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Prof. Dr. Lucas T. Parreiras-e-Silva
e-mail: lucastabajara@usp.br
Setembro/2024
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto
Departamento de Ciências BioMoleculares
Laboratório de Farmacologia Molecular de GPCRs
Bloco S – 3º andar – sala 086A
Anti-inflamatórios Esteroidais
Disciplina: Farmacologia II

• Antiinflamatórios não-esteroidais
(AINEs)
• Antiinflamatórios esteroidais
(glicocorticóides)
Fármacos que possuem a capacidade de suprimir os
sinais e sintomas da inflamação.
Anti-inflamatórios

• Antiinflamatórios não-esteroidais
(AINEs)
• Antiinflamatórios esteroidais
(corticóides)
Mercado de $10 – 15 bilhões anuais
Fármacos que possuem a capacidade de suprimir os
sinais e sintomas da inflamação.
Anti-inflamatórios

Eixo Hipotálamo-Hipofisário
CRH
Corticotropin-
Releasing Hormone
ACTH
Adrenocotropic
Hormone
- estresse emocional e físico
(inflamação, hipoglicemia);
- ciclo circadiano;
- Ach, 5-HT, NA, Glu, GABA

Pró-opiomelanocortina (POMC)
Opioid (μ)
Β-endorfina

• Corticóides:
– Mineralocorticóides –
são produzidos na zona
glomerulosa
– Glicocorticóides – são
produzidos
principalmente na zona
fasciculada da glândula
supra-renal
• Androgênios – produzidos
principalmente na zona
reticular
Aldosterona
Cortisol
Androgênio
Córtex da Glândula Suprarrenal

Síntese dos Hormônios Esteroidais
Proteínas ligadoras
de esteroides:
- Albumina
- SHBP
- CBP

Padrão Temporal da Secreção de Cortisol

Eixo neuro-endócrino
Regulação da Liberação de Cortisol:
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA)
Retroalimentação negativa

Hipófise
Hipotálamo
Adrenal
•CRH: hormônio liberador de corticotropina;
ACTH: hormônio adrenocorticotrópico ou
corticotropina;
Ritmo Circadiano
Stress
Hipotálamo
Hipófise anterior
Córtex adrenal
CRH
ACTH
Resumo do
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA)

Ações Fisiológicas dos Glicocorticóides
(Resposta ao estresse)
• Efeitos metabólicos;
• Efeitos antiinflamatórios

Pâncreas
(Inibe liberação de
Insulina)
Músculo
(Reduz a captação de aa e
aumenta a proteólise)
Fígado
(Reduz a captação de
glicose e aumenta
gliconeogênese)
Ossos
(Reduz a formação
de ossos)
Tecido adiposo
(Promove a quebra de
gordura)
Cortisol
Sistema imune
(Inibe o sistema;
citocinas e PLA-2)
Cortisol
Ações Fisiológicas dos Glicocorticóides
(Resposta ao estresse)

• Aumentam a disponibilidade de nutrientes (elevam níveis
de glicose, aminoácidos e triglicerídeos);
• Balanço hidroeletrolítico;
• Metabolismo do Cálcio;
Efeitos Metabólicos dos Glicocorticóides
Manutenção da homeostasia energética durante resposta
ao estresse, assegurando nutrientes ao cérebro.

Efeitos Metabólicos dos Glicocorticóides

Efeitos Mineralocorticóides
Aldosterona

Efeitos dos Glicocorticóides no Metabolismo de Cálcio

Efeitos Cardiovasculares dos Glicocorticóides
Sensibilidade às catecolaminas
Produção de óxido nítrico

Ações Sobre a Inflamação e Imunidade
Regula negativamente a liberação de citocinas das
células do sistema imune
– inflamação aguda: redução do recrutamento e da atividade dos
leucócitos;
– inflamação crônica: redução da atividade das células
mononucleares, redução da angiogênese, fibrose diminuída;
– tecidos linfoides: redução da expansão clonal das células T e B e
redução da ação das células T secretoras de citocinas.

