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Aula - Farmacologia Básica - Metabolismo e Eliminação de Fármacos

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Aula - Metabolismo e Eliminação de Fármacos

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Aula - Farmacologia Básica - Metabolismo e Eliminação de Fármacos

  1. 1. AULA DE FARMACOLOGIA: METABOLISMO & ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Departamento de Farmacologia Instituto de Ciências Biológicas Contato: pintomcx@ufg.br
  2. 2. Processos farmacocinéticos Farmacocinética (do grego: fármacon = droga; kínésis = movimento) estuda todo o percurso que a medicação faz no corpo humano (Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação). O que o corpo faz com o fármaco.
  3. 3. Farmacocinética – Biotransformação
  4. 4. Fígado Locais de biotransformação de fármacos Pulmões Rins Sangue Trato gastrointestinal
  5. 5. Biotransformação ou Metabolismo de fármacos
  6. 6. Absorção na parede intestinal Fármaco no sangue do Sistema Porta Fármaco no fígado Metabolismo Circulação sistêmica Excreção Biliar Fármaco também pode ser metabolizado na: 1. Parede intestinal 2. No sangue do sistema Porta 3. Fígado (+ comumente) Metabolismo hepático & biodisponibilidade Metabolismo hepático Efeito de primeira passagem Redução da biodisponibilidade
  7. 7. Exemplo de fármacos que geram metabólitos ativos
  8. 8. Fases do metabolismo de fármacos
  9. 9. Fases dos metabolismo de fármacos
  10. 10. Reações de fase 1: Catabólicas As reações de fase 1 são aquelas que quebram a moléculas em estruturas mais simples, podendo levar a inativação, ativação ou potencialização das ações dos fármacos. Principais tipos de reação: Hidrólise (Não envolve CYP) Oxidação (Envolve CYP) Redução (Menos comuns) Hidrólise Exp.: Colinesterases
  11. 11. Reações de Fase 1: Oxidação pelas enzimas do citocromo P450 (CYP) As reações de oxidação promovidas pelo citocromo P450 são as mais importantes para o metabolismo de fármacos e consistem em perder elétrons. Superfamília de enzimas (74 famílias) -CYP 1, CYP 2, CYP 3, CYP4, com vários subtipos Metabolismo oxidativo Expressos em múltiplos tecidos Alta concentração em hepatócitos - 90 a 95% das enzimas hepáticas Localização: • Mitocôndria: “CYP esteroidogênico” • Ret. endoplasmático: “CYP xenobiótico”
  12. 12. Reações de Fase 1: Citocromo P450 (CYP) Variações no padrão de expressão de CYP influenciam diretamente o metabolismo de fármacos. Fatores genéticos como polimorfismo ou fatores ambientais como abuso de substâncias podem alterar o padrão de expressão de CYP.
  13. 13. Cada retângulo rosa ou azul representa uma única molécula do citocromo P450 durante o ciclo catalítico. O ferro na P450 encontra-se no estado férrico (retângulos rosa) ou no estado ferroso (retângulos azuis). O P450, que contém ferro férrico (Fe3+), combina-se com uma molécula do fármaco (“FH”); recebe um elétron da NA DPH-P450 redutase, que reduz o ferro para Fe2+; combinase com oxigênio molecular , um próton e um segundo elétron (da NA DPH-P450 redutase ou do citocromo b5) para formar um complexo Fe2+ OOH-FH. Esse complexo se combina com outro próton para produzi r água e o complexo oxeno férrico (FeO)3+-FH. O (FeO)3+ extrai um átomo de hidrogênio do FH, com formação de um par de radicais l ivres de curta duração (ver texto), liberação do fármaco oxidado (“FOH”) do complexo e regeneração da enzima P450. O ciclo da mono-oxigenase P450
  14. 14. Reações de Fase 2: Anabólicas As reações de fase 2 são aquelas que sintetizam compostos maiores e mais hidrossolúveis, processos estes que favorecem à eliminação dos fármacos. Reações de fase 2: Anabólicas •Conjugação com ácido glicurônico; •Conjugação com glutationa; •Conjugação com peptídeos ou AA; •Conjugação com sulfatos; •Metilação; •Acetilação; •Síntese de ácido mercaptúrico Glutationa Ácido glicurônico Sulfato Glicina
  15. 15. Reações de Fase 2: Anabólicas
  16. 16. Reações de Fase 2: Substratos 1) Ác. Glicurônico: drogas ácidas, básicas, fenóis, álcoois. Glicuronídeos altamente polares e excretados como conjugados. Ex: esteróides, morfina, cloranfenicol, salicilatos, propofol. 2) Sulfato: cloranfenicol, fenóis, esteróides sexuais. 3) Acetato: sulfas, clonazepam, isoniazida 4) Glutationa: ácido etacrínico, bromobenzeno (proteção celular) 5) Glicina/Glutamina: ácido salicílico, ác. benzóico, ác. nicotínico
  17. 17. Reações de Fase 2: Substratos
  18. 18. Complexidade da biotransformação Via do ácido mercaptúrico
  19. 19. Alterações no metabolismo de fármacos
  20. 20. Fatores que modificam a metabolização de fármacos Idade; Doenças; Genética; Ambientais (Indução Enzimática ou Inibição Enzimática).
