Síndrome de Chédiak-Higashi

Síndrome de
CHÉDIAK-HIGASHI
Dr Francismar Prestes Leal (CRM/PR 18829)
Médico Hematologista (UFSM/UNIFESP)
Professor Uningá/Maringá/PR
Novembro/2013
© L. A. Burden 2005

Síndrome de Chédiak-Higashi (SCH)
• Descrita inicialmente por Beguez Cesar (1943),
Steinbrinck (48), Chédiak (52) e Higashi (1954)
• Inicialmente, caracterizada como uma desordem na
qual neutrófilos, monócitos e linfócitos tinham
grânulos (ou inclusões) gigantes no citoplasma
• Hoje, sabe-se que é uma síndrome com disfunção
celular, caracterizada por fusão aumentada de
vesículas/grânulos do citoplasma de uma grande
variedade de células, de diversos tecidos/órgãos

• Doença hereditária (autossômica recessiva), mais
frequente em filhos de pais consanguíneos e talvez
menos frequente em negros (subdiagnóstico?)
• Rara (<500 casos publicados nos últimos 20 anos)
• Caracterizada clinicamente por albinismo parcial
(oculocutâneo), infecções (piogênicas) de
repetição, sangramentos (em pele e mucosas),
neuropatia (geralmente periférica) e tendência de
evolução para uma fase acelerada (linfoma-símile)

• O gene CHS1/LYST (1q42-43) codifica uma
proteína (chamada de “regulador do tráfego
lisossomal”) que regularia a síntese, o transporte e
a fusão de grânulos/vesículas citoplasmáticos
• A SCH/CHS decorre de mutações no gene CHS1,
que levam à suposta codificação de proteínas
anormais (CHS1) e, consequentemente, defeitos
(maior fusão) de vesículas/grânulos de vários
tipos de células (tecidos/órgãos)

• Vesícula citoplasmática: pequeno saco, formado
no citoplasma das células a partir de membranas
celulares pré-existentes (bicamada lipídica), que
armazena, transporta, digere ou secreta estruturas
(moléculas, organelas, corpos estranhos etc.)
• Grânulo citoplasmático: qualquer partícula visível
em MO (termo comumente usado para descrever
uma vesícula secretora; mas pode ser de pigmento)
• Ou seja, vesículas e grânulos podem ser sinônimos


http://www.nature.com/labinvest/journal/v80/n5/fig_tab/378


G – grânulos densos; V- vesículas translúcidas; R- retículo
endoplasmático rugoso ; N – núcleo; Nu – nucléolo;
(Granulócito; 22.000x) Moura WL, 1997

• A anomalia de CH resulta em vesículas/grânulos
grosseiramente aumentados e disfuncionais,
vistas na citologia habitual (Romanovsky) como
grânulos azurofílicos ou purpúricos gigantes e
coalescentes, principalmente em granulócitos
• Estas inclusões também podem ser vistas em
monócitos, linfócitos, plaquetas, fibroblastos,
melanócitos (pele/fâneros), células neurais, renais,
hepáticas, adrenais, gástricas e outras células

• Estes grânulos anormais são “específicos” da
SCH e sua presença em granulócitos do sangue e
da medula óssea é a base para o diagnóstico
• Embora a fisiopatogenia da SCH seja ainda pouco
entendida, alterações de membrana são evidentes
• Na SCH, as membranas celulares são mais fluidas,
o que pode reduzir a expressão de receptores e a
interação de microtúbulos com lisossomos, com
menor resposta quimiotática dos leucócitos

• Problemas na fusão de fagossomos e lisossomos
resultariam em menor atividade microbicida dos
leucócitos, mormente granulócitos e monócitos
• Células NK (com deficiência de perforina) também
têm uma profunda redução da atividade citotóxica
• Há formação de melanossomos gigantes, que
resultam em diluição pigmentar (albinismo parcial)
de pele, fâneros íris e retina (fundo do olho)

• Para possível classificação ou diferenciação de
tratamento e prognóstico, há pelo menos duas
apresentações clínicas:
– Precoce (neonato/criança)
– Tardia (adolescente/adulto)
• Dentro destas:
– Fase crônica
– Fase acelerada

• Cerca de 85% dos pacientes com a forma precoce
desenvolvem uma fase acelerada (infiltração
linfoistiocítica do fígado, baço, linfonodos e medula
óssea, que resulta em hepatoesplenomegalia,
linfonodomegalia e pancitopenia - adinamia, febre,
infecções, hemorragias, icterícia, RNC etc.)
• Sem um TCTH/TMO (transplante de células tronco
hemopoéticas/medula óssea), a maioria destes
pacientes morre na primeira década de vida

• A forma tardia costuma ser menos agressiva
clinicamente e o comprometimento neurológico
pode ser a característica mais marcante
• Neste grupo, neuropatia progressiva é frequente,
mormente periférica, axonal e/ou desmielinizante,
com alterações sensoriais e/ou fraqueza muscular
• A neuropatia pode ser central, com convulsões,
ataxia cerebelar, comprometimento cognitivo etc.

