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Anti-inflamatórios não
esteroidais (AINEs)
Anti-inflamatórios não-esteroidais
(AINEs)
 Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado
 Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro
 Ações farmacológicas
 anti-inflamatórios
 analgésicos
 antipiréticos
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calor rubor edema dor Perda da função
SÍNTESE DE EICOSANÓIDES
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Síntese de eicosanóides e efeitos dos
AINES
Enzimas Específicas em Determinados
Órgãos ou Tecidos
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4
Enzimas Específicas em Determinados
Órgãos ou TecidosEfeitosdasprostaglandinas
proteção da
mucosa gastrointestinal;
controle do fluxo sanguíneo
renal;
homeostasia;
respostas autoimunes;
funções pulmonares e
do sistema nervoso central;
cardiovasculares e
reprodutivas
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Ciclo-oxigenases
COX-1 Constitutiva
 TGI, rins e plaquetas (função homeostática)
Outras funções
 Agregação plaquetária
 Diferenciação de macrófagos
COX-2 Induzida
 em céls inflamatórias quando ativadas por IL-1 e TNF-α
 Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)
 Importância renal
 Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo)
 COX-3 (?)
 Splicing alternativo de COX1
 variante presente no SNC
Ação dos Prostanoides:
 PGE2
 Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal
 Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da
secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal
 Receptores EP3: inibi inibição da secreção gástrica e ↑ de muco e
NaHCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição
da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da
contração do útero grávido humano.
 PGI2:
 Inibição da agregação plaquetária
 Vasodilatação
 Liberação de renina
 Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+
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Ação dos Prostanoides:
 TXA2:
 Vasoconstrição
 Agregação plaquetária
 Broncoconstrição
 PGF2α:
 Contração do miométrio nos seres humanos
 Luteólise (bovinos)
 Broncoconstrição (gatos e cães)
 PGD2:
 Vasodilatação
 Inibição da agregação plaquetária
 Relaxamento uterino
 Relaxamento do músculo gastrointestinal
 Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários
Dor
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DOR
 é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão
frequente da procura de auxílio médico
 1/3 da população experimenta dor que requer atenção médica e determina
incapacitação total ou parcial.
 Sucesso da terapêutica → importante valorizar a dor referida pelo paciente
 Conceito da dor
Dor: “Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com
lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo desse tipo de
dano.” (International Association for the Study of Pain Pain)
 → Nocicepção refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por
estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos)
quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo).
 →A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores
Critérios de Classificação da DOR
 Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica
 Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão)
 Fisiopatológico Orgânica: causa conhecida, bem descrita
 Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à
analgésicos convencionais
 Topográfico Localizada e generalizada
 Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral
 Intensidade Leve: preferencialmente AINEs
 Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides Intensa (ou moderada
não responsiva): Opiódes
 → Dor neuropática: dor intensa por lesões do SNC ou periférico, assoc. rico,
disestesias
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Mecanismo da Dor
 DOR
 Nociceptores Polimodais (NPM) →estímulos mecânico, térmico,
químico
 -Lesão tecidual → ↑ Prostaglandinas →sensibilização dos NPM
(hiperalgesia)
 Bradicinina, Histamina + NPM → Σ fibras aferentes →SNC
 Fibras Nociceptivas → Camadas superficiais do corno dorsal →
Tálamo
Mecanismo da Dor
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Teoria do
Sistema de Comporta
da Dor
Inibidores da COX
Mecanismos da
dor e as vias de
sinalização
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Na dor
PGI2
Sensibilização rápida
de curta duração
As PGLs produzem
hiperalgesia
PGE2 PGD2
Sensibilização de inicio
lento e de duração
prolongada
A intensidade da dor
depende da
quantidade e
variedade de
mediadores liberados
PGL + Histamina = Dor
leve
PGL +Bradicinina = Dor
moderada
PGL +Bradicinina +
Histamina = Dor intensa
Efeito Analgésico
 Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia
 Em combinação com opioides→↓dor pós-operatória
 Alívio de cefaléia →↓efeito vasodilatador das PGssobre vasos cerebrais
Lesão
tecidual,
Inflamação
PGE2 e PGI2
Sensibilização
dos
nociceptores
AINES
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Inflamação
Inflamação
“Capacidade do organismo de desencadear uma resposta
inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e
lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a
resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer
benefício aparente”
(GOODMAN, 1996)
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REAÇÃO INFLAMATÓRIA
 Resposta Inata não adaptativa
 - Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral
Multifatorial
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Inflamação
 1. Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a
 uma agressão local de origem:
 Externa
 • infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações
 Interna
 • doenças autoimunes (artrite reumatóide), doenças do
 colágeno (lúpus eritematoso sistêmico)
 2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminação do dano e
 reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa)
-
Inflamação
- Desencadeado por vários estímulos
(agentes infecciosos, isquemia, interações Ag-Ac, lesão térmica, agentes
físicos)
Nível macroscópico: 4 sinais
Eritema, Edema, Hiperalgia, Dor
(Rubor, Tumor, Calor e Dor)
• Fase Transitória Aguda: caracterizada por vasodilatação localizada e  da
permeabilidade vascular
• Fase Subaguda ou Tardia: marcada por infiltração de leucócitos e células
fagocitárias
• Fase Proliferativa Crônica: degeneração tecidual e fibrose
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Inflamação
Mediadores químicos nos processos inflamatórios:
1) Aminas (Histaminas)
2) Lipídios (Prostaglandinas)
3) Peptídeos (Bradicinina)
Inflamação
Prostaglandinas:
Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo em quantidades
muito pequenas. Agem localmente nos tecidos com metabolização rápida.