Efeitos Anti-inflamatórios

CBG
S
GR*
GR
Hsp90
Hsp90
x
GR
S
S R*
S R*
S
GR*
S
S
S
DNA
ERG
(Instável)
Resposta
Proteína
mRNA
Maquinária
de transcrição
(polimerase do
RNA, etc)
Citoplasma
Núcleo
Pré-
mRNA
• Corticosteroid-binding Globulin
• Elementos de resposta do glicocortc. Katzung, 12ª edição.
Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides

Basic transactivation
mechanism
Basic transrepression
mechanism
Fos/Jun mechanism
Nuclear factor κB
mechanism
Rang & Dale, 8º Edição, 2016
GRE= Elemento de resposta aos Glic.
Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides

1. Aumenta a síntese de moléculas anti-inflamatórias
Smoak & Cidlwski, 2004; Hayashi e cols., 2004
Aumento na transcrição
Lipocort-1
IL-1ra
IL-10
Fosfatase-1
MAPK
IkB-alfa

Lipocortina X
Glicocorticóides
Síntese de Prostaglandinas

2. Diminui a síntese de moléculas pró-inflamatórias
IL-1, IL-6,
TNF,
ICAM,
iNOS,
COX-2
Genes inflamatórios

2. Interação proteína-proteína com outros fatores de
transcrição – INIBINDO-OS
 TNF
 GM-CSF
 IL-1
 IL-2
 IL-3
 IL-6
 IL-8
MIP
 RANTES
 NOSi
 COX-2
 ICAM-1
 VCAM-1
Smoak & Cidlwski, 2004
(CCL5)

Efeito Anti-inflamatório dos Glicocorticóides

Efeitos Anti-inflamatórios e Imunossupressores
• Inibição da migração e atividade dos leucócitos;
• Inibição da angiogênese e formação de fibrose;
• Inibição da expansão clonal das células T e B e secreção
de citocinas por células T ativadas;
• Inibição da produção de citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5,
IL-6, IL-8, TNF) e eicosanoides.

Hayashi et al., 2004. European Journal of Pharmacology 500, 51– 62
Efeito Anti-inflamatório dos Glicocorticóides
Substâncias
Antiinflamatórias
Substâncias Pró-
inflamatórias
TGF-β - cicatrização
VEGF - angiogênese

Ação Anti-inflamatória dos Glicocorticóides

• Terapia de reposição (insuficiência suprarrenal);
• Ação anti-inflamatória;
• Imunossupressora.
Terapia Farmacológica com Glicocorticóides

Transportados ligados à CBG (globulina de
ligação dos corticosteróides) (80%), ligados à
albumina (10%) e livre (10%).
Farmacocinética dos Glicocorticóides
Disponíveis para administração:
- Oral;
- Parenteral (IV, IM);
- Tópico (cutâneo);
- Inalação (inalador com dosímetro);
- Intra-articular (espaço sinovial).
↓ efeitos
colaterais
sistêmicos

Classificação das Doses de Glicocorticóides
• Doses equivalentes a secreção diária: terapia
substitutiva.
• Doses farmacológicas: terapia sintomática,
fundamental nos processos inflamatórios.
• Doses farmacológicas altas: propriedades
imunomoduladoras em terapias
imunossupressora.

Doses Farmacológicas
Controlar a dor e outras manifestações clínicas
da inflamação, quando são demasiado intensas
ou não-responsivas aos anti-inflamatórios não-
esteroidais.

