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Genética e
Câncer
Prof. Dr. Marcos de Lucca Jr.
Epidemiologia
• Principal causa de morte entre 45-60 anos
• No mundo, ano 2000, ocorreram 5,3 milhões de
casos novos de câncer em homens e 4,7 milhões
em mulheres, e que 6,2 milhões de pessoas
morreram por essa causa (3,5 milhões de homens
e 2,7 milhões de mulheres), correspondendo a
12% do total de mortes por todas as causas (cerca
de 56 milhões)
• Incidência no Brasil em 2003 (INCA)
• 126.290 mortes
• 402.190 casos novos
Câncer
Fatores genéticos
Fatores epigenéticos
Fatores ambientais
Distúrbio Multifatorial
Fatores ambientais
• fumo = 50 carcinógenos
• CA tireóide & acidente
radioativo em Chernobyl
• CA cólon/reto & gordura
saturada e carne vermelha
• Frutas/vegetais = agentes
protetores
• CA mama & estrógenos
exógenos ou endógenos
DOENÇA GENÉTICA
Padrão Familiar - 5%
Câncer
Causas genéticas do câncer
Desenvolvimento
MUTAÇÃO
Regulação
Proliferação
Base Genética do Câncer
Os processos de divisão (mitose), morte celular
(apoptose) e mecanismos de reparo do DNA são
regulados por um grande número de genes e
Mutações
somáticas
Linhagem
germinativa
Predisposição
genética
O acúmulo leva
ao Câncer
A maioria dos agentes carcinogênicos também
é mutagênica.
Vários alelos que aumentam a suscetibilidade
ao câncer foram clonados e mapeados.
As mutações que estão freqüentemente
associadas a tipos particulares de cânceres foram
identificadas.
Mutações promotoras de câncer:
• aumentam a habilidade de uma célula se
proliferar
• diminuem a suscetibilidade de uma célula a
apoptose
• aumentam a taxa geral de mutação da célula
ou sua longevidade.
Os tumores surgem de uma seqüência de
eventos mutacionais.
• rápida taxa de divisão
• habilidade de invadir novos territórios celulares
• alta taxa metabólica
• Formam clones anormais.
Células cancerosas
tempo
Alterações epigenéticas
• Principalmente a metilação de genes pode
afetar sua expressão
• Normalmente a metilação de genes relaciona-
se com:
– Inativação do cromossomo X;
– Imprinting genômico;
– Desenvolvimento e manutenção da diferenciação
de tecidos específicos.
Evolução do câncer
Célula
normal
Prolifração
aumentada
Neoplasia
Inicial
Neoplasia
progressiva
Neoplasia
progressiva
Carcinoma Metástase
Mutação
no gene A
Mutação
no gene B
Mutação
no gene C
Aumento de aneuploidias
Mutações formam clones de células alteradas progressivamente
Evolução
do câncer
Etapas de progressão para a malignidade
em cânceres de cólon e cérebro
Mudança da programação genética
celular
• Instabilidade
cromossômica
• Alteração do crescimento
descontrolado e
proliferação
• Clonagem celular
• Desdiferenciação celular
Tipos de genes relacionados à
manifestação do câncer
Oncogenes
Supressores
de Tumores
Reparo
do DNA
Oncogene (acelerador) X Supressor tumoral (break)
Mecanismos de oncogênese
Codificam enzimas do
sistema de reparo do DNA
Oncogenes
• Proto-oncogenes que sofreram mutação
• A maioria deles atua como mutação de efeito dominante
de ganho de função
– Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para
contribuir no sistema de progressão tumoral.