Não circulam no sangue em concentrações significativas.
Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a analgesia, a
agregação plaquetária e inúmeros outros processos. Ativam o sistema
imunológico iniciando o processo de defesa (inflamação).
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Efeito Anti-inflamatório
 Redução dos produtos da ação da ciclo-oxigenase que atuam sobre
componentes da resposta inflamatória e imune:
 Vasodilatação
 Edema
 Dor
Mecanismo de ação AINES
AINEs
Inibição da
COX-1
Efeitos colaterais
TGI, Rins
Inibição da
COX-2
Efeitos anti-inflamatórios
Fármacos seletivos para a
COX-2
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Mecanismo de ação
Ácido Araquidônico
COX-1
Prostaglandinas
Citoproteção GI
Agregação plaquetária
Função renal
COX-2
Prostaglandinas
Inflamação
Dor
Febre
COX-2
Inibição específica
fisiológico estímulos inflamatórios
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- A inflamação produz sensibilização do receptores da dor
- A febre se deve à estimulação do centro termorregulador
no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em
que a temperatura corpórea é mantida
Mecanismo de Ação dos AINE
Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a
lipoxigenase nem outros mediadores da
inflamação.
Indicações terapêuticas
 Anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos.
 São as drogas de primeira escolha no tratamento de
doenças reumáticas e não-reumáticas como, artrite
reumatoide, osteoartrite e artrite psoriática, assim como nas
sequelas de traumas e contusões e ainda nos pós-
operatórios.
 Dor leve e moderada  propriedades analgésicas
prolongadas
 Diminuem a temperatura corporal elevada sem provocar
dependência química.
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Temperatura corpórea
Regulação da temperatura corporal
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Febre e efeito dos antipiréticos
Efeito Antipirético dos AINEs
 Hipotálamo: Controle da temperatura corporal → equilíbrio entre perda e
produção de calor
 Reação inflamatória  Macrófagos  IL-1
(-)  PGE2
Hipotálamo
X
↑ set-point da toC
 Aspirina, Paracetamol(Acetominofeno)e Dipirona(Metamizol)
AINES
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Analgésicosantipiréticos
Agregação plaquetária
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Agregação plaquetária
 AAS: inibição irreversível da atividade das isoenzimas cicloxigenase – COX 1 (plaquetas,
estômago e rim) e COX 2 (SNC, traqueia, rim, células endoteliais, testículos, ovários etc),
 Propiciam a transformação do AA em PGH2, precursor imediato da PGD2, PGE2, PGF2a,
PGI2 e TXA2, ocorrendo bloqueio da produção de tromboxano A2 (potente agregante
plaquetário e vasoconstrictor).
 Importante: as plaquetas produzem a PGH2, responsável pela liberação do TXA2 .
 O TXA2 tem suas ações contrabalançadas pela liberação da prostaciclina (PGI2) das
células endoteliais vasculares, produzindo vasodilatação e inibindo a agregação
plaquetária.
 O TXA2 é por essência um derivado da COX-1 (plaqueta) e altamente sensível à ação do
AAS, enquanto que a prostaciclina advém tanto da COX-1 (resposta de curta duração à
estimulação de agonistas como a bradicinina) como da COX-2 (ação de longa duração
em resposta ao estresse laminar de bainha que é insensível às doses convencionais da
aspirina).
Agregação plaquetária
PGI2 x TXA2
COX2
COX2
AINES
COX2
seletivo
Endotélio
Antiagregante
e
vasodilatador
AA
PGG2
PGI2
AA
PGG2
PGI2
AA
PGG2
TXA2
Vasoconstrição
Agregante
(-)
Plaqueta
COX1
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Farmacologia dos AINES
Farmacologia dos AINES
ANTINFLAMATÓRIA
- Reduz a síntese dos mediadores da inflamação
- Reduz mediadores químicos do sistema da
calicreína
- Inibe a aderência dos granulócitos
- Estabiliza lisossomas
- Inibe a migração de leucócitos
polimorfonucleares e macrófagos para os sítios
onde há inflamação.