Prêmio Nobel por Descobertas sobre Esteróides

Anti-inflamatórios Esteroidais
• Os AIEs são análogos sintéticos do cortisol;
• Modificações na estrutura do cortisol em 4 regiões
principais.
Cortisol
1
6
9 16
2

Estrutura molecular de alguns
corticosteróides
C O
C O
OH
OH
CH
CH2
2 OH
OH
HO
HO
Cortisol
Cortisol
OH
OH
CH
CH2
2 OH
OH
C O
C O
O
O
Cortisona
Cortisona
OH
OH
CH
CH2
2 OH
OH
C O
C O
HO
HO
Prednisolona
Prednisolona
OH
OH
CH
CH2
2 OH
OH
C O
C O
Prednisona
Prednisona
O
O
OH
OH
CH
CH2
2 OH
OH
C O
C O
HO
HO
Metilprednisolona
Metilprednisolona Betametasona
Betametasona
Dexametasona
Dexametasona
OH
OH
CH
CH2
2 OH
OH
C O
C O
HO
HO
Triamcinolona
Triamcinolona
OH
OH
CH
CH2
2 OH
OH
C O
C O
HO
HO
Fludrocortisona
Fludrocortisona
O
O
CH
CH3
3
OH
OH
CH
CH2
2 OH
OH
C O
C O
HO
HO
CH
CH3
3
F
F
OH
OH
F
F F
F
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
↑ ativ anti-infl.
↓ mineralo.
↑ potência e duração
↓ mineralo.
Pró-fármacos
Elimina
mineralo.
↓ metabolização
↑ potência e
duração.
↑↑↑ mineralo.

• Modificações na estrutura do cortisol, a fim de se
obter compostos com:
– maiores diferenciações das atividades
glicocorticóides e mineralocorticóides
– maior potência
– duração de ação mais prolongada
Derivados Sintéticos do Cortisol

Ação Anti-inflamatória vs Mineralocorticóide

Farmacocinática dos Derivados Sintéticos do Cortisol

Prednisolona
• Adição de uma ligação dupla entre carbono 1 e 2 ao cortisona.
• Potência anti-inflamatória 4-5 vezes maior que cortisona e baixa
atividade mineralocorticóide.
• Metabolismo hepático (hidroxiesteroide desidrogenase) e excreção
renal.
• Duração da ação: Intermediária (menor 24hs).

Fludrocortisona
• Adição de um α-flúor ao carbono 9 da cortisona.
• Aumento da potencia anti-inflamatória e principalmente mineralocorticóide.
Usado em terapias que exigem a retenção de sódio e água para manter o
equilíbrio eletrolítico e a pressão arterial: Insuficiência adrenal primária,
hipotensão ortostática.
• Metabolismo hepático (hidroxiesteroide desidrogenase) e excreção renal
• Duração da ação: Curta (menor 12hs).

Dexametasona
• Adição da ligação dupla, flúor e grupo α-metil (C 16) na cortisona.
• Potencia de 18-30 vezes maior que cortisona, praticamente nenhuma
atividade mineralocorticóide.
• Metabolismo hepático (hidroxiesteroide desidrogenase) e excreção renal.
• Duração da ação: Longa (Maior 48hs)

Aplicações Clínicas dos Glicocorticóides
• São utilizados para reduzir os sinais e sintomas
de reações inflamatórias indesejadas;
 Artrite reumatóide
 Lúpus eritematoso sistêmico;
 Asma
 Doenças cutâneas;
 Transplante de órgãos.

Administração tópica:
Distúrbios dermatológicos (psoríase, líquen
pano e dermatite atópica)
* Composto deve ser biologicamente ativo
porque a pele tem pouca ou nenhuma enzima
11beta-HSD 1.
Aplicações Clínicas dos Glicocorticóides

Aplicações Clínicas na Odontologia

• Supressão da resistência à infecção ( pelo efeito
imunossupressor)
IL-2
Diminuição da ativação
das células T
Efeitos Colaterais

• Hiperglicemia (metabolismo carboidratos)
* Cuidado em pacientes diabéticos
GCs
 produção de insulina células
 do pâncreas,  resistência à
insulina
 síntese de glicose a partir de aminoácidos
Efeitos Colaterais

