1) O documento discute conceitos gerais sobre câncer, incluindo agentes cancerígenos, neoplasias malignas e benignas, e síndromes paraneoplásticas. 2) São apresentados mecanismos de ação de agentes antitumorais como indução de apoptose, controle da diferenciação celular e da neoangiogênese. 3) Princípios gerais do processo tumoral são descritos, como alterações genéticas e aumento do metabolismo celular.

1. UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO
Curso de Graduação em Farmácia
Data: 19/ 11/ 2014
Prof. Dr. Niraldo Paulino
Farmacologia dos Antineoplásicos e Antitumorais

2. CÂNCER: Conceitos Gerais

3. NEOPLASIA: novo crescimento
TUMOR: neoplasia benigna
CANCER: neoplasia maligna
Conceitos Gerais em Oncologia
http://www.ache.com.br/Corp/oncologia-canceraz.aspx
Álcool – o consumo excessivo de bebidas alcoólicas pode aumentar o risco de câncer no fígado. Aliado ao cigarro pode gerar câncer de boca, esôfago, laringe e faringe. Alimentação – É importante reduzir o consumo das gorduras trans e saturadas envolvidas no câncer de cólon, útero e próstata. Cigarro – é o principal agente cancerígeno da atualidade, relacionado a tumores em geral, especialmente no pulmão, boca, laringe, esôfago, pâncreas, bexiga, rins e mama. Medicamentos e hormônios – A testosterona usada para aumento da massa muscular, pode gerar câncer de próstata. Radiações – Altas doses de radiação ao longo da vida têm mais chance de desenvolver câncer. Raios solares – Associados ao câncer de pele, já que raios ultravioletas podem alterar o DNA das células epiteliais. Substâncias químicas – arsênico, amianto, benzeno, níquel e derivados do petróleo são substâncias consideradas cancerígenas. Vírus – HPV, por ex. é considerado precursor de câncer de colo de útero.
AGENTES MUTAGÊNICOS:
Substâncias que aumentam a predisposição do indivíduo a desenvolver câncer.

4. CANCER: é uma doença de DNA, envolvendo alterações e diferenciação celular, cada célula tem seu DNA e seu mecanismo de se replicar, por alguma causa a célula se replica erradamente (bases erradas) a célula começa a crescer anormal, o câncer pode também ser viral, ai o vírus ejeta seu DNA na célula.
NEOPLASIAS MALIGNAS: crescem mais rápido, são menos diferenciadas e mais anaplasicas invade tecidos adjacentes, a corrente sanguínea ou linfática e forma focos secundários (metástases), falham no tratamento e pedem ocorrer a morte.
NEOPLASIAS BENGNAS: crescem mais lentamente menos anaplasicas (a célula perde parcialmente sua função), não invadem tecidos e não geram metástases, são fenômenos localizados mas seu crescimento pede afetar estruturas importantes como o SNC.
SINDROMES PARANEOPLASICAS: as neoplasias produzem determinadas substancias, como hormônios, ou induzem alterações sistêmicas diversas.
Conceitos Gerais em Oncologia

5. Conceitos gerais em Câncer
Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo.
NÓS TEMOS VÁRIAS ESTRATÉGIAS PARA TRATAR O CANCER: Indução de apoptose, Controle da diferenciação celular e controle da neoangiogenese e/ou inflamação local.

6. Conceitos gerais em Câncer
• Tumor (benigno ou maligno), neoplasma, câncer (maligno):
Crescimento de tecido relativamente autônomo.
• Sarcoma:
Câncer que surge a partir de tecido mesodérmico (que origina ossos, músculos, cartilagens e tecidos correlacionados).
• Carcinoma:
Câncer formado por células ecto- (formam pele, seus apêndices e tecido nervoso) e endodérmicas (formam o sistema intestinal e órgãos associados).
• Blastoma:
Indica certos tipos de tumor que têm uma aparência primitiva, assemelhando- se a estruturas embrionárias.
Tumor benigno:
Não ocorre metástase ; é encapsulado, cresce lentamente; não invadem tecidos ao redor. do corpo.