ANTIPIRÉTICA
EFEITO ANTIPIRÉTICO:
Reduz a temperatura corporal elevada
Bloqueia a produção de prostaglandinas
induzida pelos pirogênios
Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1
Inibição da ação
sensibilizante das PG
Inibição da síntese do tromboxano.
Inibem a agregação plaquetária e
prolongam o tempo de
sangramento
ANALGÉSICO
ANTIPLAQUETÁRIO
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Usos Terapêuticos
Todos são antipiréticos, analgésicos e
antiinflamatórios, mas com graus diferentes
sobre essas atividades.
1.1. Analgésicos
• Dor leve a moderada
• Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC
• Aliviam a dor relacionada à inflamação
• PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da
bradicinina, histamina, outros mediadores químicos
1.2. Antiinflamatórios
• distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite-
reumatóide, osteoartrite, etc)
1.3. Antipiréticos
• Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro
termorregulador está alterado
• Causa:  de prostaglandinas
• Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos
estados febris
• Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos
tóxicos (p.ex.: fenilbutazona)
1.4. Dismenorréia Primária
• A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode
causar cólicas fortes.
Usos Terapêuticos
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Ação antiinflamatória
-Inibe a enzima ciclooxigenase
- As aines apresentam variáveis seletividade para
( COX-1 e COX-2)
-As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos
que agrava o processo inflamatório
- Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são +
abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e
portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos)
os glicocorticóides também bloqueiam a COX2
Efeitos renais
1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a
reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese.
2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs –
vamos observar aumento da volemia.
- os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal
nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um
efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal
- mas são potencialmente perigosos em pacientes com
ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos
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Efeitos sobre o TGI
Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos
GI graves principalmente:
1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS
2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE)
3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia)
OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS
LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR)
1. AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível
renal
2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO
ROFECOXIB.
Efeitos cardiovasculares
1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação
plaquetária o que prolonga o tempo de sangramento)
2. Anemia por sangramento
Efeitos sobre o sangue
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Farmacocinética
 A maioria dos AINES são ácidos fracos facilmente
absorvidos no trato gastrointestinal,
 Picos de concentração entre 1-4h.
 Ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas (95-
99%)
 Metabolismo hepático
 Excreção renal.
Efeitos Colaterais
Distúrbios gastrointestinais
 PGE2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl.
 Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida
 Dispepsia, diarreia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento
 gástrico e ulceração
Reações cutâneas
 Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco)
Efeitos renais adversos
 PGE2, PGI2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal
 Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal
 (⇑ doses por longo período Fenacetina) – retirada do mercado
 Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea
 Broncoespasmos em indivíduos asmáticos
 Efeitos cardiovasculares -mais com inibidores de COX2
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Efeitos adversos
 Efeitos gastrointestinais
 estão entre os mais graves, incluindo náuseas, dor abdominal e
úlcera gástrica
Os inibidores seletivos de COX-2 parecem minimizar esses efeitos.
Os AINES não oferecem efeitos cardioprotetores, e podem agravar
problemas renais em paciente idosos, com ICC, diabéticos, cirróticos,
dentre outros.
Alguns AINES têm sido associados a efeitos de hepatotoxicidade.
Relacionado a uma elevação da pressão sanguínea, sendo esse efeito mais
evidenciado em pacientes que fazem uso de drogas anti-hipertensivas.