  21. 21. Inibidores e indutores enzimáticos
  22. 22. Enzimas que sofrem interferência de indutores e inibidores enzimáticos  Citocromo P450  Colinesterases  Monoaminooxidase (MAO)  Aldeído Desidrogenase  Álcool Desidrogenase  Xantina oxidase  Outras Colinesterase CYP 450
  23. 23. Indução enzimática INDUÇÃO ENZIMÁTICA: Aumenta a velocidade de biotransformação hepática dos fármacos.  Diminui a meia-vida sérica do fármaco.  Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.  Aumenta a toxicidade se os metabólitos forem tóxicos (exp.: paracetamol).  O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitos fármacos.
  24. 24. Consequências da Indução enzimática Geralmente os agentes indutores são o próprio substrato para a enzima induzida e pode desenvolver tolerância. Também podem aumentar a atividade do metabolismo de fase II.
  25. 25. Indutores do citocromo P450
  26. 26. Inibição enzimática  Aumenta a meia vida da droga.  Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos;  Perda do efeito se o metabólito for ativo (pró-fármaco)
  27. 27. Fármacos que inibem o metabolismo
  28. 28. Interação farmacocinética: Metabolismo
  29. 29. Farmacocinética – Eliminação de fármacos
  30. 30. Processos farmacocinéticos Farmacocinética (do grego: fármacon = droga; kínésis = movimento) estuda todo o percurso que a medicação faz no corpo humano (Absorção, distribuição, metabolismo e eliminação). O que o corpo faz com o fármaco.
  31. 31. Rins Locais de eliminação de drogas Fígado/Bile/Fezes Pulmões Glândulas mamáriasGlândulas lacrimais Glândulas sudoríparas Exp.: clonidina Exp.: Anestésicos Exp.: Morfina, cocaína, papeverina (básicas) Exp.: Neomicina, morfina, anticoncepcionais Exp.: fármacos de baixo PM e/ou lipossolúveis.
  32. 32. Eliminação de fármacos Eliminação de fármacos Biotransformação Excreção Excreção: passagem dos fármacos da circulação sangüínea para o meio externo
  33. 33. Excreção de fármacos As drogas são, na sua maior parte, removidasAs drogas são, na sua maior parte, removidas do corpo através da urina, na forma inalteradado corpo através da urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares (ionizados).ou como metabólitos polares (ionizados). As substâncias lipofílicas (apolares) não sãoAs substâncias lipofílicas (apolares) não são eliminadas eficientemente pelo rim.eliminadas eficientemente pelo rim. As drogasAs drogas lipofílicaslipofílicas sãosão metabolizadasmetabolizadas, em, em sua maioria, em produtos mais polares, quesua maioria, em produtos mais polares, que são, então, excretados na urina.são, então, excretados na urina.
  34. 34. Excreção biliar
  35. 35. Excreção biliar As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive fármacos, do plasma para a bile por meio de sistemas de transporte semelhantes aos do túbulo renal: •OCT •OAT •Glicoproteínas P (P-gp). Alguns compostos de fármacos hidrofílicos (principalmente glicuronídeos) ficam concentrados na bile e são enviados para o intestino, em que o glicuronídeo pode ser hidrolizado, regenerando o fármaco ativo; O resultado é um “reservatório” de fármaco recirculante que pode representar até cerca de 20% do total de fármaco presente no organismo, prolongando sua ação. Exemplos: morfina e etinilestradiol.