7. Princípios gerais do processo tumoral
1. Contato da célula normal com o agente carcinogênico
2. Alteração gênica, mutação, e ativação de proto-oncogenes
3. Aumento da taxa de crescimento celular associada ao aumento do metabolismo e expressão de proteínas, como metaloproteinases, fatores de crescimento tumoral, proteínas de regulação da apoptose...
4. Aumento do consumo energético na célula, necessidade de mais glicose e oxigênio.
5. Produção de altas taxas de formas radicalares de oxigênio reativo.
6. Produção e liberação de Fator de Crescimento do Endotélio Vascular e inicio da neo-angiogenese.
7. Destruição oxidativa das células do entorno do ponto tumoral, e inicio de um processo inflamatório local.
8. Vasodilatação local, recrutamento inflamatório, aumento da irrigação sanguinea e nutrição local.
9. Alteração da matriz celular, aumento da permeabilidade vascular, descolamento das células tumorais, migração vascular e colonização à distancia (metástase).
10. Inicio de um novo ciclo de desenvolvimento tumoral no tecido colonizado.

8. Mecanismos farmacológicos de ação antitumoral

9. Cyt C APAF1
Caspase 9
Smac
AIF
Cell cycle
G1 - S
Caspase 3
Mit
External
stimulus
Nucleus
fragmentation
DNA
Indução de Apoptose em Células Tumorais
BAX/
BAK
Estímulos repetitivos,
persistentes, induzem
resposta celular.
Após o estímulo a
célula produz proteinas
pró-apoptótica:
BAX/BAK, que atuam
na mitocôndria
A mitocondria, fonte
energética na célula,
libera três proteinas
principais
Proteina Smac Diablo,
modula a resposta
apoptótica
Citocromo C liga-se
rapidamente a proteina
APAF1 formando um
complexo que ativa a
caspase 9
Proteina AIF que
funciona como fator de
transcrição nuclear pró-apoptótico
Caspase 9 proteina
apoptótica com função
protease que ativa a
caspase 3
Ciclo de crescimento e
diferenciação celular.
Definido pelos estágio
da evolução da célula.
Caspase 3, protease
extremamente potente,
inibe a diferenciação
celular G1-S
A fragmentação do
DNA induzido pela
caspase 3 promove o
desmonte programado
da célula
Além disso, a Caspase 3
transloca para o núcleo
e promove dano ao
DNA.
Cyt C
Redutase
Citocromo C redutase
inibe a formação do
complexo Cyt C + APAF1

10. Cell cycle
G1 - S
Nucleus
DAMAGE
DNA
Radiação ionizante,
UV, Quimioterápicos,
Hiperóxia
External
stimulus
Antiapoptotic p53
p21
Ciclyn B1
Cdk1, 2, 4 e 6
Inhibit topoisomerase II
Inhibit DNA-Polymerase 
Proto-oncogene CAAT
Proto-oncogene Myc
Proto-oncogene STAT3
Inhibit NFB
Em resposta a célula
expressa a p53.
Que promove a
transcrição da p21
P21 reprime a
expressão e/ou a
atividade de proteinas
que atuam sobre o
ciclo celular
Retardo na maturação
da celula tumoral
Regulação da Diferenciação Celular em Células Tumorais
Compostos promovem
a expressão da p21
p38

11. Redução da inflamação e angiogenese

12. Conceitos Gerais em Inflamação
INFLAMAÇÃO é uma resposta produzida por tecido vivo e vascularizado em resposta a um estímulo lesivo
Inflamação envolve o sistema vascular, químico e celular de maneira estereotipada e sequencial.