Ulceração e intolerância gastrointestinais
- sangramento e anemia
Bloqueio da agregação plaquetária
- pela inibição da síntese de Tx
Inibição da motilidade uterina
- pela inibição da síntese de PG
- prolongamento da gestação
Reações de Hipersensibilidade
Efeitos adversos
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Classificação dos AINES
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29
Salicilatos
Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal
* Ácido Acetilsalicílico
Pirazolônicos
Butazonas, dipirona
Paraminofenol
Fenacetina
Paracetamol = Acetominofen
Classificação dos AINES
15/04/2014
30
Classificação dos AINES
Ácido indolacético
Indometacina, Sulindaco
Ác. Heteroarilacético
Ibuprofeno, Naproxeno
Fenoprofeno, cetoprofeno
Ác. Arilpropiônico
Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco
Classificação dos AINES
Ácido enólico
Piroxican, Meloxican, Tenoxican
Outros (inibidores seletivos da COX-2)
Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe
15/04/2014
31
15/04/2014
32
INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX
Inibidores não-seletivos da COX
AAS
Inibição irreversível e não seletiva das ciclooxigenases
Efeitos farmacológicos
 - antiinflamatórios
 - analgésicos
 - antipiréticos
 - antiplaquetários
Intoxicação
 - Salicilismo
 - Síndrome de Reye em crianças
 Contra-Indicação
 - Pacientes hemofílicos
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33
AAS
 Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2
 Utilizado também em distúrbios cardiovasculares por sua ação anti-
plaquetária(baixas doses)
 Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal (inibidores seletivos da
COX-2 podem ser mais eficazes)
 Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco da doença de
Alzheimer e tb retarda seu início
 Diarreia induzida por radiação
Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)
Efeitos colaterais
 Doses terapêuticas
 Sangramento gástrico mínimo
 Doses altas
 Salicismo (tontura, zumbido e diminuição da audição)
 ↑ cons. O2, alcalose respiratória compensada ( ↑ exc. renal HCO3-)
Doses tóxicas acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma)
 Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye
 Crianças – distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após infecção viral aguda, com taxa de
mortalidade de 20-40%
 Interação medicamentosa Em combinação com o warfarin →↑do risco de sangramento
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34
SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com
encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%)
QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA
(influenza)
Efeitos adversos Aspirina
Normal Aspirina
Mucosa gástrica
Toxicidade do AAS
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35
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
• Inibição reversível das ciclooxigenases
• Efeitos farmacológicos
- analgésicos
- antipiréticos
• Intoxicação
- aguda: lesão hepática fatal dose-
dependente
- antídoto: N-acetilcisteína
Vantagens
• Não produz efeitos sobre SCV e respiratório
• Não há distúrbio ácido-básico
• Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico
• Não produz efeitos nas plaquetas
Inibidores não-seletivos da COX
ACETAMINOFENO
NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL
porque é um inibidor fraco da COX na presença de
peróxidos existentes em concentrações elevadas no foco
inflamatório
15/04/2014
36
Paracetamol
 Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais
utilizado
 Não tem ação anti-inflamatória
Efeitos colaterais
Dose terapêutica
Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas)
Dose alta
Ingestão regular por um longo período: ↑ risco de lesão renal
Dose tóxica
2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima
Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, podendo
ocorrer também toxicidade renal
DICLOFENACO
Inibição reversível das ciclooxigenases e redução das
concentrações intracelulares do ácido araquidônico livre nos
leucócitos
Efeitos farmacológicos
 - antiinflamatórios
 - analgésicos
 - antipiréticos
Apresentações
 - comprimidos
 - gel tópico
 - solução oftálmica
 - supositório
 - injetável
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37
Outros AINES COX não-seletivos
 Diflunisal
 Etodolac
 Fenoprofeno
 Flubiprofeno
 Ibuprofeno
 Indometacina
 Cetoprofeno
 Cetorolaco
 Meclofenamato e Ácido
Mefenâmico
 Nabumetona
 Naproxeno
 Oxaprozina
 Fenilbutazona
 Piroxicam
 Tenoxicam
 Tiaprofeno
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
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COXIBEs
 Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de inflamação
 Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios
 Menos efeitos colaterais gastrointestinais
 Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada por COX1)
 COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são recomendados para pacientes
com insuficiência renal
 Fármacos:
 - Celocoxib (Celebrex®)
 - Meloxicam (Movatec®, Meloxil®)
 - Rofecoxib (Vioxx®)
COXIBEs
 São tão ou mais eficazes que os AINEs não seletivos para o tratamento da
inflamação e sintomas associados.
 Como as plaquetas expressam primariamente a COX-1, esses fármacos não têm
propriedades antitrombóticas.
 Com base em experimentos animais, observação de registros e ensaios clínicos,
propôs-se que as mais importantes consequências da inibição seletiva da COX-2 em
relação ao coração são:
 propensão à trombose, pelo desvio do balanço pró-trombótico/antitrombótico
na superfície endotelial,
 perda do efeito protetor da regulação superior da COX-2 na isquemia
miocárdica e no infarto do miocárdio.
