O documento discute como genes como o SIR2 podem aumentar a longevidade em várias espécies através da ativação por restrição calórica ou resveratrol. Estudos em levedo, nematódeos e moscas-das-frutas mostraram que a restrição calórica ou resveratrol aumentaram a vida dessas espécies em até 50% ao ativar o gene SIR2. Espera-se que descobertas sobre sirtuínas possam eventualmente aumentar a longevidade humana.

1. Genes da Longevidade
Nomes:
Débora de Barros Faggioni
Deborah Moraes Gonçalves
Felipe Alves de Oliveira

2. Envelhecimento
● Visão antiga: continuação ativa do desenvolvimento
geneticamente programado (genes do envelhecimento)
● Visão atual: desgaste através do tempo porque os
mecanismos normais de manutenção e reparo do corpo
simplesmente diminuem

3. Fatores de estresse ao organismo x
Longevidade
● Alguns genes envolvidos na capacidade do
organismo de surportar um ambinete hostil (calor
excessivo, escassez de alimento ou água) têm o
poder de fortalecer suas atividades de defesa e
reparo indepedentemente da idade; eles
maximizam as chances de o indivíduo de superar a
crise
● Se esses genes permanecerem ativados por
tempo suficiente podem também aumentar a
saúde do organismo e o tempo de vida – genes da
longevidade

5. O gene SIR2
● Cópias extras desse gene aumentam a longevidade em
criaturas tão diversas como o levedo, os nematóides e a
mosca-das-frutas e tem-se tentado descobrir se fazem o
mesmo com animais maiores (camundongos)
● Estudo em células de levedura: buscou-se por células
anormalmente longevas em várias colônias; verificou-se
uma mutação isolada no gene SIR4. Essa mutação faz a
enzima SIR2 se aglomerar na região mais repetida do
genoma do levedo, contendo os genes codificadores das
fábricas de proteínas da célula, conhecido como rDNA
(DNA ribossômico)
● Sabe-se que alguma forma de instabilidade de rDNA causa
o envelhecimento nas células-mãe, o que é mitigado pelas
proteínas sir

6. Instabilidade do rDNA e ação da SIR2
● Na divisão das células do levedo, há produção de cópias extras do
rDNA em forma de círculos. Esses círculos de DNA
extracromossômicos (ERCs) são copiados junto com os
cromossomos da célula-mãe antes da divisão, mas permanecem no
núcleo depois. Desse modo, uma célua-mãe acumula esses círculos
que acabam causando sua morte, possivelmente porque copiar os
ERCs consome recursos que ela não possui
● Quando se acrescenta uma cópia extra do gene SIR2 à célula do
levedo, a formação dos ERCs fica reprimida. Nos levedos, o
aumento do tempo de vida foi de 30%, e nos nematódeos, 50%
● Todo esse mecanismo acontece porque as proteínas Sir (regulador
silencioso da informação) participam do silenciamento dos genes
(deacetilação do DNA)
● A proteína SIR2 também remove acetil das histonas, como as outras
da sua família, mas sua atividade enzimática demanda uma
molécula de NAD. Essa associação entra essa proteína e o
metabolismo pode explicar a relação entre dieta e envelhecimento
observada na restrição calórica

8. O segredo da dieta

9. Dieta
• Restringir ingestão de calorias
• Deve-se restringir consumo alimentar em 30% a
40%*
• Intervenção prolongadora da vida
• Descoberta há mais de 7 décadas
• Única intervenção comprovadamente eficaz
* Em relação ao consumo alimentar considerado normal p/ a
espécie

10. Restrição calórica
• Animais que a seguem:
▫ Vivem mais
▫ Mais saúde durante vida prolongada
Animais: desde ratos e camundongos até cães e
possivelmente primatas

11.  VANTAGENS:
• Doenças evitadas:
▫ Câncer
▫ Diabetes
▫ Doenças Neurodegenerativas
O organismo parece superequipado para a
sobrevivência.
 Desvantagem: Perda da fertilidade

12. Medicamentos
Compreender os mecanismos da restrição
calórica e desenvolver medicamentos que
produzam seu benefícios para a saúde são
objetivos tentadores há décadas!

13. Restrição calórica antigamente: vista apenas como um retardo do metabolismo.
Restrição calórica
Retardamento do metabolismo
Redução dos subprodutos tóxicos

14. Visão atual: a restrição calórica não retarda o metabolismo em mamíferos ,
e nos levedos e nematóides, ele é acelerado e modificado pela dieta
Restrição calórica
Estressor biológico
Indução de reação defensiva
Aumento das chances de sobrevivência

15. Mamíferos
• Efeitos da dieta incluem mudanças:
 Na defesa celular;
No reparo;
Na produção de energia
Na ativação da apoptose

16. Levedo
• Dieta afeta 2 caminhos;
• Ambos aumentam atividade enzimática da Sir2
nas células.
1º Caminho: Restrição de disponibilidade de
alimento ativa gene PNC1.
2º Caminho: Restrição calórica induz respiração.