• Causa alteração do ciclo celular
• Não ocorrem na linhagem germinativa
Mecanismos de ativação de proto-oncogenes
Mecanismo Tipo de gene
ativado
Resultado Gene Localização
Cromossômica
Câncer
Mutação
regulador
a
Fatores de
crescimento
Aumento da
expressão
ou
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RET 10q11.2 Neoplasia endócrina
múltipla 2
Mutação
estrutural
Receptores de
fator de
crescimento,
proteínas de
transdução
de sinal
Autonomia de
expressão
MET 7q31 Carcinoma renal
hereditário
Translocação,
inserção
retroviral,
amplificaç
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Oncogenes
nucleares
Expressão
excessiva
Família
RAS
Múltiplos
lugares
Tumor espontâneo de
tireóide
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HST Câncer de estômago 11q13
SIS Glioma (tumor de cérebro) 22q12
Receptores de fator de crescimento
RET Neoplasia endócrina múltipla 10q
Erb-A Leucemia promielocítica 17q11
Proteínas de transdução de sinal
H-RAS Câncer de cólon, pâncreas, pulmão 11p15
K-RAS Melanoma, carcinoma tireoidiano 12p12
Abl Leucemia mielóide crônica, leucemia
mielóide aguda
9q34
Fatores de transcrição
N-myc Neuroblastoma, carcinoma pulmonar 2p24
MYB Melanoma maligno; linfoma; leucemia 6q22
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Oncogenes : outros exemplos
Genes Supressores de Tumor
• Geralmente envolvidos na regulação do ciclo celular ou na
inibição do crescimento por contato (gatekeepers)
• Podem estar ligados aos mecanismos de reparo do DNA
e, portanto, mantém a integridade genômica (caretakers)
• Podem conduzir indiretamente ao câncer pois a inativação
do sistema de reparo leva ao acúmulo de mutações em
outros genes supressores
• Apresentam mutações de perda de função
– Manifestam-se, então, somente em homozigose (quando
presentes mutações nos dois alelos)
Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico
RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de
bexiga, mama, esôfago,
pulmão, osteossarcoma
APC 5q21 Polipose adenomatosa
familiar
Carcinoma de cólon, reto, pâncreas
e estômago
NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma
NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma
p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon
e reto, esôfago, fígado, pulmão,
ovário, cérebro, lifomas e
leucemias, osteossarcoma
VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal
WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms
p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral,
leucemia, carcinoma de bexiga,
mama, rins, pulmão, ovário,
sarcomas
Genes de supressão tumoral
Proteína p53
•Múltiplas funções:
•Envolvida na resposta celular aos danos no DNA;
•Fator de transcrição para genes que param a
divisão celular e para genes ligados ao reparo do
DNA;
•Está envolvida na indução da apoptose
•Ligada à sindrome de Li-Fraumeni (LFS): cânceres
familiares com muitas formas diferentes (sarcoma
ósseo e de tecidos moles, câncer de
mama, tumores cerebrais, leucemia e carcinoma
adrenocortical)
Sem p53:
Ciclo celular progride mesmo que DNA
danificado não tenha sido reparado.
A progressão do ciclo celular na mitose
eleva a freqüência geral de
mutações, rearranjos cromossômicos, e
aneuploidia, aumentando a chance do
surgimento de outras mutações que
promovem a proliferação celular ou
bloqueiam a apoptose.
EXEMPLOS DE
NEOPLASIAS LIGADAS A
MUTAÇÕES EM GENES
SUPRESSORES DE TUMOR
Perda ou
Mutação
em 5p
Câncer de cólon
Perda
CR. 18
Célula
Normal
Crescimento
Celular
Exagerado
Adenoma
I
Mutação
ras
Adenoma
II
Adenoma
III
Gene
Supressão tumoral DCC
Carcinoma Perda
CR. 17
Gene
Supressão tumoral p53Outras
PerdasMetástase
Melanoma familiar
• mutações de perda de função no gene
supressor de tumor p16
• mutações de ganho de função no alvo de p16
• proto-oncogene cdk4
• perda do controle do ciclo celular
Melanoma
Retinoblastoma
• 1:20.000 nascimentos
• locus RB1 localiza-se em 13q14
• penetrância é 90%
• Diagnóstico molecular pode ser feito
analisando-se o locus da isoenzima
Esterase D (ESD)
Retinoblastoma
Hereditário
• 40%
• Início precoce
• Múltiplo
• Bilateral
• 15% unilateral
• Risco 2º tumor (400 vezes maior de
desenvolver tumores mesenquimais
- sarcomas
osteogênicos, fibrossarcomas e
melanomas)
Esporádico
60%
Início tardio
Unilateral
Únicos
Retinoblastoma
• A proteína codificada pelo gene RB1 é a p110Rb1
• É uma fosfoproteína que :
hipofosforilada
Inibe a entrada na fase S do
ciclo celular
Liga-se e inibe que fatores de
replicação promovam a síntese
de DNA
Ou seja, a p110Rb1 vai se hipofosforilando durante o
ciclo celular até chegar em G1 do próximo ciclo.
