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Aines
- 1. AnalgAnalgéésicos, Antipirsicos, Antipirééticoseticos e AntiinflamatAntiinflamatóórios Nãorios Não EsteroidaisEsteroidais ((AINEsAINEs)) Profa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal Fluminense Departamento de Fisiologia e FarmacologiaDepartamento de Fisiologia e Farmacologia Disciplina de farmacologiaDisciplina de farmacologia
- 2. INTRODUINTRODUÇÇÃOÃO DORDOR éé sintomacomum de muitos quadros clsintoma comum de muitos quadros clíínicos e razãonicos e razão freqfreqüüente da procura de auxente da procura de auxíílio mlio méédicodico 1/3 da popula1/3 da populaçção experimenta dor que requer atenão experimenta dor que requer atençção mão méédicadica e determinae determina incapacitaincapacitaççãoão total ou parcial.total ou parcial. Sucesso da terapêuticaSucesso da terapêutica →→ importanteimportante valorizar a dor referida pelo pacientevalorizar a dor referida pelo paciente Conceito da dorConceito da dor:: ““Experiência sensorial e emocional desagradExperiência sensorial e emocional desagradáável,vel, relacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita emrelacionada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termotermo deste tipo de dano.deste tipo de dano.”” ((InternationalInternational AssociationAssociation forfor thethe StudyStudy ofof PainPain)) →→ NocicepNocicepççãoão: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por estímulos nocivos, tanto exógenos (mecânico, físico, químico, biológicos) quanto endógenos (inflamação, isquemia, ↑ peristaltismo). → A percepção da dor é variável e influenciada por vários fatores
- 3. CritCritéérios de Classificariosde Classificaçção da DORão da DOR Temporal Aguda: Inflamação (c/s infecção), espástica, isquêmica Crônica: etiologia (-) conhecida (> dor/depressão) Fisiopatológico Orgânica: causa conhecida, bem descrita Psicogênica: sem causa conhecida, pouco definida, não responde à analgésicos convencionais Topográfico Localizada e generalizada Tegumentar (pele, ossos, músculos) e visceral Intensidade Leve: preferencialmente AINEsAINEs Moderada (ou leve não responsiva): AINEs + OpiOpióóidesides Intensa (ou moderada não responsiva): OpiOpióódesdes →→ Dor neuropDor neuropááticatica: dor intensa por lesões do SNC ou perif: dor intensa por lesões do SNC ou periféérico, assoc.rico, assoc. disestesiasdisestesias
- 4. AntiinflamatAntiinflamatóóriosrios nãonão--esteroidaisesteroidais ((AINEsAINEs)) Existemmais de 50 AINEs diferentes no mercado Estão entre os agentes terapêuticos mais utilizados no mundo inteiro AAçções farmacolões farmacolóógicasgicas:: • antiinflamatórios • analgésicos • antipiréticos
- 5. DORDOR • Mecanismo daDorMecanismo da Dor: -- NociceptoresNociceptores PolimodaisPolimodais (NPM)(NPM) → estímulos mecânico, térmico, químico - Lesão tecidual → ↑ Prostaglandinas → sensibilização dos NPMNPM (hiperalgesia ) - Bradicinina, Histamina + NPMNPM → ∑ fibras aferentes → SNC FibrasFibras NociceptivasNociceptivas →→ Camadas superficiais do corno dorsalCamadas superficiais do corno dorsal →→ TTáálamolamo
- 6. Mecanismo da DorMecanismoda Dor e s
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- 8. REAREAÇÇÃO INFLAMATÃO INFLAMATÓÓRIARIA -Resposta Inata não adaptativa - Resposta Imunológica Específica (adaptativa): Celular e Humoral AINEsAINEs
- 9. Ácido Araquidônico 12-HETE, 15-HETE,LTA4 LTB4 LTC4, LTD4, LTE4 Fosfolipase AFosfolipase A22 LipooxigenaseLipooxigenase CiclooxigenasesCiclooxigenases (COX(COX--1 e COX1 e COX--2)2) Quimiotaxia PMN Broncoconstrição TXA2PGE2 PGI2 PGH2/PGG2 PGF2α Vasodilatação Hiperalgesia Febre Vasodilatação Hiperalgesia Inibe agr plaq Contração musc lisa uterina Vasoconstrição Agreg plaq AINES SSÍÍNTESE DE EICOSANNTESE DE EICOSANÓÓIDESIDES Fosfolipídios