17. 1º Caminho
• PNC1: gene que produz enzima capaz de livrar as
células de nicotinamida
▫ Nicotinamida:
▫ Molécula pequena (≈ vit B3)
▫ Reprime Sir2
Conclusão:
Dieta PNC1 evita-se repressão de Sir2 por
nicotinamida

18. 2º Caminho
• Respiração: modo de produção de energia que
cria NAD como subproduto, enquanto reduz
níveis de NADH.
▫ NAD: ativa a Sir2
▫ NADH: inibe a Sir2
Conclusão:
Respiração altera proporção NAD/NADH da
célula, influenciando profundamente a
atividade da Sir2.

19. Moscas-das-frutas
• Restrição calórica de fato exige que SIR2 estenda
o tempo de vida.
• Corpo do inseto adulto tem tecidos análogos aos
órgãos dos mamíferos
• Suspeita-se que restrição calórica nos mamíferos
tenda a requerer SIR2.

20. Humanos
• Dieta radical não é opção razoável
• Medicamentos moduladores da atividade da Sir2
e suas “irmãs” (sirtuínas).
 Resveratrol: composto químico ativador da sirtuína.

21. Resveratrol
Trans-3,4’,5-
triidroxistilbeno
Composto fenólico encontrado em várias plantas;
Fitoalexina polifenólica;
É produzido por algumas plantas, em resposta a situações de stress,
infecções fúngicas e radiação ultravioleta;
Encontrado em uvas vermelhas e amendoins, por exemplo;

22. Vinho!
• O vinho é um alimento rico em
resveratrol, substância ativadora de
sirtuína.
• Concentração média de 13 mg de
resveratrol por litro de vinho

23. Resveratrol
• Um estudo mostrou que uma dose 22mg/kg/dia
de resveratrol aumenta consideravelmente o
tempo de vida de camundongos
• Outros estudos mostram que o resveratrol pode
ser benéfico contra câncer, Mal de Alzheimer,
doenças cardíacas, herpes e outros

24. Resveratrol
• No entanto, a concentração de resveratrol nos
vinhos europeus é de no máximo 13mg/litro
• Então, um adulto de 70 kg precisaria tomar 128
litros de vinho diariamente para ter efeito

25. Resveratrol
• Pode ser comprado
em forma de
pílulas pela
internet
• Ainda há muitas
pesquisas sendo
feitas sobre o
resveratrol
• Já foram
encontradas
substâncias mil
vezes mais
potentes na
ativação de SIRT1

26. Resultados
• Levedo, Nematóides ou moscas.
• Resveratrol ou submissão à dieta de restrição
calórica:
 Aumento de 30% no tempo de vida
 MAS, somente se dotados do gene SIR2.
A restrição calórica e o resveratrol
prolongam a vida dessas espécies ativando
o gene SIR2.

27. Sirtuínas: Sirt1
-Controle da apoptose:
• A Sirt1 impede a apoptose de células
expostas à estressores biológicos
• Regula a ação de proteínas como p53, FoxO e
Ku70
• Garantia de longevidade em tecidos de baixa
regeneração (tecidos nervoso e musculares)

28. Funções das Sirtuínas
•Sirt1 – Desacetilação de algumas proteínas entre outras funções
•Sirt2 – Modifica a tubulina
•Sirt3 – Atua nas Mitocôndrias
•Sirt4 – Atua nas mitocôndrias
•Sirt5 – Ainda não foi detectada a função
•Sirt6 – Mutações são associadas ao envelhecimento prematuro

29. Sirtuínas: Sirt1
-Controle do metabolismo energético
• Níveis de NAD+/NADH ativam a ação da Sirt1
• A Sirt1 participa indiretamente da regulação do
metabolismo da glicose ao controlar o fator de
produção de insulina tipo I(IGF-1)
• Participa também portanto da distribuição de
lipídeos no corpo

30. Sirtuínas: Sirt1
-Controle do metabolismo energético
• O tecido adiposo colabora produzindo hormônios
específicos
• Com a restrição calórica, a resposta hormonal dos
lípideos se altera, ativando defesas celulares
• A interpretação hormonal é que a escassez de energia
é um estressor biológico, contribuindo para a
longevidade

31. Sirtuínas: Sirt1
- Inibição da inflamação
• A Sirt 1 regula negativamente a ação do
complexo enzimático NF – kB, um estimulador
da inflamação

33. Conclusão
• O conhecimento do mecanismo de ação e controle
da proteína Sirt1 poderão em um futuro remoto
serem usados para aumentar a longevidade humana
• Em um futuro mais tangível, representam mais uma
arma contra uma gama de doenças como doenças
neurodegenerativas, cânceres diversos e doenças
cardíacas devido ao controle que a Sirt1 estabelece
sobre a apoptose, e como a diabetes, devido ao
mesmo controle sobre a insulina

34. Conclusões
• Remédios que se utilizam de sirtuínas
já estão sendo testados, assim como já
existem remédios à base de reverastrol,
como suplemento alimentar
• Será que agressões constantes ao nosso corpo
(restrição calórica, atividade física intensa,
frio), que objetivem a ativação do sistema de
defesa do corpo, valem a pena de serem
sentidas em prol de melhor saúde e de maior
longevidade, até que tais medicamentos sejam
viabilizados? (os mendigos, por exemplo, que o
digam...)

36. Obrigado pela
audiência!
Obrigado pela sua audiência!