O documento resume os principais conceitos de absorção e distribuição de fármacos. Em particular, discute como fatores como a polaridade, grau de ionização, peso molecular e pH afetam a absorção de fármacos através de membranas biológicas. Também explica como a ligação a proteínas plasmáticas e o volume de distribuição determinam a distribuição de fármacos nos tecidos.

1. AULA DE FARMACOLOGIA:
Absorção e distribuição de fármacos
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Departamento de Farmacologia
Instituto de Ciências Biológicas
Contato: pintomcx@ufg.br

2. Farmacocinética - Absorção

3. Processos farmacocinéticos
Farmacocinética (do grego: fármacon = droga; kínésis = movimento) estuda todo o
percurso que a medicação faz no corpo humano (Absorção, distribuição, metabolismo e
eliminação). O que o corpo faz com o fármaco.

4. Absorção
É a etapa que compreende a administração do fármaco até sua chegada à circulação
sanguínea local. Para isso o fármaco tem que atravessar barreiras biológicas.
Permeação de drogas pelas barreiras
•Mecanismos de passagem
•Grau de Ionização
•Coeficiente de Partição Óleo-Água
•Via de Administração

5. Barreiras naturais

6. Membrana plasmática
• Membrana plasmática é composta por uma bicamada lipídica (hidrofílica-fora; hidrofóbica-
dentro);
• A membrana é fluida (moléculas individuais se movem lateralmente);
• Apresenta proteínas, que são alvos de fármacos;
• É relativamente impermeável às moléculas polares.

7. Barreira hematoencefálica
A Barreira hematoencefálica (BHE)
é uma estrutura de permeabilidade
altamente seletiva que protege o SNC
de substâncias potencialmente
neurotóxicas presentes no sangue e
sendo essencial para função
metabólica normal do cérebro.
É composta de células endoteliais
estreitamente unidas, astrócitos,
pericitos e diversas proteínas.
Cerca de 98% dos medicamentos em
potencial não ultrapassam essa
barreira, sendo esse um dos principais
desafios na terapêutica de sistema
nervoso central.

8. O tamanho do fármaco também influencia sua entrada na placenta:
peso molecular entre 250 e 500, atravessam facilmente.
peso molecular entre 500 e 1000, atravessam lentamente.
peso molecular acima de 1000, muita dificuldade para atravessar.
Placenta
Alguns transportadores placentários podem transportar moléculas grandes para dentro da
placenta. Outros transportadores podem aumentar a eliminação de fármacos da circulação
placentária.

9. Transporte de fármacos através das membranas

10. Mecanismos de passagem
Difusão passiva - obedecendo um gradiente de difusão.
Difusão por poros - obedecendo um gradiente de difusão. (Exp. Aquaporinas)
Difusão Facilitada - obedecendo um gradiente de difusão. Carreador aumenta a velocidade de
transporte;
Transporte ativo – Contra o gradiente de difusão. (Exp. Trasportador glicoproteína-P)
Mecanismos para o transporte através das membranas

11. Polaridade
As moléculas apolares dissolvem-se livremente na camada lipídica da membrana,
difundindo-se prontamente através das membranas celulares.
As moléculas permeantes devem estar presentes
em número suficiente na membrana e ser móveis
dentro dela para que ocorra uma passagem rápida.

12. Grau de Ionização
O grau de ionização das moléculas é um dos principais fatores que influenciam a passagem de
fármacos através das membranas. A maioria dos fármacos são ou bases fracas ou ácidos fracos.

13. Valores de pKa para alguns fármacos ácidos e básicos

14. Compartimentos corporais e o pH
Sangue (pH: 7,2 – 7,6)
Colón (pH 7,0 – 7,5)
Duodeno (pH 4,8 – 8,5)
Jejuno e Ileo (pH 7,5 – 8,0)
Boca (pH 6,2 – 7,2)
Estômago (pH 1,0 – 3.0)
Uretra (pH 5.0 – 7,0)
Vagina (pH 3,4 – 4,2)
Leite materno (pH 6,5 – 6,7)
Suor (pH 4,3 – 4,7)
• A acidificação da urina acelera
a eliminação de bases fracas e
retarda a de ácidos fracos.
• A alcalinização da urina tem o
efeito oposto: reduz a eliminação
de bases fracas e
aumenta a de ácidos fracos.

15. Alteração na absorção de fármacos

16. Fatores que alteram a absorção

17. Fatores que alteram a velocidade de absorção

18. Fármacos que interagem na própria formulação farmacêutica inativando algum
principio ativo:
Interação farmacocinética: Absorção
REAÇÕES DE OXI-REDUÇÃO:
 Vitamina C + sulfato ferroso (+)
REAÇÕES DE PRECIPITAÇÃO:
 Tetraciclina + cations (Ca+2
)
 Tetraciclina + Sais de alumínio ou magnésio
ADSORÇÃO:
 Carvão ativado + alcaloides
NEUTRALIZAÇÃO (TAMPÕES):
 Ácidos fracos + Bases fracas
TURVAÇÃO E PRECIPITAÇÃO:
 Anfotericina B + Soro Fisiológico
ALTERAÇÃO DE PH:
 Anti-ácidos + aine, barbitúricos (redução);
 Anti-ácidos + anfetaminas, efedrina e
quinidina (aumento).

