O documento discute teorias biológicas do envelhecimento. Aborda teorias estocásticas como a do dano oxidativo e erro catastrófico, e teorias genéticas como a telomérica e imunológica. Também discute modelos experimentais, declínio fisiológico, imunossenescência e como a restrição calórica pode retardar o envelhecimento através da redução de radicais livres.

1. Teorias Biológicas do
Envelhecimento
Prof. Marco Antonio Guimarães
Faculdade de Ciências Médicas

2. O envelhecimento biológico
O Envelhecimento é um processo inevitável que acontece em
todas as espécies vivas e que tem início no nascimento.
O Envelhecimento é um processo estocástico, de várias
etiologias, que começa após a maturação reprodutiva e resulta
da diminuição da energia disponível para manter a fidelidade
molecular.
É a inexorável diminuição e conseqüente perda da capacidade
funcional das células de órgãos vitais.
O Envelhecimento pode ser considerado como um artefato da
civilização.

3. Envelhecimento como um artefato da civilização

4. Aspectos Gerais
Bíblia: o homem tem uma duração máxima de vida
que não ultrapassa a pouco mais de 100 anos
Se todas as causas principais de morte fossem
retiradas a expectativa de vida continuaria fixa.
As causas de morte no idoso são: predisposição a
doenças ou a acidentes.

5. Biologia do Envelhecimento
Envelhecimento Normal
Envolve alterações fisiológicas inexoráveis e universais
Ex.: Menopausa e função renal
Envelhecimento Habitual
Inclui doenças relacionadas ao envelhecimento
Ex.: Doença coronariana

6. Declínio fisiológico em função da idade
Figura 1-37 do Rubin

7. O que muda em nosso corpo?
Sentidos → visão, audição, paladar, etc...
Aparência → menor estatura, ↓ diâmetro do antebraço
Sistema cardiovascular → freqüência cardíaca, músculo cardíaco
Fisiologia → rins, pulmões
Força muscular → ↓ menor desempenho durante exercício
Mudanças Metabólicas → após 40 anos o corpo consume menos 120 calorias por dia
Atividade sexual → ↓ libido, ↓ atividade
No cérebro → demora na transmissão de impulsos, ↓ dos neurotransmissores, ↓
receptores dadopamina

8. DOENÇA E ENVELHECIMENTO
Porque as células velhas são mais vulneráveis à doenças que
células jovens?
As pesquisas em envelhecimento e longevidade são dirigidas
para doenças que acometem pessoas envelhecidas.
Ex: Doença de Alzheimer
Critérios de distinção entre processo de envelhecimento e
processo de doença:
Ocorre em todos os animais que alcançam um tamanho limite na idade adulta.
Acontece em virtualmente todas as espécies.
Ocorre em todos os membros de uma espécie somente após a idade de sucesso
reprodutivo.
Ocorre em animais tirados da vida selvagem e protegidos por humanos mesmo
quando aquela espécie não tenha experimentado envelhecimento por milhões de
anos.

9. Dogma
Durante toda a metade do século XX
acreditava-se que todas as células
normais eram imortais
O envelhecimento era causado por
eventos extracelulares

10. Era da Citogerontologia
Alterações morfológicas nas células senescentes
Núcleos irregulares
Mitocôndrias vacuolizadas
Retículo endoplasmático reduzido
Aparelho de Golgi distorcido
Alterações funcionais
Redução da fosforilação oxidativa pelas mitocôndrias
Redução na síntese de ácidos nucléicos
Redução da síntese de proteínas
Redução dos receptores nucleares e de fatores de transcrição
Conseqüências das alterações celulares
Acúmulo constante de lipofuscina
Evidência de lesão oxidativa
Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas
Mutações, fadiga e morte celular