13. Epiderm
Epiderm
OERITEMA
Inflammatory mediator
PGE2
O2-
Vaso
Macrophage
PMN
ROS
Apoptose or Necrose
PGs
AA
COX
OEDEMA
NO
Cytokines
PGE2
Linfocyte
Carrageina
Inflammation
G1
Regulação fisiológica na inflamação

14. Estímulos
TLR
Myd-88 IRAK
TRAF6
NIK
p50 p65
p50 p65
IKK
IKK
IB
 TNF-
 iNOS
 COX-2
 IL-12
NO
PG
 IL1
Redução da inflamação e da angiogênese
associada ao tumor Quimioterápicos, LPS
Ativação de
receptores tipo TLR
Desencadeia uma
cascata de fosforilação
Ativação da
quinase do
IkappaB
Fosforilação do
inibidor do NFkB
Liberação do Fator
de Transcrição
Nuclear NFkB
Translocação
nuclear para a
ativação da
expressão gênica
Expressão de
inúmeros genes
pró-inflamatórios
Expressão de
genes das citocinas
IL1, 12 e TNF-
Expressão de
genes da
cicloxigenase 2
Aumento da
produção de PGE2,
PGF2 ...
Inflamação:
aumento da
permeabilidade
vascular,
vasodilatação,
migração celular,
etc…
Condições ideiais
para o crescimento
do tumor e
metástase

15. IMUNOMODULAÇÃO: Conceitos Gerais

16. Conceitos Gerais em Imunomodulação
IMUNOMODULAÇÃO significa a modulação da resposta imunológica desencadeada por estímulos externos: biológicos (bacterias, virus, fungos), físico-químicos (radiação ionizante, UV) ou químicos (LPS, proteinas estranhas, radicais livres).
Resposta controlada por uma complexa rede de mediadores químicos que envolvem citocinas, quimiocinas, prostanóides e fatores de transcrição gênica

17. Regulação fisiológica da resposta imunológica
O sistema hematopoiético humano é extremamente complexo e suas células interagem entre si para definir o grau de resposta celular do nosso organismo aos estímulos nocivos do ambiente.

18. Regulação fisiológica da resposta imunológica
Sob determinadas condições ou estímulos ambientais os linfócitos T assumem os fenótipos de Th1 ou Th2 e modulam a maioria das respostas imunológicas no organismo.

19. Mecanismos farmacológicos da ação imunomodulatória da própolis ou de seus constituintes

20. Regulação do sistema imune nos Linfócitos T
Carcinogenic
stimulus
Rac2 Cdc42
GTP
Rac2 Cdc42
GDP
P
+
MKK3
MKK6
p38
TLR
Myd-88 IRAK
TRAF6
NIK
IKK
IKK
IB
p50 p65
p50 p65
 TNF-
 IL-1
 iNOS
 COX-2
 IL-12
NO
PG
Carcinogenic
stimulus
External mitogenic
stimulus
Activation of proteins:
Ras (GTPase)
Prenylation pos-translational
Activation of proteins
kinase activated by
mitogen
Activation of p38-MAPK
Activation of
immunological
modulating factor
Increase the
cell immunity
AIS
AINS

21. ESTRESSE OXIDATIVO: Conceitos Gerais

22. REGULAÇÃO BIOQUIMICA NA CÉLULA
O sistema bioquímico complexo que produz espontaneamente formas radicalares de oxigênio reativo (ROS) a cada movimento de respiração celular. Esses radicias livres são consumidos pelos nossos sistemas de defesa antioxidante: SOD, CAT, GSHpx, etc...

23. REGULAÇÃO DA RESPOSTA ANTIOXIDANTE
Além disso, fatores ambientais: inflamação, radiação, agentes químicos, lesão de reperfusão, podem induzir radicais livres adicionais nas células levando a danos celulares.

24. TERAPIAS ANTINEOPLÁSICAS

25. Terapia antineoplásica
1.Alquilantes Substâncias capazes de alquilar grupos nucleofílicos (ex. DNA). Inibem a duplicação do DNA através da alquilação do N-7 da guanina (atuam em todas as fases do ciclo celular).