Retinoblastoma
Genes do câncer de mama
BRCA1 17q21 Câncer de mama e ovário
familiar
BRCA2 13q12 Câncer de mama familiar
PTEN ou
MMAC1
10q23 Doença de Cowden (câncer
de mama e tireóide)
AT 11q22 Ataxia - telangiectasia
Progressão do câncer de mama
Genes de reparo do DNA
• instabilidade genômica
• mutações podem afetar as vias de regulação
do crescimento e diferenciação celular
• susceptibilidade a quebras cromossômicas
induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos
agentes químicos.
Genes de reparo do DNA
• ataxia-telangiectasia
• anemia de Fanconi
• síndrome de Bloom
• xeroderma pigmentoso
Metilação e câncer
• Trata-se de um mecanismo epigenético
• Genes supressores de tumores silenciados pela
hipermetilação da região promotora
• Oncogenes ativados pela hipometilação
• Instabilidade cromossômica devido a hipometilação de
regiões não promotoras
• Ativação da transcrição de genes associados por
hipometilação de determinados loci
Metilação do DNA
Neoplasias ligadas a aberrações
cromossômicas
NEOPLASIA TRANSLOCAÇÃO CASOS PROTO-ONCOGENE
L. BURKITT t(8;14)(q24;q32) 80% myc
LMC t(9;22)(q34;q31) 90-95% BCR-abl
LLC t(11;14)(q13;q32) 10-30% bcl-1
LINFOMA
FOLICULAR
t(14;18)(q32;q21) bcl-2
Glossário
Neoplasia - Formação de tecido “novo” ligado à proliferação
celular desenfreada
Neoplasma - Consiste da massa celular resultante do processo
neoplásico (tumor)
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localizadas ou não (dissemina células)
Metástase - Quando as células cancerosas se disseminam pela
corrente sanguínea e formam colônias em outros
locais, é uma característica inerente à malignidade.
Glossário
Sarcomas - Tumores surgem em tecido mesenquimal
(osséos, musculares e demais tecidos
conjuntivos)
Carcinomas - Tumores surgem em tecido epitelial (revestimento
de intestino, dutos mamários ou brônquios)
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  • 1. Genética e Câncer Prof. Dr. Marcos de Lucca Jr.
  • 2. Epidemiologia • Principal causa de morte entre 45-60 anos • No mundo, ano 2000, ocorreram 5,3 milhões de casos novos de câncer em homens e 4,7 milhões em mulheres, e que 6,2 milhões de pessoas morreram por essa causa (3,5 milhões de homens e 2,7 milhões de mulheres), correspondendo a 12% do total de mortes por todas as causas (cerca de 56 milhões) • Incidência no Brasil em 2003 (INCA) • 126.290 mortes • 402.190 casos novos
  • 3. Câncer Fatores genéticos Fatores epigenéticos Fatores ambientais Distúrbio Multifatorial
  • 4. Fatores ambientais • fumo = 50 carcinógenos • CA tireóide & acidente radioativo em Chernobyl • CA cólon/reto & gordura saturada e carne vermelha • Frutas/vegetais = agentes protetores • CA mama & estrógenos exógenos ou endógenos
  • 6. Causas genéticas do câncer Desenvolvimento MUTAÇÃO Regulação Proliferação
  • 7. Base Genética do Câncer Os processos de divisão (mitose), morte celular (apoptose) e mecanismos de reparo do DNA são regulados por um grande número de genes e Mutações somáticas Linhagem germinativa Predisposição genética O acúmulo leva ao Câncer
  • 8. A maioria dos agentes carcinogênicos também é mutagênica. Vários alelos que aumentam a suscetibilidade ao câncer foram clonados e mapeados. As mutações que estão freqüentemente associadas a tipos particulares de cânceres foram identificadas.
  • 9. Mutações promotoras de câncer: • aumentam a habilidade de uma célula se proliferar • diminuem a suscetibilidade de uma célula a apoptose • aumentam a taxa geral de mutação da célula ou sua longevidade. Os tumores surgem de uma seqüência de eventos mutacionais.