11. Modelos experimentais para o estudo
do envelhecimento
Drosophila melanogaster: muito utilizada para testar teoria das espécies reativas do
oxigênio
estudos para avaliar expectativa de vida em diferentes
tensões atmosféricas de O2
manipulações genéticas de SOD
Caenorhabditis elegans: expectativa de vida em torno de 20 dias; habilidade de
preservação durante congelamento; manipulações genéticas
alterando expectativa de vida.
Roedores (ratos e camundongos): muito utilizado para relacionar restrição calórica e
produção de ROS. Estudos das defesas celulares
contra radicais livres, utilizando-se animais
knockout para (SOD, catalase, glutationa peroxidase)
Saccharomyces cerevisiae: restrição calórica e stress oxidativo
Homem: Expectativa de vida longa.
Influência, no envelhecimento e longevidade, de eventos ocorridos ainda no útero ou
durante desenvolvimento.
Doenças da mãe, como diabetes, hipertensão,etc..
Citocinas inflamatórias influenciando no desenvolvimento do feto.

12. TEORIAS BIOLÓGICAS DO ENVELHECIMENTO
TEORIAS ESTOCÁSTICAS
Teorias Descrição
Radicais livres O metabolismo celular produz radicais de oxigênio altamente
reativos que danificam lipídeos, proteínas e o DNA.
Erro catastrófico Acúmulo de proteínas alteradas aleatoriamente decorrentes da
incapacidade de ativação dos mecanismos de reparo do DNA.
Mudanças Pós-Tradução em Alterações qualitativas na tradução de proteínas levam a
Proteínas mudanças funcionais e estruturais.
Mutações Somáticas e reparo do Mutações somáticas durante a vida levam a alteração da
DNA informação genética com redução da eficiência da célula a um
nível incompatível com a vida.
TEORIAS GENÉTICAS
Teorias Descrição
Telomérica/Senescência celular Fenótipos de envelhecimento são causados pelo aumento na
freq6uência de células senescentes resultado do encurtamento
do telômero (senescência replicativa).
Imunológica O declínio de função imune com o envelhecimento resulta em
infecções e aumento de doenças auto-imunes.
Regulação gênica Envelhecimento é causado por alteração na expressão de genes
regulando ambos, desenvolvimento e envelhecimento.
Neuroendócrina Alterações na produção de hormônios reguladores da
homeostasia resultam nas mudanças fisiológicas do idoso.

13. ENVELHECIMENTO
T e o r i a s
Estocásticas Genético
Desenvolvimentistas
Reações aleatórias Processo programado a partir
acumuladas durante a vida do desenvolvimento
embrionário e do crescimento

14. Teoria do dano oxidativo
“O metabolismo celular produz radicais
de oxigênio altamente reativos que
danificam lipídeos, proteínas e o DNA”
. Harman, 1955 → sobrevivência de camundongos irradiados.
. Harman, 1956 → propõe a Teoria do Radical Livre.
. McCord and Fridovich, 1969 → detecção da superoxido desmutase (SOD).
. Pryor, 1987 → reconhece a relação entre desordens homeostáticas e a
maior liberação de radicais livres.

18. Figuras 1-24 do Rubin

19. Figuras 1-28 do Rubin

20. Figuras 1-29 do Rubin

21. Teorias Genéticas
Caracterização de doenças genéticas humanas
associadas com envelhecimento prematuro
(Progeria, Síndrome de Werner).
Estudos de senescência
de células animais em
cultura de tecido.
A identificação de controle genético
da expectativa de vida em organismos
invertebrados (C.elegans, Drosophila sp.)

22. Experiências de
Hayflick
e
Moorehead
Exp. Cellular Res., 1961

23. “ ...a dedução de que a morte das
células...seja devida a nível
de senescência celular parece
notavelmente precipitado...”
Peyton Rous
(referee J. Exp. Medicine)

24. Fusão celular- local do relógio que controla
o envelhecimento
(Wright,1975)
YOUNG CELL STRAIN OLD CELL STRAIN
(10 DIVISIONS) (30 DIVISIONS)
SURVIVE 40 SURVIVE 20
MORE DIVISIONS MORE DIVISIONS

25. Telômeros
regiões repetitivas no final dos
cromossomos diminuem a cada
divisão celular
70’- Olovnikov e Watson:
telômeros encurtam-se durante a divisão celular
80 e 90’:
células senescentes apresentam telômeros curtos
“Encurtamento do telômero é a expressão
gênica da senescência celular”

