Esses fármacos têm três efeitos terapêuticos principais: 1) Efeito anti-inflamatório; 2) Efeito analgésico; 3) Efeito antipirético. Os principais AINEs são a aspirina, ibuprofeno e paracetamol. Eles causam efeitos adversos gastrointestinais, renais e cardiovasculares devido à inibição das COX-1 e COX-2.

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Ação farmacológica primária: inibir a enzima COX de ácidos graxos, inibindo assim a produção de
prostaglandinas e tromboxanos.
COX-1: enzima constitutiva. Desempenha funções de manutenção no organismo, estando
envolvida na homeostase dos tecidos, e é responsável pela produção de prostaglandinas com
função, por ex., de citoproteção gástriga, agregação plaquetária, autorregulação do fluxo sanguíneo
renal e início do parto.
COX-2: induzida nas células inflamatórias quando sofrem lesão ou infecção ou quando são
ativadas por citocinas inflamatórias. Sobretudo responsável pela produção dos mediadores
prostanoides da inflamação. {Há COX-2 constitutiva no SNC...}
AINEs tradicionais: inibem COX 1 e 2
 Ação anti-inflamatória, anti-pirética e analgésica → inibição da COX 2
 Efeitos indesejáveis: inibição da COX-1
Inibidores seletivos da COX-2: menos efeitos adversos no TGI; efeitos cardiovasculares
negativos
MECANISMO DE AÇÃO
Inibem oxidação do ácido araquidônico pelas COX de ácidos graxos.
Atividade das COX pode ser dividida em duas etapas:
1. Dioxigenase: incorpora duas moléculas de O2 à cadeia araquidônica → dá origem ao PGG2
2. Peroxidase: faz conversão da PGG2 a PGH2 que pode então ser convertida em outros
prostanoides por distintas enzimas (isomerase, redutase ou sintase)
COX 1 e 2 contêm um canal hidrofóbico no qual se ancoram o ácido araquidônico para que a reação
de oxigenação possa prosseguir.
 A maioria dos AINEs inibem apenas a reação inicial de dioxigenação
 Em geral, são inibidores competitivos reversíveis
 Normalmente, inibem a COX-1 rapidamente, mas a inibição da COX-2 é mais dependente do
tempo e a inibição costuma ser irreversível.
Para bloquear as enzimas, os AINEs penetram no canal hidrofóbico, formando pontes de hidrogênio,
impedindo que os substratos (ác.graxos) entrem no domínio catalítico.
 Aspirina → inativa COX IRREVERSIVELMENTE
Alguns AINEs têm efeito removedor de radicais de O2, diminuindo assim lesão tecidual.

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EFEITOS TERAPÊUTICOS
 Anti-inflamatórios: reduzem vasodilatação (diminui prostaglandinas vasodilatadoras) e
edema (por diminuição da vasodilatação); apresentam pouca ou nenhuma atividade sobre a
doença crônica de base
 Anti-pirético: inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo
 Analgésico: eficazes contra dor leve ou moderada, especialmente se gerada por inflamação
ou lesão tecidual. Dois sítios de ação:
1. Na periferia, reduzem a produção de PGs que sensibilizam os nociceptores para
mediadores da inflamação como a bradicinina → artrite, bursite, dores de origem
muscular e vascular, odontalgia, dismenorreia, dor no pós-parto, dor por
metástases ósseas; podem ser usados em associação com opioides no pós-
operatório e diminuem a necessidade de opioide; é capaz de aliviar cefaleia por
provocar vasodilatação.
2. Ação central, possivelmente na medula espinal, diminuindo transmissão nas fibras
de dor aferentes.
EFEITOS ADVERSOS
 Distúrbios GI
Efeitos indesejáveis mais comuns com uso de AINEs, resultando principalmente da inibição da COX-
1 gástrica, que é responsável pela síntese de prostaglandinas que normalmente inibem a secreção
de ácido e protegem a mucosa.
Desconforto gástrico, dispepsia, diarreia (mas em alguns casos, constipação), náuseas e vômitos e,
em alguns casos, hemorragia e ulceração gástricas.
Comprometimento gastrintestinal geralmente é assintomático mas representa um risco de
hemorragia grave e/ou perfuração.
Ocorre lesão quer os fármacos sejam dados por via oral ou sistêmica. No entanto, em alguns casos
(aspirina), a agressão local da mucosa gástrica causada diretamente pelo próprio fármaco pode
piorar a lesão.
Esses fármacos têm três efeitos terapêuticos principais:
1. Efeito anti-inflamatório: diminuição da PGE2 e da prostaciclina reduz a vasodilatação e,
indiretamente, o edema. O acúmulo de células inflamatórias não sofre redução direta.
2. Efeito analgésico: diminuição da geração de prostaglandinas significa menos sensibilização de
terminações nervosas nociceptivas aos mediadores inflamatórios, como a bradicinina e a 5-
hidroxitriptamina. O alívio da cefaleia provavelmente decorre da diminuição da vasodilatação
mediada pelas prostaglandinas.
3. Efeitoantipirético:noSNCa IL-1liberaPGs,que elevamoponto de ajuste hipotalâmico parao controle
da temperatura, causando assim, febre. Os AINEs impedem esse mecanismo
AINEs importantes são aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, piroxicam e paracetamol.