  • 10. • rápida taxa de divisão • habilidade de invadir novos territórios celulares • alta taxa metabólica • Formam clones anormais. Células cancerosas tempo
  • 11. Alterações epigenéticas • Principalmente a metilação de genes pode afetar sua expressão • Normalmente a metilação de genes relaciona- se com: – Inativação do cromossomo X; – Imprinting genômico; – Desenvolvimento e manutenção da diferenciação de tecidos específicos.
  • 12. Evolução do câncer Célula normal Prolifração aumentada Neoplasia Inicial Neoplasia progressiva Neoplasia progressiva Carcinoma Metástase Mutação no gene A Mutação no gene B Mutação no gene C Aumento de aneuploidias Mutações formam clones de células alteradas progressivamente
  • 14. Etapas de progressão para a malignidade em cânceres de cólon e cérebro
  • 15. Mudança da programação genética celular • Instabilidade cromossômica • Alteração do crescimento descontrolado e proliferação • Clonagem celular • Desdiferenciação celular
  • 16. Tipos de genes relacionados à manifestação do câncer Oncogenes Supressores de Tumores Reparo do DNA
  • 17. Oncogene (acelerador) X Supressor tumoral (break)
  • 18. Mecanismos de oncogênese Codificam enzimas do sistema de reparo do DNA
  • 19. Oncogenes • Proto-oncogenes que sofreram mutação • A maioria deles atua como mutação de efeito dominante de ganho de função – Apenas uma cópia do oncogene mutado é necessária para contribuir no sistema de progressão tumoral. • Causa alteração do ciclo celular • Não ocorrem na linhagem germinativa
  • 20. Mecanismos de ativação de proto-oncogenes Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado Gene Localização Cromossômica Câncer Mutação regulador a Fatores de crescimento Aumento da expressão ou secreção RET 10q11.2 Neoplasia endócrina múltipla 2 Mutação estrutural Receptores de fator de crescimento, proteínas de transdução de sinal Autonomia de expressão MET 7q31 Carcinoma renal hereditário Translocação, inserção retroviral, amplificaç ão do gene Oncogenes nucleares Expressão excessiva Família RAS Múltiplos lugares Tumor espontâneo de tireóide
  • 21. Fatores de crescimento HST Câncer de estômago 11q13 SIS Glioma (tumor de cérebro) 22q12 Receptores de fator de crescimento RET Neoplasia endócrina múltipla 10q Erb-A Leucemia promielocítica 17q11 Proteínas de transdução de sinal H-RAS Câncer de cólon, pâncreas, pulmão 11p15 K-RAS Melanoma, carcinoma tireoidiano 12p12 Abl Leucemia mielóide crônica, leucemia mielóide aguda 9q34 Fatores de transcrição N-myc Neuroblastoma, carcinoma pulmonar 2p24 MYB Melanoma maligno; linfoma; leucemia 6q22 Fos osteossarcoma 14q24 Oncogenes : outros exemplos
  • 22. Genes Supressores de Tumor • Geralmente envolvidos na regulação do ciclo celular ou na inibição do crescimento por contato (gatekeepers) • Podem estar ligados aos mecanismos de reparo do DNA e, portanto, mantém a integridade genômica (caretakers) • Podem conduzir indiretamente ao câncer pois a inativação do sistema de reparo leva ao acúmulo de mutações em outros genes supressores • Apresentam mutações de perda de função – Manifestam-se, então, somente em homozigose (quando presentes mutações nos dois alelos)
  • 23. Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, esôfago, pulmão, osteossarcoma APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro, lifomas e leucemias, osteossarcoma VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário, sarcomas Genes de supressão tumoral
  • 24. Proteína p53 •Múltiplas funções: •Envolvida na resposta celular aos danos no DNA; •Fator de transcrição para genes que param a divisão celular e para genes ligados ao reparo do DNA; •Está envolvida na indução da apoptose •Ligada à sindrome de Li-Fraumeni (LFS): cânceres familiares com muitas formas diferentes (sarcoma ósseo e de tecidos moles, câncer de mama, tumores cerebrais, leucemia e carcinoma adrenocortical)
  • 25. Sem p53: Ciclo celular progride mesmo que DNA danificado não tenha sido reparado. A progressão do ciclo celular na mitose eleva a freqüência geral de mutações, rearranjos cromossômicos, e aneuploidia, aumentando a chance do surgimento de outras mutações que promovem a proliferação celular ou bloqueiam a apoptose.