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Comparação da seletividade dos agentes anti-
inflamatórios não-esteroidais para isoenzimas
da ciclo-oxigenase
Analgésicos e Anti-inflamatórios Não-esteroidais
Fármaco t 1/2
Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro,
sendo também utilizado em condições não-inflamatórias
Ibuprofeno 2 h Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos
Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI
Paracetamol 2-4 h Não é anti-inflamatório; ingestão regular de altas doses pode
causar lesão renal e hepatotoxicidade
Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI
Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI
(cefaleia, tontura); 1a. escolha espondilite anquilosante
Nimesulida 2-4 h Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos;
Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)
Meloxicam 20 h Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2 Piroxam
e semelhante, de ação curta, menos seletivo
Celecoxib 11 h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2
efeitos cardiovasculares
Etoricoxib
Lumiracoxib
24h
12-24h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais
seletivos e mais efeitos cardiovasculares

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  • 1. 15/04/2014 1 Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) Anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs)  Existem mais de 50 AINEs diferentes no mercado  Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro  Ações farmacológicas  anti-inflamatórios  analgésicos  antipiréticos
  • 2. 15/04/2014 2 calor rubor edema dor Perda da função SÍNTESE DE EICOSANÓIDES
  • 3. 15/04/2014 3 Síntese de eicosanóides e efeitos dos AINES Enzimas Específicas em Determinados Órgãos ou Tecidos
  • 4. 15/04/2014 4 Enzimas Específicas em Determinados Órgãos ou TecidosEfeitosdasprostaglandinas proteção da mucosa gastrointestinal; controle do fluxo sanguíneo renal; homeostasia; respostas autoimunes; funções pulmonares e do sistema nervoso central; cardiovasculares e reprodutivas
  • 5. 15/04/2014 5 Ciclo-oxigenases COX-1 Constitutiva  TGI, rins e plaquetas (função homeostática) Outras funções  Agregação plaquetária  Diferenciação de macrófagos COX-2 Induzida  em céls inflamatórias quando ativadas por IL-1 e TNF-α  Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress)  Importância renal  Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo)  COX-3 (?)  Splicing alternativo de COX1  variante presente no SNC Ação dos Prostanoides:  PGE2  Receptores EP1: contração do músculo liso brônquico e gastrintestinal  Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal  Receptores EP3: inibi inibição da secreção gástrica e ↑ de muco e NaHCO3, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero grávido humano.  PGI2:  Inibição da agregação plaquetária  Vasodilatação  Liberação de renina  Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+
  • 6. 15/04/2014 6 Ação dos Prostanoides:  TXA2:  Vasoconstrição  Agregação plaquetária  Broncoconstrição  PGF2α:  Contração do miométrio nos seres humanos  Luteólise (bovinos)  Broncoconstrição (gatos e cães)  PGD2:  Vasodilatação  Inibição da agregação plaquetária  Relaxamento uterino  Relaxamento do músculo gastrointestinal  Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários Dor
  • 7. 15/04/2014 7 DOR  é sintoma comum de muitos quadros clínicos e razão frequente da procura de auxílio médico  1/3 da população experimenta dor que requer atenção médica e determina incapacitação total ou parcial.  Sucesso da terapêutica → importante valorizar a dor referida pelo paciente  Conceito da dor Dor: “Experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termo desse tipo de dano.” (International Association for the Study of Pain Pain)  → Nocicepção refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos) quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo).  →A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores Critérios de Classificação da DOR  Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica  Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão)  Fisiopatológico Orgânica: causa conhecida, bem descrita  Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à analgésicos convencionais  Topográfico Localizada e generalizada  Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral  Intensidade Leve: preferencialmente AINEs  Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + Opióides Intensa (ou moderada não responsiva): Opiódes  → Dor neuropática: dor intensa por lesões do SNC ou periférico, assoc. rico, disestesias
  • 8. 15/04/2014 8 Mecanismo da Dor  DOR  Nociceptores Polimodais (NPM) →estímulos mecânico, térmico, químico  -Lesão tecidual → ↑ Prostaglandinas →sensibilização dos NPM (hiperalgesia)  Bradicinina, Histamina + NPM → Σ fibras aferentes →SNC  Fibras Nociceptivas → Camadas superficiais do corno dorsal → Tálamo Mecanismo da Dor
  • 9. 15/04/2014 9 Teoria do Sistema de Comporta da Dor Inibidores da COX Mecanismos da dor e as vias de sinalização
  • 10. 15/04/2014 10 Na dor PGI2 Sensibilização rápida de curta duração As PGLs produzem hiperalgesia PGE2 PGD2 Sensibilização de inicio lento e de duração prolongada A intensidade da dor depende da quantidade e variedade de mediadores liberados PGL + Histamina = Dor leve PGL +Bradicinina = Dor moderada PGL +Bradicinina + Histamina = Dor intensa Efeito Analgésico  Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorréia  Em combinação com opioides→↓dor pós-operatória  Alívio de cefaléia →↓efeito vasodilatador das PGssobre vasos cerebrais Lesão tecidual, Inflamação PGE2 e PGI2 Sensibilização dos nociceptores AINES
  • 11. 15/04/2014 11 Inflamação Inflamação “Capacidade do organismo de desencadear uma resposta inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente” (GOODMAN, 1996)
  • 12. 15/04/2014 12 REAÇÃO INFLAMATÓRIA  Resposta Inata não adaptativa  - Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral Multifatorial
  • 13. 15/04/2014 13 Inflamação  1. Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a  uma agressão local de origem:  Externa  • infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações  Interna  • doenças autoimunes (artrite reumatóide), doenças do  colágeno (lúpus eritematoso sistêmico)  2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminação do dano e  reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa) - Inflamação - Desencadeado por vários estímulos (agentes infecciosos, isquemia, interações Ag-Ac, lesão térmica, agentes físicos) Nível macroscópico: 4 sinais Eritema, Edema, Hiperalgia, Dor (Rubor, Tumor, Calor e Dor) • Fase Transitória Aguda: caracterizada por vasodilatação localizada e  da permeabilidade vascular • Fase Subaguda ou Tardia: marcada por infiltração de leucócitos e células fagocitárias • Fase Proliferativa Crônica: degeneração tecidual e fibrose
  • 14. 15/04/2014 14 Inflamação Mediadores químicos nos processos inflamatórios: 1) Aminas (Histaminas) 2) Lipídios (Prostaglandinas) 3) Peptídeos (Bradicinina) Inflamação Prostaglandinas: Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo em quantidades muito pequenas. Agem localmente nos tecidos com metabolização rápida. Não circulam no sangue em concentrações significativas. Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a analgesia, a agregação plaquetária e inúmeros outros processos. Ativam o sistema imunológico iniciando o processo de defesa (inflamação).
