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A
Psicofarmacologia
Aula 2:
Espectro agonista-antagonista
UNIFESSP
A
ObjetivosObjetivos
1.Explicar porque a concentração plasmática de uma droga pode servir
como correlato útil da resposta farmacológica
2.Definir agonista parcial e pleno; agonista inverso; antagonista; resposta
gradada; efeito máximo e resposta máxima
3.Discutir questões envolvidas na avaliação do efeito das drogas
4.Descrever como a intensidade de uma resposta gradada muda com
mudanças na concentração da droga no sítio de ação
5.Discutir o valor relativo dos conceitos de potência, efeito máximo, e
especificidade na farmacoterapia
UNIFESSP
A
O que é farmacodinâmica?O que é farmacodinâmica?
●
“Utiliza-se o termo farmacodinâmica para descrever os efeitos de um fármaco no corpo.
Tipicamente, esses efeitos são descritos em termos quantitativos” (Golan, p. 18)
●
Os efeitos estudados pela farmacodinâmica não se limitam a um alvo específico, mas são
gerais – i.e., como as drogas podem interagir com os diferentes alvos
●
Os estudos de farmacodinâmica são derivados de leis químicas que estabelecem relações
entre concentrações e efeitos
– Lei de ação das massas
– Lei do equilíbrio químico
– Isoterma de Langmuir
– Equação de Henri-Michaelis-Menten
●
Consequências práticas para a terapêutica! → Estabelecimento de faixas adequadas de
doses, comparação de potência e de perfil de segurança de um fármaco com outro
UNIFESSP
A
Ligação fármaco-receptorLigação fármaco-receptor
●
O estudo da farmacodinâmica baseia-se no conceito da ligação
fármaco-receptor (Ehrlich: “Corpora non agunt nisi fixata”)
●
Quando uma droga liga-se a seu receptor, uma resposta pode ser
desencadeada como consequência dessa reação de ligação;
quando existe um número suficiente de receptores ligados, o efeito
dessa ocupação pode tornar-se aparente na célula e no organismo
como um todo.
●
Essa reação de ligação foi estudada por Langmuir em 1928, em
estado de equilíbrio
UNIFESSP
A
Reação de ligação/adsorçãoReação de ligação/adsorção
● Langmuir demonstrou que moléculas individuais (L)
movimentando-se livremente e alcançando uma camada
de moléculas receptivas (p. ex., membrana celular; R)
ligam-se como camada mono-molecular (LR).
● Como esse processo é reversível, existem na realidade
dois processo acontecendo ao mesmo tempo: ligação (L
e R se associando) e desassociação (complexo LR se
dividindo em L e R)
● L + R LR
UNIFESSP
A
Reação de ligação/adsorçãoReação de ligação/adsorção
● Nesse caso mais simples, um receptor tem dois estados possíveis: livre
(desocupado) ou reversivelmente ligado a um ligante (ocupado)
● Como o número de receptores e a quantidade de ligante é limitada, essa
reação segue a lei de ação das massas
– A taxa de produção de uma reação química é dada pelo produto das
concentrações dos reagentes por um parâmetro k
– [L] • [R] • k1
= taxa de produção do complexo [LR] (reação de ligação)
– [LR] • k-1
= taxa de produção de [L] + [R] (reação de dissociação)
● Em situação de equilíbrio, a fração de R em cada um desses dois estados
depende de uma constante de dissociação Kd
– [L] • [R] • k1
= [LR] • k-1
UNIFESSP
A
Reação de ligação eReação de ligação e afinidadeafinidade
● A equação da reação pode ser re-arranjada da
seguinte forma:
● A razão k1
/k-1
é a constante Kd
● Essa constante tem dimensão “concentração”,
e é chamada de constante de afinidade
LR
R
=S⋅
k1
k−1
UNIFESSP
A
Reação de ligação e interaçãoReação de ligação e interação
fármaco-receptorfármaco-receptor
● Algumas propriedades importantes relativas à interação fármaco-receptor podem
ser deduzidas dessa equação:
1.“à medida que aumenta a concentração de ligante, a concentração de receptores ligados
também aumenta.” (Golan, p. 19)
2.“à medida que a concentração de receptores livres aumenta, a concentração de
receptores ligados também aumenta” (Idem, ibidem)
3.“Por conseguinte, pode ocorrer um aumento no efeito de um fármaco em consequência
de um aumento na concentração do ligante ou do receptor” (Idem, ibidem)
● Mantendo fixa a quantidade de receptores, a equação reordenada passa a ser a
seguinte:
ocupação fracionária dos receptores
[LR]
[Ro]
=
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[L]+Kd
UNIFESSP
A
O que podemos retirarO que podemos retirar
desse gráfico?desse gráfico?