  • 26. EXEMPLOS DE NEOPLASIAS LIGADAS A MUTAÇÕES EM GENES SUPRESSORES DE TUMOR
  • 27. Perda ou Mutação em 5p Câncer de cólon Perda CR. 18 Célula Normal Crescimento Celular Exagerado Adenoma I Mutação ras Adenoma II Adenoma III Gene Supressão tumoral DCC Carcinoma Perda CR. 17 Gene Supressão tumoral p53Outras PerdasMetástase
  • 28. Melanoma familiar • mutações de perda de função no gene supressor de tumor p16 • mutações de ganho de função no alvo de p16 • proto-oncogene cdk4 • perda do controle do ciclo celular
  • 30. Retinoblastoma • 1:20.000 nascimentos • locus RB1 localiza-se em 13q14 • penetrância é 90% • Diagnóstico molecular pode ser feito analisando-se o locus da isoenzima Esterase D (ESD)
  • 31. Retinoblastoma Hereditário • 40% • Início precoce • Múltiplo • Bilateral • 15% unilateral • Risco 2º tumor (400 vezes maior de desenvolver tumores mesenquimais - sarcomas osteogênicos, fibrossarcomas e melanomas) Esporádico 60% Início tardio Unilateral Únicos
  • 32. Retinoblastoma • A proteína codificada pelo gene RB1 é a p110Rb1 • É uma fosfoproteína que : hipofosforilada Inibe a entrada na fase S do ciclo celular Liga-se e inibe que fatores de replicação promovam a síntese de DNA Ou seja, a p110Rb1 vai se hipofosforilando durante o ciclo celular até chegar em G1 do próximo ciclo.
  • 34. Genes do câncer de mama BRCA1 17q21 Câncer de mama e ovário familiar BRCA2 13q12 Câncer de mama familiar PTEN ou MMAC1 10q23 Doença de Cowden (câncer de mama e tireóide) AT 11q22 Ataxia - telangiectasia
  • 36. Genes de reparo do DNA • instabilidade genômica • mutações podem afetar as vias de regulação do crescimento e diferenciação celular • susceptibilidade a quebras cromossômicas induzidas por raios X, luz ultravioleta e certos agentes químicos.
  • 37. Genes de reparo do DNA • ataxia-telangiectasia • anemia de Fanconi • síndrome de Bloom • xeroderma pigmentoso
  • 38. Metilação e câncer • Trata-se de um mecanismo epigenético • Genes supressores de tumores silenciados pela hipermetilação da região promotora • Oncogenes ativados pela hipometilação • Instabilidade cromossômica devido a hipometilação de regiões não promotoras • Ativação da transcrição de genes associados por hipometilação de determinados loci
  • 40. Neoplasias ligadas a aberrações cromossômicas NEOPLASIA TRANSLOCAÇÃO CASOS PROTO-ONCOGENE L. BURKITT t(8;14)(q24;q32) 80% myc LMC t(9;22)(q34;q31) 90-95% BCR-abl LLC t(11;14)(q13;q32) 10-30% bcl-1 LINFOMA FOLICULAR t(14;18)(q32;q21) bcl-2
  • 41. Glossário Neoplasia - Formação de tecido “novo” ligado à proliferação celular desenfreada Neoplasma - Consiste da massa celular resultante do processo neoplásico (tumor) Tumor benigno - Massa celular que permanece localizada Tumor maligno - Massa celular que apresenta ramificações localizadas ou não (dissemina células) Metástase - Quando as células cancerosas se disseminam pela corrente sanguínea e formam colônias em outros locais, é uma característica inerente à malignidade.
  • 42. Glossário Sarcomas - Tumores surgem em tecido mesenquimal (osséos, musculares e demais tecidos conjuntivos) Carcinomas - Tumores surgem em tecido epitelial (revestimento de intestino, dutos mamários ou brônquios) Malignidades hematopoiéticas e linfóides - espalham-se pela medula óssea, sistema linfático e pelo sangue (leucemias e linfomas) Adenomas -Tumores de origem glandular