26. Exceções ao postulado de Hayflick
Células da linhagem
germinativa
Células tronco
Células cancerosas

27. IMUNOSENESCÊNCIA
As alterações das defesas do corpo no envelhecimento
. Involução Tímica
• Diminuição na expressão de receptores TOLL em macrófagos no
envelhecimento fisiológico e aumento desses receptores no
envelhecimento habitual, acompanhado de doenças.
• Existe queda da atividade citotóxica por células NK e é maior no
idoso deprimido.
• A imunosenescência está intimamente relacionada com sobrecarga
emocional (perdas) e aumento dos hormônios do “stress”.
• O envelhecimento é acompanhado de diminuição de linfócitos T
virgens e aumento de células de memória.

28. Envelhecimento
Redução da Enfermidade
reserva funcional
Diminuição da Incapacidades
imunidade funcionais
Desnutrição
Dependência psicosocial
Aumento da susceptibilidade a doenças
(degenerativas, tumores, infecções)

29. Envelhecimento celular: mecanismos gerais

30. Desencadeamento da resposta imune no jovem e no idoso

31. A involução tímica no envelhecimento

32. Mudanças morfológicas e funcionais do TIMO
no envelhecimento fisiológico (>50 anos)
• Atrofia do órgão, com diminuição do córtex e aumento de
tecido adiposo (H, M)
• Geração contínua, porém diminuída de linfócitos T virgens
(H, M)
• Redução na “educação tímica” de células virgens (H, M)
• Aumento da apoptose em timócitos (H, M)
• Aumento na expressão de mRNA de IL-6 (H)
• Redução na produção de IL-7 (H, M)
• Diminuição dos níveis de timulina (H, M)

33. Stress crônico e regulação da apoptose: o envelhecimento programado
1. A desova dos salmões no Chile
Fatores geradores de stress – pressão e temperatura da água; tensão física
durante a subida do rio.
Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais,
produção de glicocorticóides e aumento da apoptose de timócitos levando a
infecções múltiplas e morte.
Experiência – retirada de supra-renais antes da desova leva a aumento da
sobrevida.
2. O período de acasalamento dos camundongos marsupiais da Austrália
Fatores geradores de stress – alto índice de predadores (gato selvagem).
Consequências – aumento do tamanho e atividade das glândulas supra-renais,
produção de glicocorticóides, aparecimento de tumores nos órgãos linfóides e
diminuição da apoptose de células tumorais.
Experiência – retirada de supra-renais antes da migração para os campos de
acasalamento posterga o aparecimento dos tumores.

34. Imunidade humoral em idosos com depressão:
susceptibilidade aumentada a doenças auto-imunes
Alemanha, 2004 (64-78 anos; escala geriátrica do grau de
severidade da depressão =18)

37. • Interação da teoria de radicais livres
com outras teorias do envelhecimento
• Senescência celular, encurtamento do telômero e
stress oxidativo
• Dano oxidativo aos telômeros foi responsável pelo rápido
aparecimento de senescência (von Zglinicki et al. Exp Cell Res.
220:186-193;1995)
• Prevenção de senescência com crescimento de células em meio
pobre em oxigênio (3%) (Parrinello et al. Nat Cell Biol
5:741-747;2003)
• Baixa tensão de oxigênio (2 a 5%) aumentou a expectativa de vida
de células de provenientes de feto ou indivíduos adultos (Forsyth et
al. Aging Cell 2:235-243;2003)
• Stress oxidativo tem importante papel no encurtamento do telômero
e senescência celular (Forsyth et al. Aging Cell 2:235-243;2003)

38. Restrição Calórica
Ratos, camundongos, peixes, moscas, nematódios e fungos
Estado hipometabólico
↓ da geração de radicais livres de oxigênio
↓ o dano oxidativo
↓ a evidência de peroxidação lipídica
↓ alterações oxidativas de proteínas
Reduz a mortalidade
Aumenta a expectativa máxima de vida
Retarda o envelhecimento

39. The CALERIE (Comprehensive Assessment of Long-term
Effets of Reducing Intake of Energy)
• Trabalha com voluntários não obesos
• Existe adaptação metabólica esperada pela perda de peso
• Reduzido dano ao DNA dos voluntários
• O principal fator determinante da expectativa de vida não é a taxa
de produção de radicais livres, mas sim a habilidade celular em
resistir às variações, que podem ser conseqüentes ao stress
ambiental, protegendo estas células dos possíveis danos.