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A administração oral de análogos de PGs, como o misoprostol, pode diminuir a agressão gástrica
produzida por esses agentes.
 Reações cutâneas
Rashes cutâneos são efeitos indesejáveis idiossincráticos comuns dos AINEs, particularmente com
o ácido mefenâmico e o sulindaco. Os efeitos vão desde reações eritematosas leves, urticária e
fotossensibilidade, até doenças mais graves e potencialmente fatais, incluindo a Síndrome de
Stevens-Johnson (um rash bolhoso que se estende para o intestino), e a necrólise epidérmica tóxica
caracterizada por necrose epitelial disseminada.
 Efeitos adversos renais
Em pacientes suscetíveis causam insuficiência renal aguda, que é reversível por suspensão da
terapia. Isto ocorre através da inibição da biossíntese dos prostanoides (PGE2 e PGI2; prostaciclina)
envolvidos na manutenção do fluxo sanguíneo renal, especificamente na vasodilatação
compensatória mediada por PGE2 que ocorre em resposta à ação da norepinefrina ou da
angiotensina II. O risco é maior em RN e idosos, assim como em pacientes com doença cardíaca,
hepática ou renal, ou com redução do volume de sangue circulante.
O consumo crônico de AINEs, especialmente o abuso, pode causar nefropatia analgésica,
caracterizada por nefrite crônica e necrose papilar renal.
 Efeitos adversos cardiovasculares
Elevação da PAS (inibição da COX-2 na região da mácula densa renal secretora de renina; efeito
hipertensivo é dependente da dose e do tempo) e predisposição a eventos cardiovasculares
adversos como AVC e IAM.
 Outros efeitos adversos
Asma sensível à aspirina; efeitos no SNC; distúrbios na medula óssea e alterações hepáticas.
Todos os AINEs (exceto inibidores de COX-2) impedem a agregação plaquetária e, portanto, podem
prolongar o sangramento.
USOS CLÍNICOS DOS AINEs
Os AINEs são amplamente utilizados, porém causam graves efeitos adversos importantes
(especialmente GI, renais, pulmonares e vasculares). De especial risco são os pacientes idosos e
aqueles com distúrbios preexistentes. Os principais usos são:
 Antitrombótico: aspirina, para pacientes com alto risco de trombose arterial (pós-IAM).
Outros AINEs, que causam inibição menos profunda da síntese de tromboxano plaquetário
do que a aspirina, aumentam o risco de trombose e se possível devem ser evitados em
indivíduos de alto risco.
 A analgesia (cefaleia, dismenorreia, lombalgia, metástases ósseas, dos pós-operatória):
o Uso por curto prazo: aspirina, paracetamol ou ibruprofeno

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o Dor crônica: fármacos mais potentes e com duração de ação mais prolongagada
(naproxeno, piroxicam), geralmente combinados com um opioide de baixa potência
(ex.: codeína)
o Para reduzir a necessidade de narcoanalgésicos (cetorolaco no pós-operatório)
 Anti-inflamatório: ibuprofeno, naproxeno, para alívio sintomático na AR, gota e distúrbios de
partes moles
 Anti-pirético: paracetamol
ASPIRINA
Mais antigo AINE. Atua inativando irreversivelmente as COX 1 e 2.
 Além de suas ações anti-inflamatórias, a aspirina inibe a agregação plaquetária, e sua
principal importância clínica situa-se, atualmente, na terapia da doença cardiovascular.
 É administrada V.O. e absorvida rapidamente; 75% são metabolizados no fígado
 Com baixas doses, a eliminação de seu metabólito salicilato segue cinética de primeira ordem
(meia-vida de 4 h); com altas doses a cinética é de saturação (meia-vida de mais de 15 h)
 Efeitos adversos:
o Com doses terapêuticas: é comum algum sangramento gástrico (geralmente discreto
e assintomático)
o Com grandes doses: tontura, surdez e tinido (salicilismo); pode ocorrer alcalose
respiratória compensada
o Com doses tóxicas: pode ocorrer acidose respiratória não compensada com acidose
metabólica, particularmente em crianças
o A aspirina está vinculada a uma encefalite pós-viral rara, porém grave (Síndrome de
Reye) em crianças
 Se administrada concomitantemente com varfarina, a aspirina pode causar um aumento
potencialmente perigoso do risco de hemorragia.
PARACETAMOL
É um fármaco de uso comum, para compra sem prescrição médica. Tem potente ação analgésica e
antipirética, mas efeitos anti-inflamatórios mais discretos do que outros AINEs. Pode atuar através
da inibição de uma isoforma de COX específica do SNC, embora isto ainda não seja conclusivo.
 É administrado V.O. e metabolizada no fígado
 Doses tóxicas causam náuseas e vômitos e, decorridas 24-48 h, ocorre lesão hepática
potencialmente fatal por saturação de enzimas normais de conjugação, fazendo com que o
fármaco seja convertido por oxidases de função mista em N-acetil-p-benzoquinona imina.
Caso não seja inativado por conjugação com glutationa, este composto reage com proteínas
celulares e mata a célula.
 Caso sejam administrados precocemente, agentes que aumentam a glutationa (acetilcisteína
IV ou metionina oral) podem impedir a lesão hepática.
COXIBES
As recomendações atuais restringem o uso dos coxibes a pacientes para os quais o tratamento com
AINEs convencionais traria uma probabilidade alta de efeitos adversos GI sérios, e eles são

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prescritos somente após avaliação do risco cardiovascular. Os distúrbios GI podem ainda ocorrer
com estes agentes.
Pacientes com doença ulcerosa preexistente devem evitar Celecoxibe e etoricoxibe, em razão do
potencial papel da COX-2 no fechamento de úlceras.