O documento discute os principais conceitos de farmacocinética, incluindo a liberação, absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos no corpo. Também aborda como fatores como pH, ligação a proteínas e metabolismo hepático de primeira passagem afetam a biodisponibilidade sistêmica de fármacos administrados por via oral.

1. Farmacocinética Caio Maximino Mestrando em Neurociências e Biologia Celular Laboratório de Neurociências e Comportamento 24 Março 2009 Farmacocinética

2. Programa Aspectos conceituais (L)ADME: Liberação, absorção, distribuição, metabolismo e excreção Farmacogenômica e farmacocinética Cronofarmacologia e farmacocinética Meia-vida de eliminação, concentração no estado de equilíbrio e posologia 24 Março 2009 Farmacocinética

3. Definição do problema Para que um fármaco exerça seu efeito fisiológico, ele deve ser processado pelo corpo e transportado até seu receptor. A farmacocinética estuda esses processos, ou seja: Liberação Absorção Distribuição Metabolismo Excreção 24 Março 2009 Farmacocinética

4. Revisão: Conceitos importantes Droga: “Substâncias que interagem com os sistemas vivos através de processos químicos, especialmente pela ligação a moléculas reguladoras e a ativação ou inibição dos processos corporais normais” (Katzung) Receptor: “Molécula específica no sistema biológico que desempenha um papel regulador” (Katzung) 24 Março 2009 Farmacocinética

5. Interação ligante-receptor 24 Março 2009 Farmacocinética

6. Princípios gerais 24 Março 2009 Farmacocinética [FÁRMACO LIVRE] DOSE DO FÁRMACO Absorção Liberação Metabolização Excreção Metabolização [METABÓLITOS ATIVOS] [METABÓLITOS INATIVOS] “ Corpora non agunt nisi fixata” – Paul Ehrlich LOCAL DE AÇÃO TERAPÊUTICA Reservatórios (tecidos) Local de ação inesperada

7. Cinética vs. dinâmica 24 Março 2009 Farmacocinética Processos fisiológicos Fármaco Farmacodinâmica Farmacocinética

8. Formas de administração Oral Parenteral Intravenosa Subcutânea Intramuscular Intra-arterial Intratecal Sublingual Transdérmica Retal Pulmonar 24 Março 2009 Farmacocinética

9. Liberação Definição: Método de dispersão do princípio ativo a partir da formulação Aplica-se fundamentalmente a compostos administrados oralmente Componentes: Liberação da droga a partir de uma pílula, tablete, cápsula, etc. Dissolução de drogas ativas no trato GI 24 Março 2009 Farmacocinética

10. Equação de Noyes-Whitney dW/dt : taxa de dissolução A : área da superfície C : concentração no meio de dissolução C s : concentração na camada de difusão D : coeficiente de difusão L : Espessura da camada de difusão 24 Março 2009 Farmacocinética Descreve a taxa de dissolução de uma droga Conseqüências práticas: Quanto maior a área da superfície, maior a taxa de dissolução Quanto maior a espessura da camada de difusão, menor a taxa de dissolução

11. Liberação Exemplo: Aspirinas tamponadas vs. não-tamponadas vs. revestimento entérico 24 Março 2009 Farmacocinética Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina não-tamponada X X Indigestão Gastrite Úlceras Dissolução no estômago

12. Liberação 24 Março 2009 Farmacocinética Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina tamponada X X Menos tempo de contato ↓ Indigestão ↓ Gastrite ↓ Úlceras

13. Liberação 24 Março 2009 Farmacocinética Ácido araquidônico Prostaglandina G2 Cascata bioquímica Resposta inflamatória Cicloxigenase Aspirina c/ revestimento entérico X X Dissolução no intestino delgado ↓ Indigestão ↓ Gastrite ↓ Úlceras

14. Absorção Definição: Movimentação da droga a partir do sítio de administração/liberação até a circulação Exige a entrada das moléculas no compartimento vascular Biodisponibilidade sistêmica: Fração da dose administrada que, de fato, alcança a circulação 24 Março 2009 Farmacocinética Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295

15. Absorção Via transcelular Via paracelular Trans-citose e endocitose mediada por receptor Endocitose para o sistema linfático 24 Março 2009 Farmacocinética Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295