40. Oto Yara
Centenária da Ilha de
A população vive mais e Okinawa
praticamente não existe, na ilha,
as doenças que normalmente
acometem os idosos
Habitantes da ilha ingerem em
torno de 20% menos calorias que
o restante do país.
Japoneses ingerem normalmente
20% menos calorias que a média
dos países desenvolvidos e a
expectativa média de vida das
mulheres japonesas é
semelhante.

41. A lição dos centenários
• Número absoluto de hemácias, monócitos e plaquetas
circulantes dentro da normalidade;
• Hemoglobina normal;
• Níveis normais de proliferação de linf. T em resposta a SEB e PHA;
• Citotoxicidade por linfócitos T CD8+ preservada;
• Atividade NK normal;
• Aumento da atividade fagocítica por macrófagos ativados;
• Aumento da resistência de leucócitos sanguíneos ao stress oxidativo.
“Background genético”
+
Restrição calórica (dieta do Mediterrâneo)
Baixos níveis de “stress” (boa qualidade de sono)
Calabria, Itália (n=276; 80-106 anos)
Franceschi et al., Immunology Today, 1995

42. Perspectivas futuras em gerontologia
PESQUISAS CIENTÍFICAS: A meta da pesquisa deve ser o aumento da
longevidade ativa, livre de incapacidades e dependência funcional.
Principais objetivos específicos
MOLECULARES: controle da síntese de proteínas.
ORGÂNICOS: validar biomarcadores de envelhecimento.
MÉDICOS: pesquisa dos fatores que sincronizam cada forma de doença e a
possível intervenção clínica.
ECOLÓGICOS: biologia comparativa.

43. Conclusões
Não existe nenhuma intervenção que altere o processo de envelhecimento no homem.
O uso de anti-oxidantes poderá interferir no processo de envelhecimento.
Restrição Calórica é uma provável exceção, tem que ser comprovada no homem.

45. Obrigado!

47. Hipótese inflamatória para a senescência
+ Pro-inflamatório -
TNF-α, IFN-γ
- Anti-inflamatório +
taxa mortalidade
IL-10, IL-4, TGF-β
susceptibilidade e resistência
à doenças no envelhecimento
crianças/adultos idosos

48. • Interação da teoria de radicais livres com
outras teorias do envelhecimento:
• Senescência celular, encurtamento do telômero e stress
oxidativo
• Stress oxidativo e instabilidade genômica
• Stress oxidativo e DNA mitocondrial

49. • Such optimism means that the development of drugs aiming to mimic calorie restriction is well
advanced, with some compounds already
• These drugs are designed to slow ageing and possibly extend life by triggering metabolic
adaptation without the need for
• Whether or not calorie restriction increases longevity, it does seem to ward off certain age-
related diseases. For example, epidemiological studies have shown that low-calorie diets are
associated with lower incidences of age-related ailments such as cancer and neurodegenerative
diseases.
• Nobody knows how sirtuins might extend lifespan, but David Sinclair, who studies ageing at
Harvard Medical School in Boston believes that they stabilize DNA and counteract the reduced
fidelity of DNA-copying mechanisms in old cells. The Sir2 protein seems to work with a small
molecule called NAD, which is involved in metabolism, so the two together potentially explain the
association between calorie restriction and ageing.
• “The way we are thinking about getting drugs approved is not of course for ageing, but instead for
beneficial effects on age-related disease,” says Kenyon.
• Could the path to a long and healthy life really be as easy as swallowing a tablet?