• Infecções são a principal causa de morte e os
agentes mais comuns são vírus e espécies de
estafilococos, estreptococos e hemófilos (HiB)

(7 pacientes) Carnide EG et al. Rev Paul Med 1998;116(6):1873

• Apresentação clínica habitual (pelo menos um)
– Albinismo oculocutâneo parcial (agregação
anormal de melanina em melanócitos, originando
melanossomos gigantes)
• Íris acinzentada, azulada ou acastanhada;
retina hipopigmentada; fotofobia, menor
acuidade visual, nistagmo; hipopigmentação
cutânea (variável); Pelos/cabelos
acinzentados/prateados, com brilho metálico


http://eyewiki.aao.org/Albinism

Coloração prateada dos cabelos e hipopigmentação cutânea


Fantinato GT, et al. An Bras Dermatol 2011;86(5):1029


http://www.ijtrichology.com/viewimage.asp?img=IntJTrichol_20

– Infecções bacterianas/piogênicas recorrentes
e/ou graves, na pele, orofaringe (periodontite),
vias aéreas, com resposta mais lenta aos
antibióticos; podem ocorrer infecções fúngicas ou
virais (EBV, CMV, HIV, vírus herpes etc.)
– Os agentes mais comuns são Staphylococcus
aureus e diversas espécies de Estreoptococos


http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=Pneum

– Sangramentos, em pele e mucosas, de leves a
moderados; graves na “fase acelerada”
– Ocorre principalmente por um defeito na
quimiotaxia (disfunção) e na síntese de
plaquetas (trombocitopenia; fase acelerada)
– A tendência ao sangramento somada à
imunodeficiência pode causar alveolite,
culminando com perda dentária precoce

http://www.portalocupacional.com.br/portal/materias/2/28/724

– Manifestações neurológicas (centrais e/ou
periféricas), com neurodegeneração progressiva
– Presentes em até metade dos casos, no final
da infância ou no início da vida adulta
– Mesmo em pacientes submetidos a um TMO,
efetivo contra as outras manifestações da SCH,
a neuropatia (e o albinismo) costuma persistir

– As principais manifestações neurológicas são:
• Anormalidades no equilíbrio/Ataxia
• Tremores/Parkinsonismo
• Neuropatia periférica e/ou de pares cranianos
• Redução de reflexos tendinosos profundos
• Piora da atividade cognitiva global
• Outras neuropatias motoras, sensitivas ou
autonômicas

– Durante a fase acelerada é comum a presença
de convulsões e distúrbios comportamentais
– A fisiopatologia envolve a presença de inclusões
citoplasmáticas densas em células neurais,
como astrócito, célula de Schwan ou gânglio
posterior
– Em necrópsia/exames de imagem nota-se atrofia
cerebral difusa, principalmente em lobo temporal

– Fase acelerada
• Pode ocorrer em qualquer idade
• Linfoproliferação em fígado, baço, LN e MO
• Hepatoesplenomegalia e/ou adenomegalia
• Pancitopenia (ou citopenias isoladas)
• Febre, infecções, hemorragias, cansaço
• Similar: síndrome hemofagocítica “viral” (EBV)

Síndrome de Chédiak-Higashi
• Diagnóstico
– A meta é realizar o diagnóstico precoce
– A maioria dos diagnósticos é feita aos 5-6 anos
– Diagnóstico pré-natal: pesquisa de “células de
Chédiak-Higashi” em células de vilosidades
coriônicas (cultura) e/ou no sangue periférico dos
pais (heterozigotos); fosfatase ácida (+) nos
lisossomos fetais pode confirmar a doença

• Diagnóstico
– Laboratório
• Extensão corada do sangue periférico
(Romanowsky) ou da medula óssea (MGG)
– Grânulos/inclusões gigantes (2-4nm) no
citoplasma de leucócitos (blastos, prómielócitos, mielócitos, PMN, monócitos,
linfócitos) ou plaquetas (patognomônico)

Esfregaço de sangue periférico demonstrando
leucócito com grânulos gigantes intracitoplasmáticos



Chédiak-Higashi Sindrome giant azurophilic granules in
peripheral blood. A- Eosinophil; B- Lymphocyte; CNeutrophil; D- Monocyte

Azambuja AP et al. Rev Bras Hematol Hemoter.
2011;33(4):315


Antunes H et al. Lancet 2013;382:1514

• Diagnóstico
– Laboratório
• Grânulos/inclusões gigantes, peroxidasepositivos, no citoplasma de melanócitos
(melanossomos gigantes na amostra de pele;
grandes grânulos de pigmento nas hastes de
pelos/cabelos), hepatócitos, células tubulares
renais, pneumócitos, neurônios, outras células

Grânulos de pigmentos agrupados/salpicados num cabelo




Cabelo, MO (x100)

Cabelo, MO com luz
polarizada (x40)

Valente NYS et al. Clinics 2006;61(4):327

• Diagnóstico
– Laboratório (outros)
• Citopenias (neutropenia) ou presença de
blastos no hemograma (fase acelerada)
• Coagulopatia (tempos de coagulação e de
sangramento prolongados; fase acelerada)
• Hepatopatia (fase acelerada)
• Hiper/Hipogamaglobulinemia etc.

