos
Fluorouracila (análogo de pirimidina) é
convertida a um nucleótido 'falso' e inibe a
enzima timidilato sintetase.
Como consequência, a fluorouracila inibe a
síntese de DNA, mas não a do RNA ou a
síntese de proteínas.
InibidoresdaDNA
polimerase
RNA
Síntese de purinas Sínteses pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
Inibidores de DNA e RNA polimerase
A citarabina (análogos de pirimidina; antimetabólicos) em sua forma trifosfato inibe a DNA
polimerase. (Leucemias agudas, leucemia mielocítica crônica, Linfomas não-Hodgkin).
Inibidores de DNA e RNA polimerase
A mercaptopurina e fludarabina (análogos de purinas; antimetabólicos) são convertido em um
falso nucleotídeo e na sua forma trifosfato inibem a DNA polimerase. (leucemia linfocítica
aguda; leucemia mielocítica aguda; leucemia mielomonocítica aguda; leucemia mielocítica
crônica; linfoma não Hodgkin. )
Inibidoresde
topoisomerase
RNA
Síntese de purinas Sínteses pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
Inibidores de Topoisomerase
Antibióticos citotóxicos (doxorrubicina, bleomicina, dactnomicina e mitomicina) são fármacos que foram
isolados de produtos microbianos (Streptomyces) e que inibem a síntese de DNA ao intervirem nas enzimas
envolvidas no processo (topoisomerase II, RNA polimerase) ou através da formação de um agente
alquilante;
Inibidores de Topoisomerase
Doxorrubicina (Antibióticos citotóxicos) atua principalmente através da inibição da topoisomerase II,
causando a inibição da síntese de DNA e RNA.
A dactinomicina (Antibióticos citotóxicos) intercala no DNA, interferindo com a RNA polimerase
e inibindo a transcrição. Ela também interfere com a ação da topoisomerase II.
Inibidores de Topoisomerase
O etoposídeo (derivados de plantas) inibe a síntese de DNA por uma ação na topoisomerase II e
também inibe a função mitocondrial. O irinotecan inibe a topoisomerase I e que tem
relativamente poucos efeitos tóxicos.
Inibidores de Topoisomerase
Agentesalguilantes
RNA
Síntese de purinas Sínteses pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
Agentes alquilantes e compostos relacionados
Agentes alquilantes (ciclofosfamida,
lomustina e cisplatina) são fármacos que
se ligam ao DNA causando a ruptura da
cadeia ou a sua replicação defeituosa.
Atuam durante todas as fases do ciclo
celular, porém seu efeito ocorre
principalmente durante a síntese de
DNA.
Os danos resultantes desencadeiam a
apoptose.
Agentes alquilantes e compostos relacionados
Estes fármacos são hidrolisados em duas
porções de sua molécula, o que gera um
ion carbônico altamente reativo. Este ion
carbônico ataca átomos nucleofílicos
como de grupos anima, hidroxila e
sulfidroxila, formando ligações
covalentes.
Um dos principais alvos no DNA é o N7
da guanina.
Os principais agentes de alquilação são:
Mostardas nitrogenadas (Ciclofosfamida)
Nitrosoureias (lomustina)
Compostos de platina (Cisplatina)
A mitomicina é ativada para dar um
metabolito alquilante. Ela se liga
preferencialmente no O6 da guanina,
causando ligações cruzadas no DNA e
desencadeando a apoptose.
A bleomicina provoca estresse oxidativo nas
células e provoca a fragmentação das cadeias
de DNA. Atua sobre as células que não se
dividem.
Agentes alquilantes e compostos relacionados
Inibidoresde
microtúbulos
RNA
Síntese de purinas Sínteses pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
Inibidores de Microtúbulos
Microtúbulos são estruturas proteicas que fazem parte do citoesqueleto nas células. A
desestabilização destas estruturas podem levar a apoptose.
Os inibidores dos microtúbulos atuam em todas as fases do ciclo celular. Podem agir sobre:
1)A polimerização da tubulina;
2)Pela estabilização dos microtúbulos;
Derivados alcaloides da Vinca (Vincristina, vimblastina e vindesina) se ligam a tubulina
prevenindo suas polimerização, inibindo assim a formação de microtúbulos e fibras do fuso.