  36. 36. Excreção biliar: glicoproteína P A gpP funciona como uma bomba de efluxo ATP-dependente, ou seja, promove ativamente a saída da substância do interior da célula.
  37. 37. Circulação êntero-hepática O fármaco excretado pela bile pode ser reabsorvido gerando um ciclo, este processo é denominado circulação êntero-hepática.
  38. 38. Excreção renal
  39. 39. A maioria dos fármacos é eliminado quimicamente inalterados ou na forma de metabólitos pelos rins. Alterações renais comprometem a eliminação de fármacos Função renal
  40. 40. Néfron e os fármacos
  41. 41. Filtração glomerular 1. Os capilares glomerulares possibilitam que moléculas de fármacos com peso molecular abaixo de 20 kDa se difundam para o filtrado glomerular. 2. Esses capilares são quase completamente impermeáveis à albumina plasmática (PM ≅ 68 kDa); Fármacos ligados à albumina não são filtrados. 3. A maioria dos fármacos livres no plasma cruza a barreira livremente.
  42. 42. Secreção tubular Características: •É um mecanismo ativo (ATP dependente); •Independe da ligação a proteínas plasmáticas; •Processo saturável; •Pode haver inibição competitiva (Probenecida + Benzilpenicilina/amoxicilina) A secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo de eliminação renal de fármacos devido à alta perfusão sanguínea (80% do sangue renal).
  43. 43. Secreção tubular A secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo de eliminação renal de fármacos devido à alta perfusão sanguínea (80% do sangue renal). Na sercreção tubular, as moléculas dos fármacos são transferidas para o lúmen tubular por dois sistemas de transportadores independentes e relativamente não seletivos: •Transportadores de ânions orgânicos (OAT) - Transporta os fármacos ácidos na sua forma aniônica negativa; •Transportadores de cátions (OCT) - lida com bases orgânicas na forma protonada catiônica. •Glicoproteína P.
  44. 44. Reabsorção tubular A água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo e, por isso, o volume de urina produzida é de aproximadamente 1% do volume do filtrado glomerular. Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, aproximadamente 99% do fármaco filtrado será reabsorvido passivamente a favor do gradiente de concentração resultante. A eliminação dos fármacos lipossolúveis é reduzida, enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade tubular é baixa, permanecem na luz do túbulo e são mais rapidamente eliminados. • Peso molecular • Grau de ionização • Lipossolubilidade
  45. 45. Cálculo: Depuração renal A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração renal, definida como o volume de plasma que contém a quantidade da substância removida pelos rins na unidade de tempo. Ela é calculada a partir da concentração plasmática, Cp, da concentração urinária, Cu, e da velocidade do fluxo urinário, Vu.
  46. 46. Interações que afetam a excreção renal
  47. 47. Interação farmacocinética: Excreção REABSORÇÃO TUBULAR: Os fármacos em suas formas ionizadas são mais facilmente excretados pelos rins. A alteração do pH da urina pode aumentar a excreção de alguns fármacos. • Acidificação da urina aumenta a eliminação renal de bases • Alcalinização da urina aumenta a eliminação renal de ácidos Influência do pH
  48. 48. Interação farmacocinética: Excreção Fármacos que inibem a secreção tubular
  49. 49. Meia-vida de eliminação
  50. 50. DepuraçDepuração ou Clearence (Cl)ão ou Clearence (Cl)Tempo de meia vida (T½) É o tempo necessário para que as concentrações plasmáticas ou a quantidade do Fármaco presente no organismo sejam reduzidas a 50 %. É utilizada para tomar decisões relativas à posologia dos Fármacos t1/2 = 0,7 x Vd CL t1/2 : Tempo de meia-vida Vd: Volume de distribuição Cl: Clearence renal 0,7: Constante de eliminação
  51. 51. 50% de decréscimo (conc. = 50) 50% de decréscimo (conc. = 25) 50% de decréscimo (conc. = 12,5) MEIA VIDA (t1/2) Depois de aproximadamente 4 meias vidas, a eliminação estará cerca de 94% completa. Tempo de meia vida (T½) É um parâmetro dependente do Cl e do Vd, ou seja, se estes alteram a t1/2 também altera.
  52. 52. Dúvidas? Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto Contato: pintomcx@ufg.br

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