26. Terapia antineoplásica
1. Alquilantes Mostardas nitrogenadas: Mecloretamina, Melfalan, Clorambucil, Ifosfamida, Ciclofosfamida Etileniminas e metilmelaminas: Tiotepa, Altretamina Alquil sulfonatos: Bussulfan Triazenos imidazol: Dacarbazina Nitrosuréias: Carmustina, Lomustina, Semustina, Streptozocin Metais pesados: compostos platinados- Cisplatina, Carboplatina, Oxaliplatina

27. Terapia antineoplásica
2. Antibióticos antitumorais
2.1. Intercalam-se ao DNA fixando em suas bases e
impedindo sua síntese e/ou suas funções;
2.2.Inibem a ação de enzimas como as Topoisomerases I e II e DNA polimerase;
2.3. Liberam radicais livres

28. Terapia antineoplásica
2. Antibióticos antitumorais
2.1. Antraciclinas: Doxorrubicina (Adriblastina,
DOXO, ADM); Daunorrubicina (DAUNO); Farmorrubicina (Epirrubicina, EPI, FARMO); Idarrubicina (Zavedos, IDA)
2.2. Antracenediona: Mitomicina (MITO)
2.3. Bleomicina (BLEO)
2.4. Dactinomicina (ACT-D)
2.5. Aminoantracenodiona: Mitoxantrona (NOVA)

29. Terapia antineoplásica
3. Antimicóticos
3.1. Interferem na polimerização da tubulina e na
montagem e desmontagem dos microtúbulos;
3.2. Alcaloídes da VINCA e Taxois:
Taxois: Paclitaxel (Taxol);
Docetaxel(Taxotere)
Alcaloídes da VINCA –
(Catharantus roseus)
Vincristina (VCR)
Vimblastina (VLB)
Vinorelbina (VNB)

30. Terapia antineoplásica
3. Antimicóticos

31. Terapia antineoplásica
4. Agentes topoisomerase-interativos
4.1. Derivados da epidofilotoxina:
Etoposido – VP16 (Vepesid);
Teniposido - VM26 (Vumon)
Inibem Topoisomerase II (As fases S e G2 são as mais sensíveis)
4.2. Derivados da camptotecina: Topotecano (Hycantin); Irinotecano – CPT11 (Camptosar)
Inibe Topoisomerase I

32. Terapia antineoplásica
4. Agentes topoisomerase-interativos

33. Terapia antineoplásica
5. Antimetabólicos Driblam o sistema enzimático impedindo a síntese dos ácidos nucléicos ou sintetizando uma molécula alterada. Usados também no tratamento de psoríase, artrite reumatóide, doença do enxerto versus hospedeiro, doenças infecciosas e parasitárias associadas com imunodeficiências adquiridas

34. Terapia antineoplásica
5. Antimetabólicos 5.1. Antagonistas do ácido fólico: Methotrexate (MTX); Ratiltrexato (Tomudex) 5.2. Antagonistas pirimidinicos – Citosina, Timina e Uracil: Citarabina (Ara- C/Aracytin); Fluorouracil ( 5 FU); Gemcitabina (Gemzar);Capecitabina (Xeloda) 5.3. Antagonistas purínicos – Adenina e Guanina: Mercaptopurina (6-Mercaptopurina); Tioguanina (Lanvis- 6TGN); Fludarabina (Fludara);Cladribina (Leustatin)

35. Terapia antineoplásica
5. Antimetabólicos
5.1. Antagonistas do ácido fólico:
Methotrexate (MTX); Ratiltrexato (Tomudex)

36. Terapia antineoplásica
5. Antimetabólicos
5.2. Antagonistas pirimidinicos – Citosina, Timina e Uracil: Citarabina (Ara- C/Aracytin); Fluorouracil ( 5 FU);
Gemcitabina (Gemzar);Capecitabina (Xeloda)

37. Terapia antineoplásica
5. Antimetabólicos
5.3. Antagonistas purínicos Adenina e Guanina:
6-Mercaptopurina
Tioguanina (Lanvis- 6TGN)
Fludarabina (Fludara)
Cladribina (Leustatin)

38. Terapia antineoplásica
5. Antimetabólicos
Driblam o sistema enzimático impedindo a síntese dos ácidos nucléicos ou sintetizando uma molécula alterada.
Usados também no tratamento de psoríase, artrite reumatóide, doença do enxerto versus hospedeiro, doenças infecciosas e parasitárias associadas com imunodeficiências adquiridas