- 10. Enzimas EspecEnzimas Especííficasem Determinadosficas em Determinados ÓÓrgãos ou Tecidosrgãos ou Tecidos PGE isomerase PGF sintetase PGI sintetase Tromboxano sintetase FOSFOLIPASESFOSFOLIPASES ÁÁC. ARAQUIDÔNICOC. ARAQUIDÔNICO FOSFOLIPFOSFOLIPÍÍDEOSDEOS PROSTAGLANDINA HPROSTAGLANDINA H22 PGEPGE22 PGFPGF22 PGIPGI22 TXATXA22 plaquetas endotélio macrófago útero
- 11. PGE2: Receptores EP1: contraçãodo músculo liso brônquico e gastrintestinal Receptores EP2: broncodilatação, vasodilatação, estimulação da secreção de líquido intestinal e relaxamento do músculo liso gastrintestinal Receptores EP3: inibiinibiçção da secreão da secreçção gão gáástricastrica e ↑↑ de muco ede muco e NaHCONaHCO33, contração do músculo liso intestinal, inibição da lipólise, inibição da liberação de neurotransmissores autonômicos e estimulação da contração do útero grávido humano. PGI2: Inibição da agregação plaquetária Vasodilatação Liberação de renina Natriurese através de efeitos sobre a reabsorção tubular de Na+ Ação dos Prostanóides:
- 12. TXA2: Vasoconstrição Agregação plaquetária Broncoconstrição PGF2α: Contração domiométrio nos seres humanos Luteólise (bovinos) Broncoconstrição (gatos e cães) PGD2: Vasodilatação Inibição da agregação plaquetária Relaxamento uterino Relaxamento do músculo gastrointestinal Modificação da liberação nos hormônios hipotalâmicos/hipofisários Ação dos Prostanóides:
- 13. Efeito Antipirético dosAINEs Reação inflamatória Macrófagos IL-1 Hipotálamo PGEPGE22 ↑ set-point da toC Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol) AINES HipotHipotáálamo: Controle da temperatura corporallamo: Controle da temperatura corporal →→ equilequilííbrio entre perda e produbrio entre perda e produçção de calorão de calor
- 14. Efeito Analgésico Em artrite,bursite, dor de dente, dismenorréia Em combinação com opióides → ↓ dor pós-operatória Alívio de cefaléia → ↓ efeito vasodilatador das PGs sobre vasos cerebrais Lesão tecidual, Inflamação PGE2 e PGI2 Sensibilização dos nociceptores AINES
- 15. Efeito Antiinflamatório Redução dosprodutos da ação da ciclooxigenase que atuam sobre componentes da resposta inflamatória e imune: • Vasodilatação • Edema • Dor
- 16. • COX-1 – Constitutiva –TGI, rins e plaquetas (função homeostática) – Outras funções • Agregação plaquetária • Diferenciação de macrófagos • COX-2 – Induzida em céls inflamatórias qdo ativadas por IL-1 e TNF-α – Presente no cérebro, rins e endotélio (shear stress) – Importância renal – Desenvolvimento de neoplasias (↑ expressão em câncer de mama e de colo) • COX-3 (?) – Splicing alternativo de COX1 – variante presente no SNC CiclooxigenasesCiclooxigenases
- 17. Mecanismo de ação AINEs Inibiçãoda COX-2 Efeitos antiinflamatórios Inibição da COX-1 Efeitos colaterais TGI, Rins Fármacos seletivos para a COX-2
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- 19. Comparação da seletividadedos agentes antiinflamatórios não-esteroidais para isoenzimas da ciclooxigenase 2