19. Formação de substâncias insolúveis:
 Tetraciclina + alumínio, cálcio, magnésio, bismuto, ferro e zinco;
 Warfarina, digoxina + colestiramina.
Alteração da motilidade gastrointestinal:
 Atropina + opioides (diminuem);
 Metoclopramida + eritromicina (aumentam).
Interação farmacocinética: Absorção

20. Biodisponibilidade

21. Biodisponibilidade (F)
Fração inalterada do fármaco que alcança a circulação sistêmica após a administração
por qualquer via.
A concentração do fármaco no sangue em função do tempo é uma medida comum
da extensão da biodisponibilidade de um Fármaco
Biodisponibilidade (F) = [ ] sérica (Cp)
Tempo (h)
v.o.
i.v.

22. Fatores que alteram a biodisponibilidade
F = 1 a 0
Ex: via iv – F = 1
via oral – F < 1
O que altera a biodisponibilidade dos
fármacos?
1. Pequena solubilidade do fármaco
2. Absorção incompleta no TGI
3. Metabolismo nos enterócitos
4. Metabolismo hepático (efeito de primeira
passagem)

23. Farmacocinética - Distribuição

24. Distribuição
 Ligação às proteínas plasmáticas;
 Acúmulo nos tecidos
 Volume de distribuição.

25. Compartimentos líquidos do corpo
A água corporal está distribuída em quatro compartimentos principais. A água
total do organismo varia de 50 a 70% do peso corporal.

26. Ligação às proteínas plasmáticas
Uma vez absorvidas, os fármacos podem estar ligados à proteínas plasmáticas ou estar
na sua forma livre. Somente os fármacos em sua forma livre alcançam seus locais de
ação nos tecidos.
A LIGAÇÃO DEPENDE: Afinidade pelas proteínas, concentração do fármaco e
concentração das proteínas.
Albumina
Drogas ácidas Drogas básicas
Alfa-1-glicoproteína ácida

27. Ligação às proteínas plasmáticas
Somente os fármacos na forma livre chegam aos
tecidos para exercer os efeitos terapêuticos.
A ligação dos fármacos as proteínas plasmáticas
alteram a velocidade de metabolização e
eliminação dos fármacos.
Alteração na produção de proteínas plasmáticas
(insuficiência hepática) leva à um aumento na
concentração de fármacos livres no plasma.

28. Ligação às proteínas plasmáticas

29. Distribuição nos tecidos
O padrão do equilíbrio de distribuição de um fármaco entre os diversos compartimentos depende:
-Permeabilidade através das barreiras teciduais;
- Ligação dentro dos compartimentos;
- Partição pelo pH;
- Partição óleo:água

30. Taxa de distribuição

31. Volume de distribuição: Modelo de compartimento único
A equação de Vd, considera o corpo como um compartimento único. E a depuração do Fármaco
nesse modelo segue uma cinética de primeira ordem (exponencial).
Vd = dose
[F]
Modelo aplicado à
maioria das
situações clínicas
Esse modelo é aplicável quando a concentração plasmática cai exponencialmente
após a administração do fármaco.

32. Volume de distribuição: Modelo de múltiplos compartimentos
A cinética aqui é biexponencial. Assemelha-se mais a situação real. Este acréscimo de
compartimento só afeta a evolução temporal prevista da ação da substância e não o
estado de equilíbrio dinâmico.
Fármacos com este perfil apresentam alto Vd e baixo Kel.

33. Vd = dose
[F]
Esse volume se refere ao volume de líquido que seria necessário para conter
todo o Fármaco presente no corpo.
Volume de distribuição aparente (Vd)
É um conceito aparente que dá informação sobre como a droga é distribuída no corpo.
SE o Vd é aparente, um valor não real, qual a importância da sua determinação?
O maior determinante é A RELATIVA FORÇA DE LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS
AOS COMPONENTES TECIDUAIS COMPARADO COM AS PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS

34. Volume de distribuição aparente (Vd)
Fármaco com > Vd:
> [F] nos tecidos
extravasculares
< [F] no sangue
Fármaco com < Vd:
> [F] no sangue
Drogas muito lipossolúveis:
Vd alto
Drogas Hidrossolúveis: Vd
baixo

35. Volume de distribuição aparente (Vd)
O volume de distribuição pode estar aumentado por insuficiência renal (devido a retenção
de fluidos) e insuficiência hepática (devido ao fluido corporal alterado e ligação a proteínas
plasmáticas). Desta maneira, também pode estar diminuído na desidratação.

36. O volume de distribuição aparente pode ser utilizado para calcular a dose de ataque de
alguns fármacos.
Dose de ataque
Dose de ataque = [F] desejada x Vd

37. Alteração na distribuição de fármacos

38. Interação farmacocinética: Distribuição
Drogas que apresentam extensa ligação a proteínas plasmáticas (> 90%) podem
competir por sítios nessas proteínas, aumentando a distribuição da droga.
O aumento transitório na concentração plasmática de droga livre pode ser clinicamente
importante para drogas com distribuição limitada, índice terapêutico estreito, ou com
um tempo de meia-vida longo.

39. WARFARINA + FENILBUTAZONA: HEMORRAGIA
TOLBUTAMIDA + SALICILATOS: COMA HIPOGLICÊMICO
DIGOXINA + VERAPAMIL: INTOXICAÇÃO DIGITÁLICA
FENITOÍNA + FENILBUTAZONA: AUMENTO DEPRESSÃO CENTRAL
Interação farmacocinética: Distribuição

40. Dúvidas?
Prof. Dr. Mauro Cunha Xavier Pinto
Contato: pintomcx@ufg.br