UNIFESSP
A
O que podemos retirarO que podemos retirar
desse gráfico?desse gráfico?
● Curva de ligação ligante-receptor
● A ligação máxima ocorre quando [LR] é igual a [Ro
] ([LR]/[Ro
] = 1)
● Quando [L] = Kd
, então
● Por conseguinte, a Kd
pode ser definida como a concentração de
ligante em que 50% dos receptores disponíveis estão ocupados.
[LR]
[Ro]
=
Kd
2Kd
UNIFESSP
A
Relações dose-respostaRelações dose-resposta
● A reação de ligação é uma possibilidade de efeito; sem ele,
não há efeito, mas não basta a droga se ligar ao receptor,
ela precisa ativar ou inativar o receptor
● Essa reação de ativação é proporcional à concentração de
receptores que estão ocupados pelo ligante:
s
resposta
respostamáxima
∝
[LR]
[Ro]
=
[L]
[L]+Kd
UNIFESSP
A
Relações dose-respostaRelações dose-resposta
graduadasgraduadas
● Curvas dose-resposta graduadas
representam a magnitude de uma
determinada resposta em escala
(gradação) para um indivíduo
● A magnitude da resposta aumenta com a
concentração em doses baixas, e tende a
aproximar-se de valores máximos com
valores altos
● Potência (EC50
): concentração em que o
fármaco produz 50% de sua resposta
máxima
● Eficácia (Emax
): Resposta máxima
produzida pelo fármaco
UNIFESSP
A
Relações dose-respostaRelações dose-resposta
graduadasgraduadas
● A eficácia reflete a capacidade de uma droga em ativer um receptor
e gerar uma resposta celular
● Uma droga com baixa eficácia pode não eliciar uma resposta
máxima sob qualquer dose/concentração
● Esses efeitos são classificados em termos de um espectro
agonista/antagonista
– Agonistas plenos apresentam afinidade e eficácia, com a maior eficácia
possível e positiva
– Agonistas parciais apresentam afinidade e eficácia, com eficácia menor e
positiva
– Antagonistas apresentam afinidade, mas não eficácia
UNIFESSP
A
Ausência de agonismo eAusência de agonismo e
atividade constitutivaatividade constitutiva
● A maioria dos receptores metabotrópicos apresenta
atividade constitutiva – isso é, atividade na ausência
de um ligante
● Baixa frequência
● Um agonista liga-se ao receptor e o estabiliza numa
determinada conformação (ativa ou inativa); um
antagonista inibe a ação de um agonista, mas não
altera sua conformação
UNIFESSP
A
Atividade constitutiva emAtividade constitutiva em
receptores metabotrópicosreceptores metabotrópicos
UNIFESSP
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Espectro agonista-antagonistaEspectro agonista-antagonista
UNIFESSP
A
AgonismoAgonismo
● O agonista produz mudanças na conformação dos receptores, deflagrando
– Abertura do canal iônico, em receptores ionotrópicos
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● Quando medimos a potência relativa de 2 agonistas de eficácia igual no mesmo
sistema biológico, produzimos uma medida relativa da afinidade e da eficácia
dos dois agonistas, normalmente descrevendo a resposta em termo da EC50
● Também podemos comparar a resposta máxima das drogas, quando os
agonistas não produzem a resposta máxima possível. Essa comparação é
vantajosa, porque depende somente da eficácia, enquanto a potência é uma
função mista da afinidade e da eficácia
UNIFESSP
A
UNIFESSP
A
Estados de complexosEstados de complexos
agonista-receptoragonista-receptor
L + R L + R*
LR LR*
Atividade constitutiva
UNIFESSP
A
Agonistas parciaisAgonistas parciais
● “É possível produzir transdução de sinais que
seja mais do que o antagonismo, porém menos
do que um agonismo total”
UNIFESSP
A
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A
Agonistas inversosAgonistas inversos
● A eficácia é neutra quanto à direção do
efeito; um agonista pode aumentar ou
diminuir a atividade constitutiva →
AGONISTA INVERSO
● “Esses agentes exercem uma ação que
supostamente produz mudança na
conformação do receptor ligado às
proteínas G, estabilizando-o em uma
forma totalmente inativa” ●
“O resultado da presença de um agonista inverso consiste em interromper até mesmo a atividade constitutiva do sistema de
receptores ligados às proteínas G. Naturalmente, se determinado sistema de receptores não tiver nenhuma atividade
constitutiva, talvez nos casos em que os receptores estejam presentes em baixa densidade, não ocorrerá nenhuma redução
da atividade, e o agonista inverso irá se assemelhar a um antagonista.”
UNIFESSP
A
AntagonistasAntagonistas
● “Um antagonista é uma molécula que inibe a
ação de um agonista, mas que não exerce
nenhum efeito na ausência do agonista” (i.e.,
possui afinidade, mas não eficácia)
UNIFESSP
A
Classificação dosClassificação dos
antagonistasantagonistas
UNIFESSP
A
UNIFESSP
A
Espectro agonista e estadosEspectro agonista e estados
dos receptoresdos receptores
UNIFESSP
A
Respostas quantaisRespostas quantais
● Representam graficamente a fração da população
que responde a determinada dose de um fármaco
como função da dose deste fármaco.
● Diferente das resposta graduadas, são definidas em
termos de presença ou ausência
● Boas medidas de eficácia e toxicidade no nível
populacional, e referem a janela terapêutica de uma
droga
UNIFESSP
A
Índice terapêuticoÍndice terapêutico
● Eficácia quantal – ED50
: Dose
mínima para produzir efeito
terapêutico em 50% dos
indivíduos
● Dose tóxica – LD50
: Dose mínima
para produzir efeito
adverso/indesejado em 50% dos
indivíduos
● O índice terapêutico é um
indicativo de quão seletivo é o
efeito benéfico da droga em
relação à sua toxicidade.
UNIFESSP
A
Índices terapêuticosÍndices terapêuticos
de drogas selecionadasde drogas selecionadas
< 5 Entre 5 e 10 Maior do que 10
Amitriptilina Barbitúricos Paracetamol
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Espectro agonista-antagonista

  • 2. UNIFESSP A ObjetivosObjetivos 1.Explicar porque a concentração plasmática de uma droga pode servir como correlato útil da resposta farmacológica 2.Definir agonista parcial e pleno; agonista inverso; antagonista; resposta gradada; efeito máximo e resposta máxima 3.Discutir questões envolvidas na avaliação do efeito das drogas 4.Descrever como a intensidade de uma resposta gradada muda com mudanças na concentração da droga no sítio de ação 5.Discutir o valor relativo dos conceitos de potência, efeito máximo, e especificidade na farmacoterapia
  • 3. UNIFESSP A O que é farmacodinâmica?O que é farmacodinâmica? ● “Utiliza-se o termo farmacodinâmica para descrever os efeitos de um fármaco no corpo. Tipicamente, esses efeitos são descritos em termos quantitativos” (Golan, p. 18) ● Os efeitos estudados pela farmacodinâmica não se limitam a um alvo específico, mas são gerais – i.e., como as drogas podem interagir com os diferentes alvos ● Os estudos de farmacodinâmica são derivados de leis químicas que estabelecem relações entre concentrações e efeitos – Lei de ação das massas – Lei do equilíbrio químico – Isoterma de Langmuir – Equação de Henri-Michaelis-Menten ● Consequências práticas para a terapêutica! → Estabelecimento de faixas adequadas de doses, comparação de potência e de perfil de segurança de um fármaco com outro
  • 4. UNIFESSP A Ligação fármaco-receptorLigação fármaco-receptor ● O estudo da farmacodinâmica baseia-se no conceito da ligação fármaco-receptor (Ehrlich: “Corpora non agunt nisi fixata”) ● Quando uma droga liga-se a seu receptor, uma resposta pode ser desencadeada como consequência dessa reação de ligação; quando existe um número suficiente de receptores ligados, o efeito dessa ocupação pode tornar-se aparente na célula e no organismo como um todo. ● Essa reação de ligação foi estudada por Langmuir em 1928, em estado de equilíbrio
  • 5. UNIFESSP A Reação de ligação/adsorçãoReação de ligação/adsorção ● Langmuir demonstrou que moléculas individuais (L) movimentando-se livremente e alcançando uma camada de moléculas receptivas (p. ex., membrana celular; R) ligam-se como camada mono-molecular (LR). ● Como esse processo é reversível, existem na realidade dois processo acontecendo ao mesmo tempo: ligação (L e R se associando) e desassociação (complexo LR se dividindo em L e R) ● L + R LR
  • 6. UNIFESSP A Reação de ligação/adsorçãoReação de ligação/adsorção ● Nesse caso mais simples, um receptor tem dois estados possíveis: livre (desocupado) ou reversivelmente ligado a um ligante (ocupado) ● Como o número de receptores e a quantidade de ligante é limitada, essa reação segue a lei de ação das massas – A taxa de produção de uma reação química é dada pelo produto das concentrações dos reagentes por um parâmetro k – [L] • [R] • k1 = taxa de produção do complexo [LR] (reação de ligação) – [LR] • k-1 = taxa de produção de [L] + [R] (reação de dissociação) ● Em situação de equilíbrio, a fração de R em cada um desses dois estados depende de uma constante de dissociação Kd – [L] • [R] • k1 = [LR] • k-1
  • 7. UNIFESSP A Reação de ligação eReação de ligação e afinidadeafinidade ● A equação da reação pode ser re-arranjada da seguinte forma: ● A razão k1 /k-1 é a constante Kd ● Essa constante tem dimensão “concentração”, e é chamada de constante de afinidade LR R =S⋅ k1 k−1
  • 8. UNIFESSP A Reação de ligação e interaçãoReação de ligação e interação fármaco-receptorfármaco-receptor ● Algumas propriedades importantes relativas à interação fármaco-receptor podem ser deduzidas dessa equação: 1.“à medida que aumenta a concentração de ligante, a concentração de receptores ligados também aumenta.” (Golan, p. 19) 2.“à medida que a concentração de receptores livres aumenta, a concentração de receptores ligados também aumenta” (Idem, ibidem) 3.“Por conseguinte, pode ocorrer um aumento no efeito de um fármaco em consequência de um aumento na concentração do ligante ou do receptor” (Idem, ibidem) ● Mantendo fixa a quantidade de receptores, a equação reordenada passa a ser a seguinte: ocupação fracionária dos receptores [LR] [Ro] = [L] [L]+Kd
  • 9. UNIFESSP A O que podemos retirarO que podemos retirar desse gráfico?desse gráfico?
  • 10. UNIFESSP A O que podemos retirarO que podemos retirar desse gráfico?desse gráfico? ● Curva de ligação ligante-receptor ● A ligação máxima ocorre quando [LR] é igual a [Ro ] ([LR]/[Ro ] = 1) ● Quando [L] = Kd , então ● Por conseguinte, a Kd pode ser definida como a concentração de ligante em que 50% dos receptores disponíveis estão ocupados. [LR] [Ro] = Kd 2Kd
  • 11. UNIFESSP A Relações dose-respostaRelações dose-resposta ● A reação de ligação é uma possibilidade de efeito; sem ele, não há efeito, mas não basta a droga se ligar ao receptor, ela precisa ativar ou inativar o receptor ● Essa reação de ativação é proporcional à concentração de receptores que estão ocupados pelo ligante: s resposta respostamáxima ∝ [LR] [Ro] = [L] [L]+Kd
  • 12. UNIFESSP A Relações dose-respostaRelações dose-resposta graduadasgraduadas ● Curvas dose-resposta graduadas representam a magnitude de uma determinada resposta em escala (gradação) para um indivíduo ● A magnitude da resposta aumenta com a concentração em doses baixas, e tende a aproximar-se de valores máximos com valores altos ● Potência (EC50 ): concentração em que o fármaco produz 50% de sua resposta máxima ● Eficácia (Emax ): Resposta máxima produzida pelo fármaco
  • 13. UNIFESSP A Relações dose-respostaRelações dose-resposta graduadasgraduadas ● A eficácia reflete a capacidade de uma droga em ativer um receptor e gerar uma resposta celular ● Uma droga com baixa eficácia pode não eliciar uma resposta máxima sob qualquer dose/concentração ● Esses efeitos são classificados em termos de um espectro agonista/antagonista – Agonistas plenos apresentam afinidade e eficácia, com a maior eficácia possível e positiva – Agonistas parciais apresentam afinidade e eficácia, com eficácia menor e positiva – Antagonistas apresentam afinidade, mas não eficácia
  • 14. UNIFESSP A Ausência de agonismo eAusência de agonismo e atividade constitutivaatividade constitutiva ● A maioria dos receptores metabotrópicos apresenta atividade constitutiva – isso é, atividade na ausência de um ligante ● Baixa frequência ● Um agonista liga-se ao receptor e o estabiliza numa determinada conformação (ativa ou inativa); um antagonista inibe a ação de um agonista, mas não altera sua conformação
  • 15. UNIFESSP A Atividade constitutiva emAtividade constitutiva em receptores metabotrópicosreceptores metabotrópicos
  • 17. UNIFESSP A AgonismoAgonismo ● O agonista produz mudanças na conformação dos receptores, deflagrando – Abertura do canal iônico, em receptores ionotrópicos – Síntese de segundo mensageiro, em receptores metabotrópicos ● Quando medimos a potência relativa de 2 agonistas de eficácia igual no mesmo sistema biológico, produzimos uma medida relativa da afinidade e da eficácia dos dois agonistas, normalmente descrevendo a resposta em termo da EC50 ● Também podemos comparar a resposta máxima das drogas, quando os agonistas não produzem a resposta máxima possível. Essa comparação é vantajosa, porque depende somente da eficácia, enquanto a potência é uma função mista da afinidade e da eficácia
  • 19. UNIFESSP A Estados de complexosEstados de complexos agonista-receptoragonista-receptor L + R L + R* LR LR* Atividade constitutiva
  • 20. UNIFESSP A Agonistas parciaisAgonistas parciais ● “É possível produzir transdução de sinais que seja mais do que o antagonismo, porém menos do que um agonismo total”
  • 22. UNIFESSP A Agonistas inversosAgonistas inversos ● A eficácia é neutra quanto à direção do efeito; um agonista pode aumentar ou diminuir a atividade constitutiva → AGONISTA INVERSO ● “Esses agentes exercem uma ação que supostamente produz mudança na conformação do receptor ligado às proteínas G, estabilizando-o em uma forma totalmente inativa” ● “O resultado da presença de um agonista inverso consiste em interromper até mesmo a atividade constitutiva do sistema de receptores ligados às proteínas G. Naturalmente, se determinado sistema de receptores não tiver nenhuma atividade constitutiva, talvez nos casos em que os receptores estejam presentes em baixa densidade, não ocorrerá nenhuma redução da atividade, e o agonista inverso irá se assemelhar a um antagonista.”
  • 23. UNIFESSP A AntagonistasAntagonistas ● “Um antagonista é uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do agonista” (i.e., possui afinidade, mas não eficácia)
  • 26. UNIFESSP A Espectro agonista e estadosEspectro agonista e estados dos receptoresdos receptores
  • 27. UNIFESSP A Respostas quantaisRespostas quantais ● Representam graficamente a fração da população que responde a determinada dose de um fármaco como função da dose deste fármaco. ● Diferente das resposta graduadas, são definidas em termos de presença ou ausência ● Boas medidas de eficácia e toxicidade no nível populacional, e referem a janela terapêutica de uma droga
  • 28. UNIFESSP A Índice terapêuticoÍndice terapêutico ● Eficácia quantal – ED50 : Dose mínima para produzir efeito terapêutico em 50% dos indivíduos ● Dose tóxica – LD50 : Dose mínima para produzir efeito adverso/indesejado em 50% dos indivíduos ● O índice terapêutico é um indicativo de quão seletivo é o efeito benéfico da droga em relação à sua toxicidade.
  • 29. UNIFESSP A Índices terapêuticosÍndices terapêuticos de drogas selecionadasde drogas selecionadas < 5 Entre 5 e 10 Maior do que 10 Amitriptilina Barbitúricos Paracetamol Clordiazepóxido Diazepam Propoxifeno Metadona Digoxina Nortriptilina Procainamida Imipramina Hidrato de cloral