  • 15. 15/04/2014 15 Efeito Anti-inflamatório  Redução dos produtos da ação da ciclo-oxigenase que atuam sobre componentes da resposta inflamatória e imune:  Vasodilatação  Edema  Dor Mecanismo de ação AINES AINEs Inibição da COX-1 Efeitos colaterais TGI, Rins Inibição da COX-2 Efeitos anti-inflamatórios Fármacos seletivos para a COX-2
  • 16. 15/04/2014 16 Mecanismo de ação Ácido Araquidônico COX-1 Prostaglandinas Citoproteção GI Agregação plaquetária Função renal COX-2 Prostaglandinas Inflamação Dor Febre COX-2 Inibição específica fisiológico estímulos inflamatórios
  • 17. 15/04/2014 17 - A inflamação produz sensibilização do receptores da dor - A febre se deve à estimulação do centro termorregulador no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em que a temperatura corpórea é mantida Mecanismo de Ação dos AINE Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a lipoxigenase nem outros mediadores da inflamação. Indicações terapêuticas  Anti-inflamatórios, analgésicos e antipiréticos.  São as drogas de primeira escolha no tratamento de doenças reumáticas e não-reumáticas como, artrite reumatoide, osteoartrite e artrite psoriática, assim como nas sequelas de traumas e contusões e ainda nos pós- operatórios.  Dor leve e moderada  propriedades analgésicas prolongadas  Diminuem a temperatura corporal elevada sem provocar dependência química.
  • 19. 15/04/2014 19 Febre e efeito dos antipiréticos Efeito Antipirético dos AINEs  Hipotálamo: Controle da temperatura corporal → equilíbrio entre perda e produção de calor  Reação inflamatória  Macrófagos  IL-1 (-)  PGE2 Hipotálamo X ↑ set-point da toC  Aspirina, Paracetamol(Acetominofeno)e Dipirona(Metamizol) AINES
  • 21. 15/04/2014 21 Agregação plaquetária  AAS: inibição irreversível da atividade das isoenzimas cicloxigenase – COX 1 (plaquetas, estômago e rim) e COX 2 (SNC, traqueia, rim, células endoteliais, testículos, ovários etc),  Propiciam a transformação do AA em PGH2, precursor imediato da PGD2, PGE2, PGF2a, PGI2 e TXA2, ocorrendo bloqueio da produção de tromboxano A2 (potente agregante plaquetário e vasoconstrictor).  Importante: as plaquetas produzem a PGH2, responsável pela liberação do TXA2 .  O TXA2 tem suas ações contrabalançadas pela liberação da prostaciclina (PGI2) das células endoteliais vasculares, produzindo vasodilatação e inibindo a agregação plaquetária.  O TXA2 é por essência um derivado da COX-1 (plaqueta) e altamente sensível à ação do AAS, enquanto que a prostaciclina advém tanto da COX-1 (resposta de curta duração à estimulação de agonistas como a bradicinina) como da COX-2 (ação de longa duração em resposta ao estresse laminar de bainha que é insensível às doses convencionais da aspirina). Agregação plaquetária PGI2 x TXA2 COX2 COX2 AINES COX2 seletivo Endotélio Antiagregante e vasodilatador AA PGG2 PGI2 AA PGG2 PGI2 AA PGG2 TXA2 Vasoconstrição Agregante (-) Plaqueta COX1
  • 22. 15/04/2014 22 Farmacologia dos AINES Farmacologia dos AINES ANTINFLAMATÓRIA - Reduz a síntese dos mediadores da inflamação - Reduz mediadores químicos do sistema da calicreína - Inibe a aderência dos granulócitos - Estabiliza lisossomas - Inibe a migração de leucócitos polimorfonucleares e macrófagos para os sítios onde há inflamação. ANTIPIRÉTICA EFEITO ANTIPIRÉTICO: Reduz a temperatura corporal elevada Bloqueia a produção de prostaglandinas induzida pelos pirogênios Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1 Inibição da ação sensibilizante das PG Inibição da síntese do tromboxano. Inibem a agregação plaquetária e prolongam o tempo de sangramento ANALGÉSICO ANTIPLAQUETÁRIO
  • 23. 15/04/2014 23 Usos Terapêuticos Todos são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, mas com graus diferentes sobre essas atividades. 1.1. Analgésicos • Dor leve a moderada • Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC • Aliviam a dor relacionada à inflamação • PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da bradicinina, histamina, outros mediadores químicos 1.2. Antiinflamatórios • distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite- reumatóide, osteoartrite, etc) 1.3. Antipiréticos • Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro termorregulador está alterado • Causa:  de prostaglandinas • Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos estados febris • Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos tóxicos (p.ex.: fenilbutazona) 1.4. Dismenorréia Primária • A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode causar cólicas fortes. Usos Terapêuticos