• Atrofia muscular (metabolismo de proteínas)
 síntese de proteínas / degradação das proteínas
• Redistribuição de gordura (metabolismo dos
lipídeos)
Efeitos Colaterais

• Osteoporose
Schacke, 2002
Efeitos Colaterais

Redução do processo de reparo e cicatrização
GCs
 capacidade proliferativa de
queratinócitos e fibroblastos
 de fatores de crescimento como
IGF, TGF-
Efeitos Colaterais

Efeitos sobre o Equilíbrio Hidroeletrolítico
• Aumento da reabsorção de Na+ nos túbulos
distais e ductos coletores (hipertensão)
• Aumento da excreção de K+ e H+ (alcalose
hipocalêmica)

Efeitos Adversos
• Hiperglicemia e glicosúria
• Miopatia
• Osteoporose e osteonecrose
• Supressão do crescimento

Efeitos Indesejáveis do Uso de Glicocorticóides
Netter Illustrated Pharmacology
Beclometasona –
asma; DPOC

•Retroalimentação
negativa
Pacientes em Uso Crônico de Corticóides
• Supressão do eixo
HHA
• Atrofia (insuficiência)
adrenal

• Supressão da produção endógena de corticóides
(em função do tempo de administração)
Ford et al, 1997
Efeitos do Uso Crônico de Corticóides

• Supressão do eixo HHA.
• Menor resistência a infecção e cicatrização
deficiente.
• Situações de estresse (cirurgia, dor, ansiedade)
pode precipitar insuficiência adrenal.
• Acarreta em fraqueza muscular, hipertensão,
náusea, vômito, cefaléia, desidratação e
hiperpirexia.
Efeitos do Uso Crônico de Corticóides

Síndrome da Retirada
Caracterízada por:
Letargia, anorexia, náuseas, mialgia,
cefaléia, perda de peso, febre, artralgia,
descamação de pele, hipotensão postural
e outros sinais e sintomas inespecíficos

Suspensão do Tratamento Crônico de Corticóides
• Redução lenta.
• Doses gradualmente decrescentes.
• Meses ou anos.
*Interrupção abrupta pode levar a insuficiência suprarrenal.

Exposição a Níveis Excessivos
de Glicocorticóides
Rang et al., 2003. Farmacologia, 5a ed.
Síndrome
de
Cushing
(tumores da
suprarrenal, adenoma
hipófisário)
Excesso e uso prolongado
de glicocorticóides
 Redistribuição de gordura;
 Hipertensão;
 Miopatia;
 Osteoporose;
 Diabetes melitus;
 Imunossupressão.

Produção Reduzida de Cortisol
Rang et al., 2003. Farmacologia, 5a ed.
Síndrome
de
Addison
Insuficiência
suprarrenal primária
 Reação autoimune;
 Câncer;
 Infecção;
 Fadiga;
 Falta de apetite;
 Perda de peso;
 Hiperpotassemia;
 Tontura em posição
ortostática.

Novos Avanços em AIEs
- Formulações de Liberação Controlada Melhoradas
Embora a ideia básica já exista, avanços recentes incluem tecnologias como
nanoencapsulação e liberação programada, que permitem uma ainda maior precisão no
controle da dosagem ao longo do tempo. Esses avanços estão sendo aplicados em áreas
como asma e DPOC, com inaladores que utilizam essas tecnologias para manter o controle
da inflamação por mais tempo e de forma mais eficaz.
- Esteroides de Ação Local e Seletiva
A inovação mais recente tem sido em esteroides que são ativados apenas em ambientes
inflamatórios específicos ou em tecidos-alvo. Isso reduz ainda mais os efeitos sistêmicos,
por exemplo, esteroides ativados por pH ou outras condições locais que permitem uma
ação mais seletiva, usados em áreas como dermatologia e reumatologia.
- Modulação Seletiva de Receptores
Pesquisas recentes buscam desenvolver AIEs que interajam apenas com subtipos
específicos de receptores de glicocorticoides. Isso permite que as vias anti-inflamatórias
sejam ativadas sem estimular outras vias que podem gerar efeitos colaterais indesejados.
Exemplo: Estudos com esteroides não-genômicos que evitam a ativação de vias
metabólicas relacionadas à resistência à insulina.

