As três principais emergências oncológicas descritas são: 1) Hipercalcemia, que ocorre em 20-30% dos tumores e causa sintomas metabólicos, musculoesqueléticos e neurológicos graves. 2) Neutropenia febril, definida como febre em pacientes com neutrófilos <500/μL ou previsão de queda para <500/μL, que aumenta o risco de infecções graves. 3) Síndrome de compressão, causada pela invasão direta do tumor ou

1. Emergência em Oncologia Hospital São Lucas 21 de setembro de 2011 Dante Pagnoncelli

2. Emergências Oncológicas Metabólica : lise tumoral, hipercalcemia, síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético, Hematológica : neutropenia febril, hiperviscosidade Estrutural : compessão direta tumoral ou metastática: síndrome de compressão da veia cava superior, compressão epidural da medula, derrame pericárdico Efeitos colaterais de quimioterapicos : reação anafilática, crise hipertensiva, extravasamento HIPERCALCEMIA E NEUTROPENIA FEBRIL

3. Hipercalcemia - fatos Entre tumores sólidos e hematológicos: 20 a 30% Tumores mais comuns: mama, pulmão, mieloma múltiplo Hipercalcemia é mal prognóstico Quando com hipercalcemia em geral a doença já está clinicamente aparente Os sintomas variam com o ritmo e o grau da elevação do Ca Mecanismos: Lesão osteolítica:  da reabsorção óssea e  liberação de Ca Hipercalcemia tumoral - secreção de PTHrP (tumores não metastáticos, sólidos e hematológicos):  da reabsorção óssea e  da reabsorção renal Produção tumoral de calcitriol:  reabsorção óssea e  da absorção intestinal (pp Hodgkin e LNH) Secreção ectópica de PTH

4. Manifestações Clínicas da Hipercalcemia Renal Poliúria Polidipsia Nefrolitíase Nefrocalcinose Acidose tubular renal Diabetes insipidus nefrogênica Insuficiência renal aguda e crônica Gastrointestinal Anorexia, náusea, vômito Hipomotilidade intestinal, constipação Pancreatite Doença ácido-péptica Musculo-esquelética Fraqueza muscular Dor óssea Osteopenia/osteoporose Neurológica Diminuição da concentração Confusão Fadiga Estupor e coma Cardiovascular Redução do intervalo QT Bradicardia Hipertensão

5. Malignidades Associadas ao Câncer Metástases osteolíticas: Câncer de mama Mieloma múltiplo Linfoma Leucemia Hipercalcemia Humoral da Malignidade (HHM) PTHrP: Carcinoma de células escamosas Câncer de rim Câncer de bexiga Câncer de ovário Linfoma não-Hodgkin Leucemia mieloide crônica Leucemia Linfoma 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol): Linfoma Disgerminoma de ovário Secreção ectópica de PTH Câncer de ovário Câncer de pulmão Tumor neuroectodérmico Carcinoma papilífero de tireóide Rabdomiossarcoma Câncer de pâncreas

6. R I M Calcidiol Calcitriol 1  -hidroxilase PTH Receptor tipo esteróide  absorção de Ca exceção renal de Ca reabsorção óssea Câncer Produção tumoral de PTHrP Câncer Câncer

7. Hipercalcemia – dosagem do cálcio A concentração sérica total de Ca é fracionada em: 15% ligado a anions orgânicos e inorgânicos 40% ligado à albumina 45% Ca livre, ionizado A mensuração do Ca total pode ser enganadora, já que este pode variar sem afetar o Ca, como nos casos de: Hipoalbuminemia seu principal sítio de ligação sérrica. Correção pela fórmula: Ca corrigido = Calcio medido + ( (4.5 – alb) x 0.8) Hiperalbuminemia por depleção extracelular de volume ou movimento do fluido para fora do espaço vascular (p ex.: garrote) ou dieta hiperproteica Alguns casos de mieloma em que o cálcio se liga à imunoglobulina monoclonal