  • 24. 15/04/2014 24 Ação antiinflamatória -Inibe a enzima ciclooxigenase - As aines apresentam variáveis seletividade para ( COX-1 e COX-2) -As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos que agrava o processo inflamatório - Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são + abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos) os glicocorticóides também bloqueiam a COX2 Efeitos renais 1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese. 2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs – vamos observar aumento da volemia. - os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal - mas são potencialmente perigosos em pacientes com ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos
  • 25. 15/04/2014 25 Efeitos sobre o TGI Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos GI graves principalmente: 1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS 2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE) 3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia) OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR) 1. AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível renal 2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO ROFECOXIB. Efeitos cardiovasculares 1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação plaquetária o que prolonga o tempo de sangramento) 2. Anemia por sangramento Efeitos sobre o sangue
  • 26. 15/04/2014 26 Farmacocinética  A maioria dos AINES são ácidos fracos facilmente absorvidos no trato gastrointestinal,  Picos de concentração entre 1-4h.  Ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas (95- 99%)  Metabolismo hepático  Excreção renal. Efeitos Colaterais Distúrbios gastrointestinais  PGE2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl.  Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida  Dispepsia, diarreia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento  gástrico e ulceração Reações cutâneas  Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco) Efeitos renais adversos  PGE2, PGI2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal  Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal  (⇑ doses por longo período Fenacetina) – retirada do mercado  Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea  Broncoespasmos em indivíduos asmáticos  Efeitos cardiovasculares -mais com inibidores de COX2
  • 27. 15/04/2014 27 Efeitos adversos  Efeitos gastrointestinais  estão entre os mais graves, incluindo náuseas, dor abdominal e úlcera gástrica Os inibidores seletivos de COX-2 parecem minimizar esses efeitos. Os AINES não oferecem efeitos cardioprotetores, e podem agravar problemas renais em paciente idosos, com ICC, diabéticos, cirróticos, dentre outros. Alguns AINES têm sido associados a efeitos de hepatotoxicidade. Relacionado a uma elevação da pressão sanguínea, sendo esse efeito mais evidenciado em pacientes que fazem uso de drogas anti-hipertensivas. Ulceração e intolerância gastrointestinais - sangramento e anemia Bloqueio da agregação plaquetária - pela inibição da síntese de Tx Inibição da motilidade uterina - pela inibição da síntese de PG - prolongamento da gestação Reações de Hipersensibilidade Efeitos adversos
  • 29. 15/04/2014 29 Salicilatos Ác. salicílico * Salicilato de sódio * Salicilato de metila * Diflunisal * Ácido Acetilsalicílico Pirazolônicos Butazonas, dipirona Paraminofenol Fenacetina Paracetamol = Acetominofen Classificação dos AINES
  • 30. 15/04/2014 30 Classificação dos AINES Ácido indolacético Indometacina, Sulindaco Ác. Heteroarilacético Ibuprofeno, Naproxeno Fenoprofeno, cetoprofeno Ác. Arilpropiônico Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco Classificação dos AINES Ácido enólico Piroxican, Meloxican, Tenoxican Outros (inibidores seletivos da COX-2) Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe
  • 32. 15/04/2014 32 INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX Inibidores não-seletivos da COX AAS Inibição irreversível e não seletiva das ciclooxigenases Efeitos farmacológicos  - antiinflamatórios  - analgésicos  - antipiréticos  - antiplaquetários Intoxicação  - Salicilismo  - Síndrome de Reye em crianças  Contra-Indicação  - Pacientes hemofílicos