16. Fatores que afetam a liberação e a absorção Desintegração do veículo Efeitos inertes de ingredientes ou solventes Solubilidade pH da droga Concentração da droga Superfície de absorção Fluxo sangüíneo pH ambiental Estados patológicos Interações medicamentosas ou alimentares 24 Março 2009 Farmacocinética

17. pH e absorção 24 Março 2009 Farmacocinética Ácidos Bases Doam H + Aceitam H + H A H + + B - H + + A - H B Forma ionizada Forma não-ionizada

18. pH e absorção Se uma droga ácida estiver em um ambiente com baixo pH, o que ocorre com ela? 24 Março 2009 Farmacocinética 1. Sistema em equilíbrio (Princípio de LaChatlier) 2. H + do ambiente ácido H A H + + A - 3. A forma não-ionizada predomina H A H + + A -

19. pH e absorção Como isso afeta a absorção? 24 Março 2009 Farmacocinética H A H + + A - H A Conseqüência prática: Drogas que são ácidos fracos encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH ácido Drogas que são bases fracas encontram-se na forma lipossolúvel em maior quantidade em um pH básico

20. Eliminação na primeira passagem Após a absorção no trato GI, o sangue do sistema portal leva o fármaco ao fígado antes de sua entrada na circulação sistêmica. Esse fármaco pode ser metabolizado na parede intestinal, no sangue do sistema portal, ou no fígado (+ comum) 24 Março 2009 Farmacocinética

21. Eliminação na primeira passagem CL: taxa de eliminação/[droga] Q: fluxo sanguíneo hepático (~90 l/h) 24 Março 2009 Farmacocinética O efeito da eliminação hepática de primeira passagem sobre a biodisponibilidade é expresso como uma RAZÃO DE EXTRAÇÃO:

22. Biodisponibilidade sistêmica A biodisponibilidade sistêmica de um fármaco (F) pode ser prevista a partir da extensão da absorção (f) e da razão de extração (ER): 24 Março 2009 Farmacocinética

23. Distribuição Após a entrada na circulação, a droga deve ser distribuída “ para seu local de ação, permeando através das várias barreiras que separam esses compartimentos” (Katzung) 24 Março 2009 Farmacocinética Administração oral Absorção no trato GI Sistema portal Fígado Circulação sangüínea ÓRGÃOS

24. Distribuição Difusão aquosa Difusão lipídica Transportadores especiais Endocitose e exocitose 24 Março 2009 Farmacocinética Via transcelular Via paracelular Trans-citose e endocitose mediada por receptor Endocitose para o sistema linfático Goldberg M, Gomez-Orellana I (2003). Challenges for the oral delivery of macromolecules. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295

25. Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas Em concentrações terapêuticas no plasma, muitos fármacos encontram-se principalmente na forma ligada. A albumina plasmática é a proteína que mais se liga a fármacos; a β -globulina e a glicoproteína ácida também ligam alguns fármacos. A ligação saturável às vezes leva a uma relação não-linear entre a dose do fármaco e a concentração de sua porção ativa. Ex. fenilbutazona Uma extensa ligação protéica retarda a eliminação do fármaco. A competição entre fármacos pela ligação protéica pode levar a interações medicamentosas clinicamente importantes. Ex.: sulfonamidas 24 Março 2009 Farmacocinética

26. Ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas Uma droga não-ligada pode entrar e sair de um tecido. 24 Março 2009 Farmacocinética Wasan KM, Brocks DR, Lee SD, Sachs-Barrable K, Thronton SJ (2008). Impact of lipoproteins on the biological activity and disposition of hydrophobic drugs: Implications for drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery 2: 289-295 Uma droga não-ligada também pode ligar-se a proteínas plasmáticas como albumina; isso restringe a capacidade da droga em penetrar em um tecido, afetando a depuração e o volume de distribuição. Uma vez no tecido, uma droga não-ligada pode ligar-se inespecificamente a proteínas tissulares ou ao alvo farmacológico. Drogas não-ligadas no plasma também podem se associar com lipoproteínas, diminuindo a capacidade da droga em penetrar em um tecido. A endocitose mediada por receptor das lipoproteínas pode resultar em um aumento no acúmulo da droga em tecidos que expressam altos níveis desse receptor. Os componentes lipídicos e proteicos de uma lipoproteína podem afetar a expressão e função de enzimas metabólicas. Interações entre a droga e produtos da degradação da lpoproteína podem alterar o transporte intracelular.

