1. DIVULGAÇÃO em animais.
Vírus oncogênicos TÉCNICA 21
VÍRUS ONCOGÊNICOS EM ANIMAIS
A.M.C.R.P.F.M. Martins; M.H.B. Catroxo
Instituto Biológico, Centro de Pesquisa e Desenvolvimento de Sanidade Animal, Av. Cons. Rodrigues Alves,
1252, CEP 04014-002, São Paulo, SP, Brasil. E-mail: crisfm@biologico.sp.gov.br
RESUMO
O crescente desenvolvimento da pecuária e a expansão de fronteiras físicas e comerciais têm
levado ao aparecimento de diferentes patogenias infecciosas. Muitos vírus oncogênicos são
responsáveis por enfermidades importantes na criação, mas poucos estudados no Brasil, apesar
de provocarem perdas significativas em nossos rebanhos, afetando diretamente a exportação da
carne e, portanto, ocasionando severas perdas econômicas. Demonstrou-se, assim, que diversos
vírus de DNA e RNA são oncogênicos, em uma grande variedade de animais, desde anfíbios até
primatas e, há evidências, cada vez maiores, de alguns cânceres humanos terem origem viral.
PALAVRAS-CHAVE: Vírus oncogênicos, neoplasias virais, retrovírus, DNA vírus.
ABSTRACT
ONCOGENIC VIRUSES IN ANIMAL. The increasing development of livestock and the
expansion of both physical and commercial borders have led to the appearance of various infective
pathologies. Many oncogenic viruses are responsible for major diseases in farms. Little study has
been carried out about those viruses in Brazil, despite the significant losses they cause in our herds
with the consequent reduction in the meat exportation and the related severe economic losses. It
was demonstrated, thus, that various viruses of DNA and RNA are oncogenic in a large variety
of animals, from amphibians to primates, and there is also an ever increasing evidence that some
human cancers have a viral origin.
KEY WORDS: Oncogenic viruses, viral neoplasms, retrovirus, DNA virus.
INTRODUÇÃO Proto-oncogenes promotores do crescimento;
Genes supressores dos inibidores do crescimento
O avanço das técnicas de investigação biomédica de câncer (antioncogene) e Genes que regulam a
e biologia molecular levou à observação da estreita morte celular programada.
relação entre certos vírus e alguns tipos de câncer em
vários animais. Demonstrou-se, assim, que diversos
vírus de DNA e RNA são oncogênicos, em uma gran-
de variedade de animais, desde anfíbios até primatas
e, há evidências, cada vez maiores, de alguns cânceres
humanos terem origem viral.
As neoplasias são doenças genéticas e, tanto as
benignas como as malignas, originam-se de uma
única célula que sofreu lesões genéticas randômicas.
Os cânceres, além disso, podem estar envolvidos com
as alterações nas restrições normais da proliferação
celular, diferenciação e apoptose, sendo que existe um
número finito de vias nas quais as restrições podem
ocorrer.
De fato, alterações em grupos pequenos de genes Fig 1 - Localização subcelular e funções das principais
parecem ser os responsáveis por muitos dos compor- classes de genes associados ao câncer; proto-oncogens em
tamentos desordenados das neoplasias malignas e, 3 vermelho; genes supressores em azul e genes do reparo
classes de genes reguladores normais constituem os de DNA em verde. Genes que regulam a apoptose em
principais alvos da lesão genética (Fig 1): púrpura (C ONTRAN et al., 1999).
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2. 22 A.M.C.R.P.F.M. Martins; M.H.B. Catroxo
Também é pertinente uma 4 a classe de genes para Vírus da mieloblastose
a carcinogênese: genes que regulam o reparo do Mieloblastose
DNA danificado. Vírus da retículo endoteliose
O fenômeno da progressão tumoral leva normal- aviária Reticuloendoteliose
mente muitos anos, reflexo da evolução por mutações Herpesviridae Vírus da d. Marek Linfoma
e seleção natural entre as células somáticas (genera-
lizando-se, podemos dizer que os tumores benignos, VÍRUS ONCOGÊNICOS DE DNA
em sua maioria, crescem lentamente no decorrer de
um período de anos e a maioria dos malignos cresce Diversos DNA vírus foram associados à causa de
rapidamente, muitas vezes em ritmo errático) (Figs. 2 neoplasias malignas em animais e no homem. Alguns
e 4). Essa taxa de progressão pode ser acelerada por deles como os adenovírus causam tumores apenas em
agentes mutagênicos (iniciadores tumorais) e agentes animais de laboratório e outros, como o vírus do
não mutagênicos (promotores tumorais), que afetam papiloma bovino, provocam neoplasias benignas e
a expressão do gene, estimulam a proliferação celular malignas no seu hospedeiro natural.
e alteram o equilíbrio entre células mutantes e não Os vírus de DNA transformantes formam associ-
mutantes. ações estáveis com o genoma da célula hospedeira.
Esse vírus integrado é incapaz de completar seu
ciclo de replicação porque seus genes essenciais
para completar seu ciclo de replicação são interrom-
pidos durante a integração do DNA viral. Os genes
virais que são transcritos precocemente (genes inici-
ais) no ciclo de vida do vírus são importantes para
a transformação, sendo expressos na célula trans-
formada.
Assim, por exemplo, análises moleculares de car-
cinomas e verrugas benignas por HPV (vírus do
papiloma humano), revelam diferenças que podem
ser pertinentes para a atividade de transformação
desses vírus.
Nas verrugas e lesões pré-neoplásicas, o genoma
do HPV é mantido em forma epissômica (não inte-
grada) ao passo que nos carcinomas o DNA viral, em
geral, está integrado ao genoma da célula hospedei-
ra. Isso sugere que a integração do DNA viral é
importante para a transformação maligna. Essa
integração é randômica, mas o padrão de integração
é clonal (local idêntico em todas as células de deter-
minado câncer).
Fig. 2 - Crescimento tumoral (C ONTRAN et al., 1999). O sítio em que o DNA viral é interrompido durante
a integração é bastante constante: quase sempre den-
tro da estrutura de leitura E1 / E2 do genoma viral (a
Exemplo de RNA e DNA Vírus podem induzir região E 2 do DNA viral normalmente reprime a trans-
neoplasias malignas nos animais: crição dos genes virais E6 e E7 e sua interrupção leva
Bovino Retroviridae Vírus da leucose bovina a superexpressão de proteína E6 eE 7). Proteína E 6 liga-
Leucose se ao p53 facilitando sua degradação e a proteína E7
Papovaviridae Papilomavirus bovinoIV liga-se à forma fosforilada da proteína Rb supressora
Carcinoma intestinal, v.uriná- de tumor, deslocando os fatores de transcrição E2
ria normalmente ligados pela proteína Rb. A co-
Gato Retroviridae Vírus da leucose felina Leucose transfecção com gene trasmutado resulta em transfor-
Vírus do sarcoma felino Sarcoma mação maligna completa.
Galinha Retroviridae Vírus da leucose aviária Leu- Dessa forma provavelmente a infecção por HPV
cose, nefroblastoma atue como evento iniciador, sendo a ocorrência de
Vírus do sarcoma de Rous mutação somática essencial para a transformação
Sarcoma maligna, como, por exemplo, a presença de infecções
Vírus da eritroblastose aviária microbianas coexistentes, deficiência protéico, alte-
Eritoblastose rações hormonais.
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3. Vírus oncogênicos em animais. 23
No homem, o HBV pode causar hepatocarcinoma
e seu DNA está integrado no DNA da célula hospedei-
ra com inserções também clonais. Entretanto, o genoma
do HBV não codifica qualquer oncoproteína e tam-
bém não tem um padrão consistente de integração na
vizinhança de qualquer proto-oncogene. Assim, acre-
dita-se que o efeito do HBV seja indireto e possivel-
mente multifatorial: a lesão crônica dos hepatócitos e
a hiperplasia regenerativa pelo HBV podem levar ao
aparecimento de mutações espontâneas ou podem
ser provocadas por agentes ambientais, como
aflatoxina na dieta.
Além disso, o HBV codifica um elemento regula-
dor, a proteína Hbx, que desorganiza o controle
normal de crescimento de hepatócitos infectados
por provocar a transcrição de vários genes promo- Fig. 3 - Desenho esquemático do retrovírus (www.
tores de crescimento como o fator de crescimento opusgay.org/HIV-DST.html).
insulina II. A proteína Hbx liga-se a p53 e assim
parece interferir na sua atividade de supressor de
tumor.
HERPES (O mais importante oncogênico dos ví-
rus DNA). Associa-se com Carcinomas uterinos e de
cérvix (Herpes II), com o Carcinoma nasofaringeano
e com o Linfoma de Burkitt (Vírus de Epstein-Barr/da
Mononucleose infecciosa), com a “Doença de
MAREK” (“Herpes Virus of Turkey” /vacinação
profilática que não protege contra a infecção, mas sim
contra a formação da neoplasia), com o
“Adenocarcinoma renal de rãs de LUCKÉ” (único
exemplo de vírus oncogênico dependente de tempera-
tura/ no inverno o tumor não cresce, mas produz
Fig. 4 - Jaguatirica (Leopardus pardalis) com carcinoma
vírus; enquanto que no verão o tumor cresce mas não escamoso invasivo. Inicialmente, constatou-se midríase,
produz vírus). com protusão de terceira pálpebra no olho direito, pupila
PAPOVA (Papilomas/cães, bovinos, homem? não responsiva e reflexo palpebral quase ausente. Obser-
Poliomas/infecções inaparentes em camundongos vou-se, também, início de úlcera córnea por menor lubri-
adultos e neoplasias em recém nascidos; ficação, ausência de reflexo da orelha direita e uma
Vacuoloma/ Símio Vacuolizante 40 - obtido de cul- tumefação de coloração rósea, 3 x 1,5 cm, na entrada do
turas de células renais de macacos Rhesus ocasio- canal auricular direito, com perfurações e ulcerações da
mesma tonalidade na face interna do pavilhão auricular
nando sarcomas em hamster recém nascido). Podem
direito.
ocasionar: a)Infecção produtiva com lise celular;
b)Transformação ou iniciação (inserção do DNA
viral no genoma celular ocasionando perda do con-
trole do crescimento celular).
ADENOVIRUS - Tumores produzidos somente
em condições de laboratório.
VÍRUS ONCOGÊNICOS DE RNA
Os vírus da subfamília Oncoviridae são os prin-
cipais agentes de leucemia (leucose) e linfomas em
muitas espécies animais como bovinos, felinos,
símios, murinos e aves (Fig. 5). Esses retrovírus agru-
pam-se em diferentes gêneros, mas o gênero mais
numeroso é o com vírus de morfologia tipo C e, Fig. 5 - Leucose bovina na forma enzoótica: hipertrofia
também, o com maior envolvimento na tumorigênese muito acentuada do linfonodo pré-escapular e de um
(LOWER, 1999). linfonodo subcutâneo sobre a escápula.
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4. 24 A.M.C.R.P.F.M. Martins; M.H.B. Catroxo
Quadro 1 - Retrovirus exógenos.
Gênero Subgrupo Espécie
1. Alphavirus ALV (vírus da leucose aviária)
2.Betavirus vírus tipo B MMTV(v.do tumor mamário em camundongo)
vírus tipo D MPMV (v. Mason Pfizer de macaco)
SRV (retrovírus símio)
JSRV (retrovírus Jaagsiekte em carneiro)
ENTV(v.enzóotico tumor nasal em carneiros
3.Gammavirus vírus tipo C(mamíferos) MuLV (v. leucemia murina)
GaLV (v. leucemia macaco Gibão)
FeLV(v. leucemia felina)
REV (v. da reticuloendoteliose)
4.Deltaretrovirus vírus linfotrópicos( célula T) em primatas HTLV (v. linfoc cel T homem)
STLV (v. linfoc cel T símio)
BLV (v. leucose bovina)
5. Lentivirus vírus da imunodeficiência HIV (v. imunodeficiência humana)
SIV (v. imunodeficiência símio)
FIV (v. imunodeficiência felina)
BIV (v. imunodeficiência bovina)
Lentivirus ungulados MVV (v. Maedi Viana)
CAEV (v. da encefalite artrite caprinos)
EIAV (v. anemia infecciosa eqüina)
6. Spumavirus SFV (v. foamy(espumante) símio)
FFV (v. foamy(espumante) felina)
BFV (v. foamy(espumante) bovina)
EFV (v. foamy(espumante) eqüina)
Retrovírus defeituosos e não defeituosos situações, em muitas espécies de retrovírus, pode
ser transmitida ao DNA da linhagem germinal
Retrovírus endógeno não defeituoso típico con- materna à prole por herança mendeliana. Perpe-
tém 2 cópias idênticas de uma molécula de RNA e tua-se, assim, esse DNA em todas as células de
cada uma delas contem 3 genes: GAG ( codifica as 4 um indivíduo, em algumas espécies de vertebra-
proteínas nucleares ), pol (codifica a única polimerase dos (P ALMARINI , 2000). Ex retrovírus PERV-A e
vírica ativa: transcriptase reversa) e env (codifica 2 PERV-B em suínos ( F ISCHER et al ., 2001; IRGANG et
glicoproteínas do envoltório) (Fig. 3) (ASCH, 1999). al ., 2005).
Retrovírus exógeno transformante rápido con- Esses genomas provirais são controlados pelos
tém um 4o gene, onc. Como esse oncogene se incor- genes reguladores das células e normalmente são
pora no RNA viral ocupando parte de um ou mais silenciosos devido a mutações, deleções ou transpo-
genes virais normais, o genoma resultante será sições. Segundo BLAISE et al. (2003), sequências
defeituoso e, portanto, para que ocorra sua repli- endógenas de retrovírus representam 8% do genoma
cação há necessidade de retrovírus cooperadores humano.
não defeituosos. Sugere-se que esses provírus possam ser ativados
Exceção é o vírus do sarcoma de Rous, muito por diversos fatores como radiações, exposição a
usado em experimentos clássicos. Seu genoma é substâncias químicas mutagênicas ou carcinogênicas,
atípico porque contém um oncogene viral (v-onc) e hormônios etc.
cópias completas de todos os outros genes retrovirais Retrovírus exógeno: retrovírus com comportamen-
(gag, pol e env). to infeccioso típico, disseminando-se horizontalmen-
te por contacto(PALMARINI, 1999).
RETROVÍRUS ENDÓGENOS E EXÓGENOS Muitos retrovírus exógenos são recombinantes
produzidos em laboratório ou por co-infecção casual
Retrovírus endógeno : uma cópia DNA com- de um animal, não se encontrando como provírus
pleta do genoma (provírus), em determinadas endógeno na natureza (Quadro 1).
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5. Vírus oncogênicos em animais. 25
Tumorigenicidade Transposição: Transposição de c-onc pode levar
Muitos dos retrovírus endógenos não produzem a um aumento de sua expressão se sob controle de
enfermidade, não transformam células em cultura, fortes elementos potenciadores e promotores. Ex.
não contendo oncogene em seu genoma, mas podem Translocação do 8:14 no linfoma de Burkitt. Assim a
ser ativados, eventualmente, sob determinadas cir- justaposição do c-myc com genes da Ig e c-myc passa
cunstâncias estressantes, como citado anteriormente. a ficar sob controle de potentes promotores da Ig.
Ao contrário, a maioria dos retrovírus exógenos Amplificação gênica: Aumento do número de
é tumorigênica, induzindo leucemias, linfomas, cópias de um c-onc leva a um aumento da proteína
sarcomas, carcinomas com predileção por determi- expressa por esse gene.
nada célula. São vírus transformantes rápidos ou Mutação: Mutação do c-onc, por ex, c-ras, aumenta
lentos. a função da proteína codificada. Essas mutações podem
Os retrovírus transformantes rápidos, como vírus ocorrer in situ sob influência de carcinógenos químicos
do sarcoma de Rous, contêm em seu genoma um e físicos e pela recombinação com o DNA dos retrovírus.
oncogene viral (v-onc). Os transformantes lentos não
contêm oncogenes virais, mas podem induzir Algumas mudanças comuns observadas em cul-
leucemias Célula T, B ou mielóides, como por ex, a leucose tura celular quando transfectas por vírus oncogênicos
aviária, viremia por toda a vida da ave, sem manifes- (http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/RETRO.
tar a doença normalmente (HOWARD, 1996). HTM)
Oncogenes (CONTRAN et al., 1999) A) Anormalidades da membrana plasmática
A proteína codificada por esses genes é necessária 1. Aumento do transporte de metabólitos. 2.For-
e suficiente para a inicialização e manutenção da mação de numerosas bolhas na membrana plasmática.
transformação. Não são necessárias para a replicação 3.Aumento da mobilidade das proteínas da membra-
viral. na plasmática.
Na verdade, forma-se a partir de um gene c-onc
(proto-oncogene) que se incorporou acidentalmente B) Anormalidades na aderência
por recombinação com o genoma viral. Existem +/- 20 1. Diminuição da aderência de superfície e assim
c-onc com papel fundamental na divisão e diferenci- as células tornam-se arredondadas. 2. Falha dos
ação normais da célula. filamentos de actina em organizar -se em fibras
Provavelmente um v-onc dos retrovírus derivou tensionáveis. 3. Diminuição do envoltório externo de
dos c-onc durante a recombinação do DNA provírus fibronectina. 4. Alta produção de ativadores de
e DNA celular. plasminogênio que leva a um aumento da proteólise
extracelular.
Transdução de um oncogene por retrovírus
O gene c-onc adquirido por recombinação passa C) Anormalidades na proliferação e divisão ce-
a fazer parte do genoma viral como v-onc. Posterior- lular
mente, com a integração do provírus no genoma 1. Taxa alta de proliferação celular levando a alta
celular, observa-se alta taxa de mutação pontual, densidade celular. 2. Baixa necessidade de fatores de
deleção e várias redistribuições (portanto o v-onc crescimento. 3. Perda de ancoragem (células proliferam
difere de seu progenitor c-onc codificando proteínas sem necessidade de superfície rígida). 4. Imortais (célu-
diferentes). las proliferam indefinidamente). 5. Injetadas em ani-
Quando posteriormente se insere no genoma de mais susceptíveis provoca o aparecimento de tumores.
outra célula, o v-onc é controlado por poderosos
promotores e potenciadores do LTR (repetições termi- Características ultraestruturais:
nais longas). As alterações subcelulares mais frequentes nas
neoplasias são: 1. Aumento do sistema de
Ativação de um oncogene celular microfilamentos e microtúbulos, o que permitirá
O c-onc é responsável por algumas transforma- maior mobilidade, maior maleabilidade e maior
ções, por ex, por sua hiperexpressividade ou expres- adaptabilidade à membrana celular dos oncócitos,
são inadequada. facilitando as alterações de membrana (aumentan-
Essa expressão anômala ocorre por diferentes vias: do a captação de nutrientes) (e modificando os
Mutagênese insercional: integraçãodeumprovírus antígenos de superfície - “neo-Ag” e Ag fetais) e
com seus potentes elementos promotores e potenciadores diminuindo os desmossomos (diminuindo as es-
próximo a um c-onc. Isso leva a um aumento da expres- truturas juncionais, diminuem também a coesão
são do c-onc. Ex. vírus da leucemia aviária, carentes de entre os oncócitos). 2. Diminuição do Retículo
v-onc mas com LTR ativando o c-onc. endoplasmático (com diminuição da capacidade
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6. 26 A.M.C.R.P.F.M. Martins; M.H.B. Catroxo
de síntese protéica/ explicando, assim a redução Diferentemente do que ocorre com os DNA vírus, a
da capacidade funcional da célula). 3.Aumento dos célula parasitada por um RNA oncogênico é simulta-
ribossomos livres. 4.Diminuição das mitocôndrias, neamente transformada em oncócito ao tempo em que
dos lisossomos e do complexo de Golgi. 5.Diminui- age como fonte de produção de novos vírions. Existem
ção dos componentes glicoproteícos de alto peso muitas controvérsias na subclassificação dos RNA
molecular. 6. Aumento da eletronegati-vidade da vírus, porém são citadas como famílias de importância
superfície celular. oncogênica os leucovírus, os oncornavírus e os
retrovírus (assim chamados por causa da transcriptase
Alterações bioquímicas gerais reversa ou Polimerase de DNA dependente em RNA,
Aparentemente pouco significativas e pouco ca- que faz uma cópia DNA/ “Pró vírus” do RNA vírico
racterísticas, as alterações bioquímicas podem ocor- e o insere no genoma da célula hospedeira). Importante
rer na constituição celular ou podem acarretar o apa- salientar que todos os oncornavírus são retrovírus,
recimento de enzimas anormais. mas nem todos retrovírus são oncornavírus.
Na constituição celular:
1. Diminuição da amplitude enzimática (ocorrendo REFERÊNCIAS
simplificação no metabolismo pós-diferenciação, com
diminuição das enzimas normais e aparecimento de ASCH, B.B. Tumor viruses and endogenous
enzimas anormais). retrotransposons in mammary tumorigenesis. Trends
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2. Aumento do teor hídrico celular (epiteliomas,
sarcomas).
BLAISE, S.; DE PARSEVAL, N.; BENIT, L.; HEIDMANN,
3. Diminuição do pH (devido ao aumento da T. Genomewide screening for fusogenic human
glicólise e da síntese de ácido láctico, secundários à endogenous retrovirus envelopes identifies syncytin 2,
diminuição das mitocôndrias). a gene conserved on primate evolution. Proceedings of
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incrementada (ação espoliativa da neoplasia) (ocorre
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Aparecimento de enzimas anormais: Explica as IRGANG, M.; KARLAS, A.; LAUE, C.; SPECKE, V.;
alterações no metabolismo energético, as alterações TACKE, S.J.; SCHREZENMEIR, J.; DENNER, J. Porcine
endogenous retroviruses PERV-A and PERV-B infect
no metabolismo protílico (com síntese de neo-Ag/
neither mouse cells in vitro nor SCID mice in vivo.
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Human T-Cell Leukemia Virus). type D endogenous retroviruses of sheep reveal a
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