Inibem a mitose na fase da metáfase.
O paclitaxel estabiliza os microtúbulos, inibindo a mitose; é relativamente tóxico e causa
reações de hipersensibilidade.
Antagonistasde
receptoresdefatoresde
crescimento
RNA
Síntese de purinas Sínteses pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
Antagonistas de receptores de fatores de crescimento
Imatinibe é um inibidor da proteína-quinase anómala Bcr/Abl. A proteína Bcr/Abl é expressa na Leucemia
mieloide crônica (LMC).
Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal que se liga à HER2 e neutraliza a sinalização oncogênica e
estimula as proteínas p21 e p27 (apoptose). Importante para alguns tumores de mama.
Bevacizumabe neutraliza o peptídeo VEGF e previne a Angiogênese.
Quimioterápicospara
receptoreshormonais
RNA
Síntese de purinas Sínteses pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
Quimioterápicos para receptores hormonais
Os tumores que surgem em tecidos sensíveis de hormônios (por exemplo, mama, útero,
próstata, medula óssea) podem ser dependente de hormônios, um efeito relacionado com a
presença de receptores hormonais nas células malignas.
O seu crescimento pode ser inibido por hormônios com ações opostas, por antagonistas de
hormonais ou por agentes que inibem a síntese da hormônios endógenos.
Principais exemplos:
Glicocorticóides para leucemias e linfomas.
Tamoxifeno para tumores da mama.
Análogos do hormônio de liberação das
gonadotrofinas para tumores da próstata e da
mama.
Antiandrôgenos para câncer de próstata.
Anticorpos
RNA
Síntese de purinas Sínteses pirimidinas
Ribonucleotídeos
Desoxirribonucleotídeos
DNA
Proteínas
Enzimas MicrotúbulosReceptores
Anticorpos monoclonais e inibidores de proteína quinase
Muitos tumores superexpressam receptores de fatores de crescimento que estimulam a
proliferação de células, por conseguinte, e o crescimento do tumor. Isto pode ser inibido por:
1)Os anticorpos monoclonais que se ligam ao domínio extracelular;
2)Inibidores de proteína-quinase que impedem a sinalização intracelular.
Alguns anticorpos monoclonais atuam
diretamente sobre as proteínas da
superfície celular, podendo causar lise
(sistema complemento) ou marcar a célula
para ser eliminada por Células NK.
Considerações finais
Resistência aos Fármacos Anticâncer
A resistência que as células neoplásicas contra fármacos citotóxicos pode ser primária
(primeira aplicação) ou adquirida (desenvolvida durante o tratamento).
A resistência adquirida pode resultar de qualquer adaptação das células tumorais ou
da mutação, com o aparecimento de células que são menos susceptíveis ou
resistentes ao fármaco e, consequentemente, têm uma vantagem seletiva sobre as
células sensíveis.
Efeitos colaterais
A maioria dos fármacos antitumorais de ação antiproliferativa causam dano ao DNA, e
assim, iniciam a apoptose. Eles também afetam células normais em divisão, por isso,
apresentam uma série de efeitos colaterais:
1)Depressão da medula óssea;
2)Prejudicam a cicatrização;
3)Depressão do crescimento;
4)Causar náuseas e vómitos;
5)Perda de cabelo;
6)Esterilidade;
7)Teratogenicidade.
Lorazepam
Ondansetrona
Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br
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Aula - Quimioterápicos - Antineoplásicos

  • 1. AULA DE FARMACOLOGIA: ANTINEOPLÁSICOS Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato: pintomcx@ufg.br
  • 2. Roteiro – Aula Antineoplásicos Parte 2 – Antineoplásicos 1- Descoberta d antitumorais: A)Desenvolvimento Pré-Clínico; B)Desenvolvimento Clínico; 2- Princípios gerais dos antitumorais; 3- Fármacos antineoplásicos: A)Agentes alquilantes; B)Antibióticos citotóxicos; C)Antimetabólicos; D)Derivados de plantas; E)Hormônios; F)Anticorpos e inibidores específicos; 4- Efeitos colaterais; 5- Resistência à antitumorais. Parte 1- Fisiopatologia do Câncer 1- Câncer no Brasil; 2- A gênese de uma célula cancerosa; 3- Classificação; 4- Alterações genéticas do câncer; 5- Fisiopatologia do Câncer: A)Autossuficiência de sinais de crescimento celular; B)Expressão da telomerase; C)Apoptose; D)Desdiferenciação e perda de função; E)Angiogênese; F)Metástases.
  • 4. Câncer no Brasil O câncer é uma denominação genérica para mais de 400 tipos de doenças que tem em comum a perda da capacidade de controle da divisão celular, a proliferação desordenada das células, invasão tecidual e morte dos indivíduos.
  • 5. Alterações genéticas do câncer O câncer surge como resultado de uma série de mudanças genéticas e epigenéticas. Estas alterações podem ocorrer pela: 1)Ativação de oncogenes (mutação dos genes normais que controlam a divisão celular e outros processos); 2)Inativação de genes supressores de tumores.
  • 6. Desenvolvimento do câncer Benigno: tem células que crescem lentamente e semelhante às do tecido normal. Na maioria dos casos pode ser totalmente removido (e o paciente curado) por meio de cirurgia. (Proliferação descontrolada, desdiferenciação e perda de função) Maligno: as células multiplicam-se rapidamente e têm a capacidade de “invadir” estruturas próximas ao local de origem. A cura neste tipo de tumor depende do diagnóstico precoce e do tratamento adotado. (Proliferação descontrolada, desdiferenciação, perda de função, invasão e metástase)
  • 8. Fisiopatologia do Câncer As células cancerosas têm algumas características que os distinguem das células normais: proliferação descontrolada, perda de função de devido à falta de capacidade de se diferenciar; invasão e metástase.
  • 9. Autossuficiência de sinais de crescimento celular Células tumorais apresentam autossuficiência de sinais de crescimento celular (Divisão). Os dois exemplos mais importantes são modificações gênicas que influenciam a proliferação são: 1) Fatores de crescimento, seus receptores e vias de sinalização 2)Transdutores de ciclo celular: ciclinas, quinases dependendes de ciclinas (CDKs) ou inibidores de CDKs.
  • 10. Expressão da telomerase Os telômeros são estruturas constituídas por fileiras repetitivas de proteínas e DNA não codificante que formam as extremidades dos cromossomos (Como a ponta dos cadarços). Sua principal função é manter a estabilidade estrutural do cromossoma. A telomerase é uma enzima que tem como função adicionar sequências específicas e repetitivas de DNA à extremidade 3' dos cromossomos, onde se encontra o telômero. Está ausente na maioria das células somáticas adultas, mas está presente em 70-90% de tumores malignos em estágio avançado.
  • 11. Resistência a apoptose A apoptose é um tipo de morte celular programa. Após estímulo lesivo, há a ativação de proteases específicas (caspases), condensação e fragmentação do DNA, formação de corpos apoptóticos, e finalmente, fagocitose dos mesmo.
  • 12. Resistência a apoptose Modificações genéticas nas vias apoptóticas estão associadas ao câncer. Podem ser de dois tipos: 1) Redução/deleção de fatores pró-apoptóticos: P53, Bax, Bak. 2) Aumento de expressão de fatores anti-apoptóticos: Bcl- 2, Bcl-XL, IAP, Survivin.
  • 13. Desdiferenciação e perda de função Uma das principais características das células cancerígenas é a sua desdiferenciação, em grau variável dependendo do tumor. Regra geral, os tumores menos diferenciados multiplicam-se mais rapidamente e apresentam um pior prognóstico que os cancros bem diferenciados.
  • 14. Angiogênese Angiogênese é o processo de formação de vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, que ocorre em condições fisiológicas e patológicas. É fenômeno complexo no qual participam inúmeras moléculas que estimulam e inibem a formação dos novos vasos. Quando um tumor cresce rapidamente, ele começa a sofrer isquemia e para não morrer libera fatores como PDGF, bFGF e VEGF.
  • 15. Invasão e Metástases A metástase é a migração por via sanguínea ou linfática de células cancerosas provenientes de uma lesão inicial para um novo local do corpo. Teoria do solo e semente: Tipos específicos de tumores podem gerar metástases em alguns órgãos específicos, porém não em outros.
  • 17. Descoberta de novos fármacos antitumorais Descoberta Ensaios de atividade e toxicidade in vitro Farmacovigilância Segurança e atividade em Humanos Ensaios de atividade e toxicidade in vivo
  • 19. Desenvolvimento Clínico Fase 1 Fase 2 Fase 3 Fase 4 Taxa de sucesso: 70% Taxa de sucesso: 33% Taxa de sucesso: 25-30% Taxa de sucesso: 70-90% 20-80 participantes Duração de meses Estuda a segurança do fármaco/tratamento 100-300 participantes Duração de até 2 anos Estudos de eficácia 1000-3000 participantes Duração de até 1 a 4 anos Estudos de segurança, eficácia e dosagem Milhares de participantes Duração de até 2 anos Estudos de segurança de longo prazo, custo- benefício
  • 21. Princípios gerais de ação dos agentes antineoplásicos citotóxicos Os agentes antineoplásicos são, em sua maioria, antiproliferativos, danificam o DNA e, portanto, desencadeiam o processo da apoptose. Eles agem principalmente no processo de divisão celular, normalmente não exercem efeito inibitório específico sobre a invasão ou metástase. As células de um tumor sólido podem ser divididas em três compartimentos.
  • 22. Princípios gerais de ação dos agentes antineoplásicos citotóxicos Compartimento A: consiste em células em divisão que, possivelmente, estão continuamente no ciclo celular; Compartimento B: consiste em células em repouso (na fase Go – células quiescentes) – células que, apesar de não estarem se dividindo, são potencialmente capazes de fazê-lo; Compartimento C: constituído por células que não são mais capazes de sofrer divisão, mas que contribuem no volume do tumor. Praticamente apenas as células que se encontram no compartimento A, que podem constituir apenas 5% de alguns tumores sólidos, são suscetíveis aos principais fármacos atualmente disponíveis. Tumores iniciais Reincidiva Tratamentos Células tronco tumorais sobrevivem
  • 23. Ciclo celular e antitumorais.
  • 24. Principais alvos de antineoplásicos Síntese de RNA Síntese de purinas Síntese pirimidinas Ribonucleotídeos Desoxirribonucleotídeos Síntese de DNA Proteínas Enzimas MicrotúbulosReceptores
  • 25. Antimetabólicos RNA Síntese de purinas Sínteses pirimidinas Ribonucleotídeos Desoxirribonucleotídeos DNA Proteínas Enzimas MicrotúbulosReceptores
  • 26. Antimetabólicos Agentes antimetabólicos (metrotexato, fluorouracil, citarabina, mercaptopurina, fludarabina e pentostatina) são fármacos que bloqueiam a síntese de DNA ao bloquear as enzimas necessárias produção de seus metabólitos. Agem principalmente na fase S do ciclo celular.
  • 27. Antimetabólicos: Antagonistas do ácido fólico Antagonistas do ácido fólico (metotrexato) inibem a di-hidrofolato redutase (DHFR), impedindo a geração de tetrahidrofolato e interferindo com a síntese de timidilato. Sem o timidilato não há síntese de novas cadeias de DNA. O metotrexato é captado pelos transportadores de folato e convertido para a forma de poliglutamato. O metotrexato é usado no tratamento de leucemia linfocitica aguda - LLA.
  • 28. Antimetabólicos Fluorouracila (análogo de pirimidina) é convertida a um nucleótido 'falso' e inibe a enzima timidilato sintetase. Como consequência, a fluorouracila inibe a síntese de DNA, mas não a do RNA ou a síntese de proteínas.
  • 29. InibidoresdaDNA polimerase RNA Síntese de purinas Sínteses pirimidinas Ribonucleotídeos Desoxirribonucleotídeos DNA Proteínas Enzimas MicrotúbulosReceptores
  • 30. Inibidores de DNA e RNA polimerase A citarabina (análogos de pirimidina; antimetabólicos) em sua forma trifosfato inibe a DNA polimerase. (Leucemias agudas, leucemia mielocítica crônica, Linfomas não-Hodgkin).