27. Volume de distribuição O volume de distribuição V d é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total Q do fármaco no organismo na mesma concentração presente no plasma, C p 24 Março 2009 Farmacocinética

28. Metabolismo O metabolismo de um fármaco se dá pela biotransformação dos elementos químicos que o compõem. Fase I: Oxidação, redução, hidrólise Fase II: Reações de conjugação 24 Março 2009 Farmacocinética

29. Metabolismo 24 Março 2009 Farmacocinética ABSORÇÃO METABOLISMO ELIMINAÇÃO Fase I Fase II Metabólito ativo Metabólito inativo Conjugado Conjugado Conjugado Fármaco Fármaco Fármaco

30. Fase I Sistema de monooxigenase do citocromo P450 Sistema de monooxigenase continente de flavina Álcool desidrogenase Aldeído desidrogenase Monoamina oxidase Co-oxidação por peroxidases 24 Março 2009 Farmacocinética

31. Fase I: P450 O P450, que contém Fe 3+ , combina-se com uma molécula do fármaco (RH)... ... Recebe um elétron da NADPH-P450 redutase, que reduz o ferro para Fe 2+ ... ...combina-se com o oxigênio molecular, um próton e um segundo elétron... ... formando o complexo Fe 2+ OOH-RH. Esse combina-se com outro próton, produzindo água e (FeO) 3+ -RH. O (FeO) 3+ extrai um átomo de H do RH, com formação de um par de radicais livres de curta duração, liberação do fármaco oxidado e regeneração da enzima P450 24 Março 2009 Farmacocinética

32. Fase II Metil-transferase Glutationa S-transferases Sulfotransferases N-acetiltransferases Aminoácido N-acil transferases UDP-glucoronosiltransferases 24 Março 2009 Farmacocinética

33. UDP-glucoronosiltransferase Transferência do grupo glucuronosil a partir do ácido uridina 5’-difosfo-glucoronico (UDPGA) a moléculas que contém oxigênio, nitrogênio, enxofre, ou grupos carboxila. A glucuronida é mais polar (i.e., hidrofílica) e mais facilmente excretada do que a molécula original. 24 Março 2009 Farmacocinética

34. Eliminação ( clearance ou depuração) A ação da droga pode ser terminada pela eliminação, que compreende a biotransformação e a excreção. Biotransformação: As enzimais microssomais do fígado e as enzimais não microssomais de outros tecidos podem inativar as drogas na circulação. As drogas podem ser secretadas pelos rins, pulmões, e fígado e nas secreções corporais. As drogas podem ser redistribuídas para outros tecidos. O desenvolvimento de tolerância também pode terminar o efeito de uma droga. O uso de um antagonista competitivo pode terminar o efeito de um agonista. 24 Março 2009 Farmacocinética

35. Eliminação As drogas podem ser excretadas pelos rins, mas também pelos pulmões e pelas glândulas exócrinas. Uma característica cinética importante da excreção é o fato de que a concentração de uma droga é maior nos órgãos que a excretam do que no resto do organismo. 24 Março 2009 Farmacocinética

36. Excreção renal Filtração glomerular: Os poros dos glomérulos renais são suficientemente grandes para permitir a passagem de todas as moléculas de drogas que não estão ligadas a proteínas plasmáticas. Secreção tubular ativa: Proteínas transportadoras, conhecidas como carreadoras de secreções, são encontradas nos túbulos contornados proximais do néfron. Certas drogas competem por essas proteínas. 24 Março 2009 Farmacocinética

37. Meia-vida de eliminação Quantidade de tempo necessária para que a concentração plasmática da droga seja reduzida em 50% . Vários fatores podem prolongar a t 1/2 de uma droga: falências do fígado e dos rins, idade avançada e muitos outros. 24 Março 2009 Farmacocinética

38. Concentração no equilíbrio Drogas que são administradas em doses múltiplas e contínuas acumulam-se gradativamente no organismo, alcançando um platô de concentração (f = ER) O acúmulo da droga até o ponto em que o equilíbrio é alcançado é um processo cinético de primeira ordem , porque a [ss] é atingida quando a taxa de absorção se iguala à velocidade de eliminação, e os processos envolvidos na cinética não são saturados. O tempo necessário para que a [ss] seja atingida é uma função da t 1/2 da droga  t [ss] = 4(t 1/2 ) 24 Março 2009 Farmacocinética

39. Conceitos importantes O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente absorvidos no trato gastrintestina l. O etinilestradiol é sujeito a considerável metabolismo inicial , com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-norgestrel não sofre metabolização inicial e é por isso completamente biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, fixa-se à globulina fixadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, fixa-se apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG. Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes simultaneamente em estados livre e como conjugados glicuronídicos e sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado primariamente por redução do anel “A”, seguida de glicuronização. Cerca de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes. 24 Março 2009 Farmacocinética

40. Conceitos importantes O etinilestradiol e o dl-norgestrel são rápida e quase completamente absorvidos no trato gastrintestinal . O etinilestradiol é sujeito a considerável metabolismo inicial , com uma biodisponibilidade média de 40-45%. O dl-norgestrel não sore metabolização inicial e é por isso completamente biodisponível. O dl-norgestrel, no plasma, fixa-se à globulina fixadora dos hormônios sexuais (SHBG) e à albumina. O etinilestradiol, contudo, fixa-se apenas à albumina plasmática e acentua a capacidade fixadora da SHBG. Após a administração oral, os níveis plasmáticos máximos de cada substância ocorrem dentro de 1 a 4 horas. A meia-vida de eliminação do etinilestradiol é de aproximadamente 25 horas. É primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma ampla variedade de metabólitos hidroxilados e metilados, que estão presentes simultaneamente em estados livre e como conjugados glicuronídicos e sulfatados. O etinilestradiol conjugado é excretado na bile e sujeito à recirculação êntero-hepática. Cerca de 40% do fármaco é excretado na urina e 60% eliminado nas fezes. A meia-vida de eliminação do dl-norgestrel é de aproximadamente 24 horas. O fármaco é metabolizado primariamente por redução do anel “A”, seguida de glicuronização. Cerca de 60% do dl-norgestrel é excretado na urina e 40% eliminado nas fezes. 24 Março 2009 Farmacocinética

41. Uma aplicação clínica A meia-vida de eliminação de uma droga X é de 10 horas e ela é administrada a cada 8 horas. A [ss] será atingida depois de 40 ou 50 horas. Para que a [ss] seja atingida após 40-50 hs, os intervalos entre as doses devem ser menores do que 1.4x10 1 horas. 8 < 14; Q.E.D A efetividade de um novo esquema posológico só pode ser completamente avaliada depois que outras 4 ou 5 meias-vidas tenham se passado, porque uma nova [ss] deve ser atingida. 24 Março 2009 Farmacocinética

42. Tópicos especiais: Cronofarmacologia O sistema circadiano (i.e., ciclos de ~24 horas) dos mamíferos é organizado de forma hierárquica, com um marcapasso central (SCN) sincronizando osciladores celulares. Ciclos de alimentação e de sono-vigília são as principais dicas (cronadores) na sincronização da maioria dos relógios periféricos, sugerindo que a coordenação temporal do metabolismo e da proliferação é uma das principais funções desse sistema. 24 Março 2009 Farmacocinética

43. Tópicos especiais: Cronofarmacologia O controle rítmico da depuração e metabolização de fármacos é a base molecular da dependência que a eficácia e a toxicidade das drogas tem no tempo das dosagens. Exemplo: ritmo circadiano de expressão da ácido aminolevulínico sintase e da P450 oxidoreductase. 24 Março 2009 Farmacocinética Oishi et al. (2003). Genome-wide expression analysis of mouse liver reveals CLOCK-regulated circadian output genes. Journal of Biological Chemistry 278: 41519-41527

44. Tópicos especiais: Farmacogenômica Campo de investigação que busca elucidar a natureza herdada das diferenças individuais nas disposições e efeitos das drogas. Essas diferenças genéticas podem afetar a cinética de um fármaco. 24 Março 2009 Farmacocinética

45. Polimorfismos genéticos no transportador MDR1 A P-glicoproteína é uma bomba de efluxo dependente de ATP que transporta uma grande diversidade de compostos. Limita a absorção de fármacos do lúmen intestinal, protege tecidos sensíveis (cérebro, feto, gônadas), e está ligada à excreção biliar e urinária dos metabólitos. Diversos polimorfismos no gene MDR1 afetam a expressão e funcionamento da P-glicoproteína. 24 Março 2009 Farmacocinética

46. http://www.slideshare.net/caio_maximino/farmacocinetica [email_address] 24 Março 2009 Farmacocinética