- 20. Analgésicos e AntiinflamatóriosNão-esteroidais Fármaco t 1/ 2 Comentários Aspirina 3-5 h Um dos fármacos mais comumente consumido no mundo inteiro, sendo também utilizado em condições não-inflamatórias Ibuprofeno 2 h Fármaco de 1a. escolha, menor incidência de efeitos adversos Naproxeno é semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI Paracetamol 2-4 h Não é antiinflamatório; ingestão regular de altas doses pode causar lesão renal e hepatotoxicidade Diclofenaco 1-2 h Potência moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI Indometacina 2 h Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais não-TGI (cefaléia, tonteira); 1a. escolha espondilite anquilosante Nimesulida 2-4 h Ef. sobre leucócitos, PMN e metaloproteinases de condrócitos; Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2) Meloxicam 20 h Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2 Piroxam e semelhante, de ação curta, menos seletivo Celecoxib 11 h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 efeitos cardiovasculares Etoricoxib Lumiracoxib 24h 12-24h Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2 mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares
- 21. Efeitos ColateraisEfeitos Colaterais Distúrbiosgastrointestinais • PGE2 estimula produção de muco e bicarbonato e modula secreção de HCl. • Perda da ação protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreção ácida • Dispepsia, diarréia (ou constipação), náuseas, vômito, sangramento gástrico e ulceração Reações cutâneas • Erupções leves, urticária, fotossensibilidade (ác. Mefenâmico, sulindaco) Efeitos renais adversos • PGE2, PGI2 envolvidos na manutenção da hemodinâmica renal • Nefropatia por analgésicos: nefrite crônica e necrose papilar renal (⇑ doses por longo período Fenacetina) – retirada do mercado Distúrbios hepáticos e depressão da medula óssea Broncoespasmos em indivíduos asmáticos Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2
- 22. AAÇÇÃO FISIOLÃO FISIOLÓÓGICADOS PROSTANGICA DOS PROSTANÓÓIDESIDES SOBRE A SECRESOBRE A SECREÇÇÃO GÃO GÁÁSTRICASTRICA AINES M COX1COX1 AINES
- 23. Risco de complicaçõesgastroinstestinais com vários AINEs em comparação com o risco associado ao ibuprofeno (risco relativo =1)
- 24. AGREGAAGREGAÇÇÃO PLAQUETÃO PLAQUETÁÁRIARIA PGIPGI22x TXAx TXA22 AA PGG2 PGI2 COX2COX2 AA PGG2 PGI2 COX2COX2 AA PGG2 TXA2 COX1COX1 Plaqueta endotendotééliolio ANTIAGREGANTE e VASODILATADOR VASOCONSTRIÇÃO AGREGANTE VASOVASO AINEs COX2 seletivo
- 25. Aspirina (Ácido Acetilsalicílico) Inibidorirreversirreversíívelvel da COX-1 e COX-2 Utilizado tb em distúrbios cardiovasculares por sua ação anti-plaquetária (baixas doses) Uso regular reduz o risco de câncer de colo e retal (inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes) Evidências preliminares de que a aspirina reduz o risco da doença de Alzheimer e tb retarda seu início Diarréia induzida por radiação
- 26. Aspirina (Ácido Acetilsalicílico) Efeitoscolaterais – Doses terapêuticas • Sangramento gástrico mínimo – Doses altas • Salicismo (tonteira, zumbido e diminuição da audição) • ↑ cons. O2, alcalose respiratória compensada ( ↑ exc. renal HCO3-) – Doses tóxicas • acidose metabólica (hiperpnéia, hiperpirexia, convulsão, coma) – Relação com o desenvolvimento da Síndrome de Reye • Crianças – distúrbio hepático e encefalopatia que pode surgir após infecção viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40% Interação medicamentosa – Em combinação com o warfarin →↑do risco de sangramento
- 27. Paracetamol Um dos agentesanalgésicos e antipiréticos não-narcóticos mais utilizado Não tem ação antiinflamatória Efeitos colaterais – Dose terapêutica • Raros efeitos colaterais (reações cutâneas alérgicas) – Dose alta • Ingestão regular por um longo período: ↑ risco de lesão renal – Dose tóxica • 2 a 3 vezes a dose terapêutica máxima • Hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal, pondendo ocorrer também toxicidade renal