  • 31. Inibidores de DNA e RNA polimerase A mercaptopurina e fludarabina (análogos de purinas; antimetabólicos) são convertido em um falso nucleotídeo e na sua forma trifosfato inibem a DNA polimerase. (leucemia linfocítica aguda; leucemia mielocítica aguda; leucemia mielomonocítica aguda; leucemia mielocítica crônica; linfoma não Hodgkin. )
  • 32. Inibidoresde topoisomerase RNA Síntese de purinas Sínteses pirimidinas Ribonucleotídeos Desoxirribonucleotídeos DNA Proteínas Enzimas MicrotúbulosReceptores
  • 33. Inibidores de Topoisomerase Antibióticos citotóxicos (doxorrubicina, bleomicina, dactnomicina e mitomicina) são fármacos que foram isolados de produtos microbianos (Streptomyces) e que inibem a síntese de DNA ao intervirem nas enzimas envolvidas no processo (topoisomerase II, RNA polimerase) ou através da formação de um agente alquilante;
  • 34. Inibidores de Topoisomerase Doxorrubicina (Antibióticos citotóxicos) atua principalmente através da inibição da topoisomerase II, causando a inibição da síntese de DNA e RNA.
  • 35. A dactinomicina (Antibióticos citotóxicos) intercala no DNA, interferindo com a RNA polimerase e inibindo a transcrição. Ela também interfere com a ação da topoisomerase II. Inibidores de Topoisomerase
  • 36. O etoposídeo (derivados de plantas) inibe a síntese de DNA por uma ação na topoisomerase II e também inibe a função mitocondrial. O irinotecan inibe a topoisomerase I e que tem relativamente poucos efeitos tóxicos. Inibidores de Topoisomerase
  • 37. Agentesalguilantes RNA Síntese de purinas Sínteses pirimidinas Ribonucleotídeos Desoxirribonucleotídeos DNA Proteínas Enzimas MicrotúbulosReceptores
  • 38. Agentes alquilantes e compostos relacionados Agentes alquilantes (ciclofosfamida, lomustina e cisplatina) são fármacos que se ligam ao DNA causando a ruptura da cadeia ou a sua replicação defeituosa. Atuam durante todas as fases do ciclo celular, porém seu efeito ocorre principalmente durante a síntese de DNA. Os danos resultantes desencadeiam a apoptose.
  • 39. Agentes alquilantes e compostos relacionados Estes fármacos são hidrolisados em duas porções de sua molécula, o que gera um ion carbônico altamente reativo. Este ion carbônico ataca átomos nucleofílicos como de grupos anima, hidroxila e sulfidroxila, formando ligações covalentes. Um dos principais alvos no DNA é o N7 da guanina. Os principais agentes de alquilação são: Mostardas nitrogenadas (Ciclofosfamida) Nitrosoureias (lomustina) Compostos de platina (Cisplatina)
  • 40. A mitomicina é ativada para dar um metabolito alquilante. Ela se liga preferencialmente no O6 da guanina, causando ligações cruzadas no DNA e desencadeando a apoptose. A bleomicina provoca estresse oxidativo nas células e provoca a fragmentação das cadeias de DNA. Atua sobre as células que não se dividem. Agentes alquilantes e compostos relacionados
  • 41. Inibidoresde microtúbulos RNA Síntese de purinas Sínteses pirimidinas Ribonucleotídeos Desoxirribonucleotídeos DNA Proteínas Enzimas MicrotúbulosReceptores
  • 42. Inibidores de Microtúbulos Microtúbulos são estruturas proteicas que fazem parte do citoesqueleto nas células. A desestabilização destas estruturas podem levar a apoptose. Os inibidores dos microtúbulos atuam em todas as fases do ciclo celular. Podem agir sobre: 1)A polimerização da tubulina; 2)Pela estabilização dos microtúbulos; Derivados alcaloides da Vinca (Vincristina, vimblastina e vindesina) se ligam a tubulina prevenindo suas polimerização, inibindo assim a formação de microtúbulos e fibras do fuso. Inibem a mitose na fase da metáfase. O paclitaxel estabiliza os microtúbulos, inibindo a mitose; é relativamente tóxico e causa reações de hipersensibilidade.