• Diagnóstico
– Outros exames
• Radiografias orais: perda do osso alveolar
• Microscopia eletrônica: confirmam defeitos
de granulação (pele, mucosa oral, cabelo etc.)
• TC/RNM: atrofia cerebral/medula espinhal
• Mutação do gene CHS1 (1q42-43)?
• Outros, para diagnóstico diferencial


http://www.clinicateles.pt/Implante%20-%20Periodontia%20(6).htm


Morrone K, Wang Y, Huizing M, Sutton E, White JG, Gahl WA,
Moody K - Case Rep Med (2010); Microscopia eletrônica

• Diagnóstico diferencial
– Outras causas de albinismo, associadas a
infecções (orais, pioderma gangrenoso etc.)
• Síndromes de Griscelli-Prunieras, Elejalde,
Cross, Hermansky-Pudlak etc.
– Outras imunodeficiências (SIDA, DGC etc.) e/ou
hemopatias (neutropenias, linfomas, leucemias)

• Manejo/Tratamento
– Interconsultas
• Hematologista (diagnóstico, inclusive
diferencial, e tratamento, inclusive TMO)
• Neurologista (se neuropatia presente)
• Oftalmologista (perda visual etc.)
• Infectologista (auxílio na terapia antinfecciosa)
• Outros (cirurgiões etc.)

– Transplante de células tronco (TMO) de
doador HLA-compatível é o tratamento de
escolha, principalmente na fase precoce da
doença ou após controle da fase acelerada
– O TMO é a única opção de cura da SCH:
melhora a imunodeficiência e “previne” a fase
acelerada, mas não melhora a neuropatia ou o
albinismo; sem TMO, a morte é mais precoce

– A SCH, mormente na fase acelerada, pode ser
controlada com: Ig (0,4g/kg/dia, 5 dias); drogas
microtubulíticas/quimioterápicas (vincristina,
vimblastina, metotrexato, ciclofosfamida,
ciclosporina A, etoposídeo, dexametasona,
prednisona, colchicina – isoladas ou em
associação); aciclovir
– Interferon/IL-2: restaura (in vitro) função das NK

– Drogas
• Imunoglobulina intravenosa (alta dose)
– Bloqueia receptores Fc dos macrófagos
– Reduz resposta inflamatória, inclusive INFgama, do complemento e linfócitos B/T
– Neutraliza anticorpos antimielina,
promovendo remielinização

– Drogas
• Vincristina/Vimblastina
– Inibem crescimento/proliferação celular
(fase acelerada)
• Colchicina
– Reduz motilidade leucocitária e fagocitose
(fase acelerada)

– Vitamina C (até 2g/dia): controverso? – Usar!
– Orientação nutricional (para imunodeficiência)
– Tratar infecções agressivamente
– Drenar abscessos rapidamente
– Evitar antiplaquetário/coagulante (hemorragias)
– Evitar procedimento invasivo ou manejar
plaquetopatia/sangramentos se necessário

• Manejo/Prevenção
– Esplenectomia: fase acelerada não responsiva à
outras medidas terapêuticas (melhora sobrevida
e quimiotaxia dos neutrófilos)
– Medidas de higiene/proteção, vacinação contra
germes capsulados, profilaxia com antibióticos?
– Aconselhamento genético das famílias com
casos comprovados

• Prognóstico
– Morte precoce (<10 anos) por sangramento ou
infecção (respiratórias/cutâneas); poucos
pacientes vivem >20-30 anos
– Quanto maior a idade, maior a chance de
aceleração (linfoproliferação)?
– Depende também do diagnóstico precoce e do
manejo/tratamento adequado

•

Fontes
– Willians Hematology, Seventh Edition, 2006;932-35
– Chédiak-Higashi Syndrome: emedicine/medscape reviews
– Carnide EMG et al. Chédiak-Higashi syndrome: presentation of
seven cases. Rev Paul Med 1998;116(6):1873-8
– Colla VA et al. Síndrome de Chediak-Higashi: Relato de Caso e
Revisão da Literatura. Rev Bras Alerg Imunopatol 1998;21(3):83-90
– Freitas GR et al. Seizures in Chédiak-Higashi syndrome: case report.
Arq Neuropsiquiatr 1999;57(2-B):495-7
– Azambuja AP et al. Four case of Chédiak-Higashi syndrome. Rev
Bras Hematol Hemoter 2011;33(4):315-22

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