Exercício:
A síntese dos glicocorticóides está sob o controle direto do(a):
(A) hipotálamo
(B) pituitária posterior
(C) medula adrenal
(D) fator liberador da corticotropina (CRF)
(E) ACTH
Letra E

Exercício:
Qual é, dentre os mecanismos antiinflamatórios e efeitos
imunossupressores dos glicocorticóides, o mais freqüentemente
observado?
(A) Aumento do influxo de leucócitos para o local inflamado
(B) Formação reduzida de lipocortinas
(C) Diminuição da permeabilidade capilar e do edema no local
inflamado
(D) Aumento na formação de prostaglandinas
(E) Aumento da formação de interleucinas (IL-1, IL-2)
Letra C

Exercício:
Qual dos efeitos listados a seguir é atribuído ao PTH?
(A) Aumento da mobilização do Ca ósseo
(B) Redução na absorção ativa de Ca no intestino delgado
(C) Diminuição da reabsorção de Ca nos túbulos renais
(D) Diminuição da reabsorção de fosfato pelos ossos
(E) Diminuição da excreção de fosfato
Letra A

Exercício:
Os glicocorticóides são poderosos agentes anti-inflamatórios. Qual
dos eventos listados a seguir NÃO é um mecanismo de ação anti-
inflamatório dos glicocorticóides?
(A) Secreção reduzida de enzimas proteolíticas
(B) Liberação reduzida de citocinas, como IL-1 e IL-2
(C) Redução do número de neutrófilos circulantes
(D) Distúrbio na síntese de prostaglandinas e leucotrienos
Letra C

Exercício:
Um paciente de 22 anos de idade com história de 5 anos de asma
brônquica desenvolve um aumento na freqüência e gravidade das
crises asmáticas agudas. Que esteróide inalado, em baixas doses,
pode ser incluído ao protocolo terapêutico desse jovem?
(A) Prednisona
(B) Amcinonida
(C) Beclometasona
(D) Cortisona
(E)Fluocinolona
Letra C

1. O Sr. M.L.P., 65 anos, sexo masculino, procurou a Unidade de Emergência
queixando-se de muita dor no hálux direito. No exame físico, além do edema
observado no hálux direito, o paciente também apresentava discreto edema nas
demais articulações metatarsofalengeanas e nas articulações dos dedos da mão.
No exame laboratorial, a concentração sérica de ácido úrico estava elevada
10,8mg/dL (faixa de normalidade 3 - 8 mg/dL). O diagnóstico foi de artrite
gotosa e o Sr. M.L.P. foi tratado com uma injeção de prednisolona, um anti-
inflamatório esteróide, na articulação inflamada, em combinação com
metotrexato e ácido fólico por via oral. O seu estado melhora rapidamente.
a) Explique porque essa via de administração foi empregada para
administração da prednisolona.
b) Porque o médico prescreveu prednisolona e não um anti-inflamatório não
esteroidal para tratar o Sr MLP?
Exercício:

Bibliografia Complementar:
- As Bases Farmacológicas na Terapêutica : Goodman & Gilman – McGraw Hill.
Artemed- 12ª Ed. 2012
- Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacologia. David E.
Golan. Editora Guanabara Koogan, 3a edição, 2014.
-Farmacologia. H.P. Rang and M.M. Dale, eds. Guanabara Koogan, 7a edição, 2012.
- Farmacologia Básica e Clínica. B. G. Katzung. 12a. edição, 2014.

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