8. Hipercalcemia - Tratamento O objetivo é baixar a concentração sérica do cálcio e, se possível, tratar a doença causadora É o valor absoluto e o ritmo do crescimento do cálcio que determinam a presença de sintomas e que orientam a necessidade e a intensidade do tratamento : a ou oligossintomático e com hipercalcemia < 12mg/dl , não requer tratamento imediato, usar medidas profiláticas do agravamento cálcio de 12 a 14 crônico pode ser bem tolerado, evitar a subida rápida acima de 14 tratar sempre: iniciar com hidratação para ação imediata (diurese de 100 a 150ml/h) (+ diurético de alça?) seguido de calcitonina para ação mediata e ac zoledrônico para ação tardia

9. Intervenção Modo de ação Início da ação Duração da ação Hidratação com solução salina Restaurar o volume intravascular Aumentar a excreção de cálcio Horas Durante a infusão Diuréticos de alça Aumenta a excreção urinária de cálcio via inibição da absorção do cálcio na alça de Henle Horas Durante o tratamento Calcitonina Inibe a reabsorção óssea via interferência na maturação do osteoclasto Promove a excreção urinária do cálcio 4-6 horas 48 horas Bisfosfonatos Inibe a reabsorção óssea via interferência com o recrutamento e a função do osteoclasto 24-72 horas 2-4 semanas Glicocorticoides Reduzem a absorção intestinal de cálcio Reduzem a produção de 1,25-dihidroxivitamina Dpelas células mononucleares ativadasem casos de doenças granulomatosas ou linfoma 2-5 dias Dias a semanas Diálise Redução ou retirada do cálcio no dialisado Horas Durante o tratamento

10. Neutropenia Febril

11. Febre em neutropênicos é comumente definida como uma só tomada de temperatura > de 38,5°C, ou uma temperatura sustendada >38°C por mais de uma hora Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA). Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, Raad II, Rolston KV, Young JA, Wingard JR. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56 . http://www.uphs.upenn.edu/bugdrug/antibiotic_manual/idsaneutropenicfever2010.pdf Febre - Definição

12. Neutropenia é usualmente definida como uma contagem absoluta de neutrófilos de < 500 cels/ microL ou de menos de 1000 cels/ microL com previsão de nadir de < 500 cels/ microL Neutropenia profunda com < de 100 Neutropenia - Definição Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, Raad II, Rolston KV, Young JA, Wingard JR. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56 . http://www.uphs.upenn.edu/bugdrug/antibiotic_manual/idsaneutropenicfever2010.pdf

13. O risco de infecção em neutropênico é relacionado à virulência do patógeno , ao estado imunitário do hospedeiro e à ruptura da barreira da pele ou mucosa Neutropenia Febril - Riscos

14. Categorizar a neutropenia em baixo-risco e alto risco para infecção severa é parte essencial do algoritmo pois determina a escolha do tratamento empírico, o modo de aplicação (IV ou oral), e o local do tratamento se internado ou externo Neutropenia Febril - Categorias

15. Alto Risco Neutropenia profunda Comorbidades significativas, como: Instabilidade hemodinâmica Oral ou GI mucosite que cause dificuldade para engolir ou diarréia severa Sintomas GI: dor ab, N&V, diarréia Alterações neurológicas recentes Infiltrado pulmonar novo, hipóxia, doença pulmonar crônica Insuficiência hepática evidente Insuficiência renal evidente Internação e antibioticoterapia empírica IV

16. Baixo Risco Neutropenia com previsão de menos de 7 dias de duração Sem ou com poucas comorbidades Selecionar para tratamento externo e antibioticoterapia empírica oral

17. Princípios Gerais de Tratamento A origem da infecção só é detectada em 30% dos casos Infecção viral (pp herpes) e fúngica são comuns Na ausência de neutrófilos os sinais de inflamação são inexistentes ou sutis

18. Antibioticoterapia empírica A seleção deve ser guiada por História do paciente Padrões epidemiológicos nosocomiais A poliquimioterapia não é superior à monoterapia (cefipime, carbapenem) Acrescentar aminoglicosídeo se for necessária maior cobertura de gram negativo Só cobrir para gram positivo (vancomicina) se: Hipotensão ou piora clínica Mucosite Infecção de pele ou cateter Colonização por MARSA Profilaxia recente com quinolona Mudar o protocolo em caso de progressão ou complicação Duração do tratamento : Se com foco de origem: tratamento padrão para o local e avaliar seguir com tratamento oral Sem foco de origem: depende da resolução da febre e da neutropenia ( > 500/ µL e afebril) Se afebril, porém neutropênico: 14 dias Antifúngico empírico : sem fonte e com febre persistente por 5 dias em antibioticoterapia: Caspafungin Remover cateter (tb se S. aureus, Pseudomonas, Mycobacteria, Bacillus spp)

19. Antibióticos em Neutropenia DROGA VIA COMERCIAL ® DOSE Ceftazidima IV Fortaz 2g a cada 8h Cefepima IV Maxcef 2g a cada 8-12h Piperacilina/Tazobactam IV Tazocin 4,5g a cada 6h Imipenem IV Tienam 500mg a cada 6h Meropenem IV Meronem 1-2g a cada 8h Vancomicina IV Vancocina 1g a cada 8h Caspofungina IV Cancidas 50mg/dia (1ª dose 70mg) Ciprofloxacina VO Cipro 500mg a cada 12h Levofloxacino VO Levaquin 500mg a cada 24h Amoxacilina/Clavulanato VO Clavulin BD 875/125mg a cada 12h

20. Proposta de trabalho Adotar um protocolo consensual exequível: Antibioticoterapia empírica: definição pela infectologia Critérios de diagnóstico Registrar os casos e medir os desfechos Todos os pacientes em QT já são instruídos para os riscos de neutropenia e da necessidade de contato em caso de febre Os pacientes receberão ficha para ser preenchida em caso de febre/ neutropenia que posteriormente será entregue ao seu oncologista para registro e seguimento do tratamento Isto permite diagnóstico mais preciso, contabilização dos dados e seguimento com avaliação de desfecho Rever e atualizar os conceitos fundamentais Revisão periódica dos perfis epidemiológicos pela infectologia Adaptação e melhoria do protocolo

21. PROTOCOLO de NEUTROPENIA FEBRIL em ONCOLOGIA do HOSPITAL SÃO LUCAS Identificação data: Nome: Matrícula: Endereço: tel: Médico oncologista contactado: sim não Oncologista: tel: Diagnóstico Tumor sólido: Hematológico: Última Quimioterapia (data): Febre uma só tomada temperatura > de 38,5°C temperatura sustendada de >38°C F por mais de uma hora Hemograma Hematócrito: Hemoglobina: Leucócitos Bastões: Neutrófilos: Segmentados: Bioquímica: Uréia: TGO: Creatinina: TGP: Classificação da neutropenia neutrófilos < 500 cels/µL neutófilos menos de 1000 cels/µL com pevisão de queda para < de 500 cels/µL neutropenia profunda < 100 cels/µL Comorbidades Instabilidade hemodinâmica PA Pulso Sintomas Gastro-intestinais mucosite que dificulte engolir diarréia severa Dor abdominal Nausea Vômito Alterações neurológicas recentes Infiltrado pumonar novo hipóxia cianose sim não Doença pulmonar crônica: descrever_________________________ Insuficiência hepática evidente cultura sim não Internação externo Antibióticoterapia empírica; droga(s): Nome e Assinatura:

22. Baseado em: Rolston, KV. Challenges in the treatment of infections caused by gram-positive and gram-negative bacteria in patients with cancer and neutropenia. Clin Infect Dis 2005; 40 Suppl 4:S246. Requerimentos para assegurar a um seguro e exitoso programa de tratamento externo para pacientes neutropenicos febris Infra-estrutura e suporte 24h por dia; 7dias por semana Cuidadores envolvidos e experientes Existência de dados guia epidemiológicos institucionais Seleção cuidadosa dos pacientes Regimes de tratamento apropriados Seguimento externo Envolvimento dos pacientes e da família Meios de acesso e comunicação compatíveis