39. Terapia antineoplásica
6. Produtos diversos
6.1. .L-Asparaginase (L-ASP) – Elspar:
Asparagina é um a.a. essencial para a síntese protéica das células da LLA, que não a sintetizam e a buscam do meio externo. O Elspar cataliza a asparaginina em Ácido
Aspargico e Amônia. Age na Fase S e tem sinergismo MTX.
6.2. Hidroxiuréia (Hydrea):
Inibe a incorporação da timidina ao DNA
6.3. Mitotano (Lisodren):
Promove a destruição mitocondrial das células adrenais e modifica o metabolismo exógeno dos hormônios esteroidais.
6.4.Talidomida
Inibidor da angiogênese

40. Terapia antineoplásica
6. Produtos diversos
Hormônio e inibidores hormonais
Estrogênios (dietilbestrol, estramustina)
Anti-estrogênios (tamoxifeno e toremifeno)
Antiandrogênicos (bicalutamida, ciproterona, flutamida)
Progestogênios (medoxiprogesterona, megestrol)
Análogos da LHRH (goserelina, leuprolida, triptolerina, buserelina)
Adrenocorticosteróides (prednisona, metilpredinisolona,
dexametasona)
Inibidores da aromatase ( exemestano (Aromasin), Letrosol (Femara), Anastrosol (Arimidex), Aminoglutetimida
Mitotano (bloqueia a síntese dos adrenocorticosteróides
Octreotida (Sandostatin)

41. Terapia antineoplásica
6. Produtos diversos Anti- Alvos Moleculares Inibidor de proteossoma: - Bortezomibe (Velcade) – Inibição Proteossoma e Ativação Factor Nuclear kB (FNkB)

42. Terapia antineoplásica
6. Produtos diversos Inibidores de tirosina quinase: - Imatinib mesilate (Glivec) – GIST e LMC. - Nilotinib (Tasigna) – LMC Ph+(energeticamente + favorável) - Dasatinib (Sprycel) – LMC resistente Imatinib

43. Terapia antineoplásica
6. Produtos diversos
Inibidores de tirosina quinase:
- Erlotinib (Tarceva) – CPNPC HER1/EGFR +
- Gefitinib (Iressa) – HER1/ErbB1 – Pulmão e
Mama EGFR.
- Crizotinib(Xalkori)- ALK - Pulmão não pequenas
células

44. Terapia antineoplásica
6. Produtos diversos
Anticorpos Monoclonais
Rituximab (Mabtera) anti CD20: LNH, não responsivos aos alquilantes
Gemtuzumab ozogamicin (Milotarg) anti CD 33: LMA
Trastuzumab (Herceptin) anti HER-2: Mama, bexiga e pulmão
Alemtuzumab (Campath – Berlex) anti-CD52: LLC
Cetuximab (Erbitux) anti EGFR: Colorretal metastático refratário ao irinotecano (Pode associar)
Bevacizumab (Avastin) anti EGFR: Colorretal metastático

45. Terapia antineoplásica
6. Produtos diversos
Anticorpos Monoclonais
Rituximab (Mabtera) anti CD20: LNH, não responsivos aos alquilantes

46. Recentes avanços no estudo do cancer

47. Recentes avanços no estudo do cancer

48. Recentes avanços no estudo do cancer

49. Recentes avanços no estudo do cancer

50. Conclusões
O passo fundamental para o tratamento adequado do câncer é o diagnóstico, incluindo o estadiamento, no qual se baseará o planejamento terapêutico.
Para isso é essencial que a rede de serviços de saúde conte com especialistas nas áreas clínica e cirúrgica, além de procedimentos vários – endoscopia, histopatologia, imagenologia, citologia – e estudos laboratoriais, como o dos marcadores tumorais.
Os diagnósticos precoces, que incluem estratégias de rastreamento, aumentam a possibilidade de cura para alguns cânceres e reduzem a morbidade resultante da doença e de seu tratamento.
A abordagem integrada das modalidades terapêuticas aumenta a possibilidade de cura e a de preservação dos órgãos.

51. Agradecimentos
Muito obrigado!