  • 43. Antagonistasde receptoresdefatoresde crescimento RNA Síntese de purinas Sínteses pirimidinas Ribonucleotídeos Desoxirribonucleotídeos DNA Proteínas Enzimas MicrotúbulosReceptores
  • 44. Antagonistas de receptores de fatores de crescimento Imatinibe é um inibidor da proteína-quinase anómala Bcr/Abl. A proteína Bcr/Abl é expressa na Leucemia mieloide crônica (LMC). Trastuzumabe é um anticorpo monoclonal que se liga à HER2 e neutraliza a sinalização oncogênica e estimula as proteínas p21 e p27 (apoptose). Importante para alguns tumores de mama. Bevacizumabe neutraliza o peptídeo VEGF e previne a Angiogênese.
  • 45. Quimioterápicospara receptoreshormonais RNA Síntese de purinas Sínteses pirimidinas Ribonucleotídeos Desoxirribonucleotídeos DNA Proteínas Enzimas MicrotúbulosReceptores
  • 46. Quimioterápicos para receptores hormonais Os tumores que surgem em tecidos sensíveis de hormônios (por exemplo, mama, útero, próstata, medula óssea) podem ser dependente de hormônios, um efeito relacionado com a presença de receptores hormonais nas células malignas. O seu crescimento pode ser inibido por hormônios com ações opostas, por antagonistas de hormonais ou por agentes que inibem a síntese da hormônios endógenos. Principais exemplos: Glicocorticóides para leucemias e linfomas. Tamoxifeno para tumores da mama. Análogos do hormônio de liberação das gonadotrofinas para tumores da próstata e da mama. Antiandrôgenos para câncer de próstata.
  • 47. Anticorpos RNA Síntese de purinas Sínteses pirimidinas Ribonucleotídeos Desoxirribonucleotídeos DNA Proteínas Enzimas MicrotúbulosReceptores
  • 48. Anticorpos monoclonais e inibidores de proteína quinase Muitos tumores superexpressam receptores de fatores de crescimento que estimulam a proliferação de células, por conseguinte, e o crescimento do tumor. Isto pode ser inibido por: 1)Os anticorpos monoclonais que se ligam ao domínio extracelular; 2)Inibidores de proteína-quinase que impedem a sinalização intracelular. Alguns anticorpos monoclonais atuam diretamente sobre as proteínas da superfície celular, podendo causar lise (sistema complemento) ou marcar a célula para ser eliminada por Células NK.
  • 50. Resistência aos Fármacos Anticâncer A resistência que as células neoplásicas contra fármacos citotóxicos pode ser primária (primeira aplicação) ou adquirida (desenvolvida durante o tratamento). A resistência adquirida pode resultar de qualquer adaptação das células tumorais ou da mutação, com o aparecimento de células que são menos susceptíveis ou resistentes ao fármaco e, consequentemente, têm uma vantagem seletiva sobre as células sensíveis.
  • 51. Efeitos colaterais A maioria dos fármacos antitumorais de ação antiproliferativa causam dano ao DNA, e assim, iniciam a apoptose. Eles também afetam células normais em divisão, por isso, apresentam uma série de efeitos colaterais: 1)Depressão da medula óssea; 2)Prejudicam a cicatrização; 3)Depressão do crescimento; 4)Causar náuseas e vómitos; 5)Perda de cabelo; 6)Esterilidade; 7)Teratogenicidade. Lorazepam Ondansetrona
  • 52. Dúvidas? Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br

Notas do Editor

  1. Modificações genéticas em vias específicas podem causar câncer. As mais importantes são: Fatores de crescimento, seus receptores e vias de sinalização Transdutores de ciclo celular: ciclinas, quinases dependendes de ciclinas (CDKs) ou inibidores de CDKs. Mechanismo apoptótico: que normalmente coordena as células anômalas Na expressão da telemorase Vasos sanguineos locias, resultando em angiogênese.
  2. Desenvolvimento de antineoplásicos