  • 33. 15/04/2014 33 AAS  Inibidor irreversível da COX-1 e COX-2  Utilizado também em distúrbios cardiovasculares por sua ação anti- plaquetária(baixas doses)  Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal (inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes)  Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco da doença de Alzheimer e tb retarda seu início  Diarreia induzida por radiação Aspirina (Ácido Acetilsalicílico) Efeitos colaterais  Doses terapêuticas  Sangramento gástrico mínimo  Doses altas  Salicismo (tontura, zumbido e diminuição da audição)  ↑ cons. O2, alcalose respiratória compensada ( ↑ exc. renal HCO3-) Doses tóxicas acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma)  Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye  Crianças – distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após infecção viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40%  Interação medicamentosa Em combinação com o warfarin →↑do risco de sangramento
  • 34. 15/04/2014 34 SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%) QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA (influenza) Efeitos adversos Aspirina Normal Aspirina Mucosa gástrica Toxicidade do AAS
  • 35. 15/04/2014 35 Inibidores não-seletivos da COX ACETAMINOFENO • Inibição reversível das ciclooxigenases • Efeitos farmacológicos - analgésicos - antipiréticos • Intoxicação - aguda: lesão hepática fatal dose- dependente - antídoto: N-acetilcisteína Vantagens • Não produz efeitos sobre SCV e respiratório • Não há distúrbio ácido-básico • Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico • Não produz efeitos nas plaquetas Inibidores não-seletivos da COX ACETAMINOFENO NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL porque é um inibidor fraco da COX na presença de peróxidos existentes em concentrações elevadas no foco inflamatório
  • 36. 15/04/2014 36 Paracetamol  Um dos agentes analgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais utilizado  Não tem ação anti-inflamatória Efeitos colaterais Dose terapêutica Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas) Dose alta Ingestão regular por um longo período: ↑ risco de lesão renal Dose tóxica 2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, podendo ocorrer também toxicidade renal DICLOFENACO Inibição reversível das ciclooxigenases e redução das concentrações intracelulares do ácido araquidônico livre nos leucócitos Efeitos farmacológicos  - antiinflamatórios  - analgésicos  - antipiréticos Apresentações  - comprimidos  - gel tópico  - solução oftálmica  - supositório  - injetável
  • 37. 15/04/2014 37 Outros AINES COX não-seletivos  Diflunisal  Etodolac  Fenoprofeno  Flubiprofeno  Ibuprofeno  Indometacina  Cetoprofeno  Cetorolaco  Meclofenamato e Ácido Mefenâmico  Nabumetona  Naproxeno  Oxaprozina  Fenilbutazona  Piroxicam  Tenoxicam  Tiaprofeno INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2
  • 38. 15/04/2014 38 COXIBEs  Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de inflamação  Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios  Menos efeitos colaterais gastrointestinais  Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada por COX1)  COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são recomendados para pacientes com insuficiência renal  Fármacos:  - Celocoxib (Celebrex®)  - Meloxicam (Movatec®, Meloxil®)  - Rofecoxib (Vioxx®) COXIBEs  São tão ou mais eficazes que os AINEs não seletivos para o tratamento da inflamação e sintomas associados.  Como as plaquetas expressam primariamente a COX-1, esses fármacos não têm propriedades antitrombóticas.  Com base em experimentos animais, observação de registros e ensaios clínicos, propôs-se que as mais importantes consequências da inibição seletiva da COX-2 em relação ao coração são:  propensão à trombose, pelo desvio do balanço pró-trombótico/antitrombótico na superfície endotelial,  perda do efeito protetor da regulação superior da COX-2 na isquemia miocárdica e no infarto do miocárdio.
  • 39. 15/04/2014 39 Comparação da seletividade dos agentes anti- inflamatórios não-esteroidais para isoenzimas da ciclo-oxigenase Analgésicos e Anti-inflamatórios Não-esteroidais Fármaco t 1/2 Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias Ibuprofeno 2 h Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI Paracetamol 2-4 h Não é anti-inflamatório; ingestão regular de altas doses pode causar lesão renal e hepatotoxicidade Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI (cefaleia, tontura); 1a. escolha espondilite anquilosante Nimesulida 2-4 h Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos; Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2) Meloxicam 20 h Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2 Piroxam e semelhante, de ação curta, menos seletivo Celecoxib 11 h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 efeitos cardiovasculares Etoricoxib Lumiracoxib 24h 12-24h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares