Corticóides uni foa

Córtex da supra-renal
Divisão histológica e funcional:
Zona glomerulosa: secreção do mineralocorticóide
aldosterona;
Zona fasciculada intermediária: secreção do glicocorticóide
cortisol;
Zona reticular interna: secreção de desidroepiandrosterona
(DHEA) e seu derivado sulfatado
SCHIMMER; PARKER, 2006

CYP11B2: Aldosterona sintase
CYP11B1: 11β-hidroxilase
CYP17: 17α-hidroxilase

Eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal
Hormônio adrenocorticotrópico (ou corticotropina);
Produzido na hipófise anterior pelos corticotropos;
Peptídeo derivado da pró-opiomelanocortina por meio de um
processo proteolítico;
Síntese e liberação depende do hormônio de liberação
hipotalâmico CRH (hormônio de liberação da corticotropina);
ACTH estimula, via receptores de melanocortina (MCR), a
secreção de glicocorticóides, mineralocorticóides e DHEA

Eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal
Regulação pelos corticosteróides supra-renais através de
retroalimentação negativa;
Ritmo diurno: ACTH atinge um pico nas primeiras horas da
manhã, causando um pico de cortisol em torno de 8 h da
manhã;
O estresse sobrepuja a regulação do eixo por
retroalimentação negativa, levando à acentuada produção de
corticosteróides (mecanismos não esclarecidos);
Lesão, hemorragia, infecção grave, cirurgia de grande porte,
hipoglicemia, frio, dor e medo - manutenção da homeostasia.

Zona fasciculada da supra-renal
Células expressam as enzimas 17α-hidroxilase (CYP17) e
11β-hidroxilase (CYP11B1), que catalisam a produção de
glicocorticóides;
Na ausência da adeno-hipófise, as zonas internas do córtex
sofrem atrofia e a produção de glicocorticóides e de
androgênios supra-renais encontra-se acentuadamente
comprometida;
A zona externa, é regulada predominantemente por
angiotensina II e K+
extracelular e não sofre atrofia na
ausência de estimulação contínua da hipófise

Zona fasciculada da supra-renal
Quando presente em níveis persistentemente elevados, o
ACTH induz hiperplasia e hipertrofia das zonas internas do
córtex supra-renal;
Hiperprodução de cortisol e de androgênios supra-renais;
Os níves de mineralocorticóides aumentam inicialmente e, a
seguir, retornam a seus valores normais: escape do ACTH

Mecanismo de ação do ACTH
Ativação do receptor MCR2 – acoplado à Gs - ↑ AMPc
Resposta aguda: principalmente suprimento aumentado de
colesterol para as enzimas esteroidogênicas;
Etapa limitante: conversão do colesterol em pregnenolona
(reação catalisada pela CYP11A1, presente na matriz
mitocondrial interna);
Maioria das enzimas da síntese de colesterol: membros da
superfamília de oxidases de função mista do citocromo P450;
Fase crônica: transcrição aumentada de enzimas
esteroidogênicas.

Corticosteróides - efeitos
Alterações no metabolismo dos carboidratos, proteínas e
lipídeos;
Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico;
Preservação da função normal do sistemas cardiovascular,
imunológico, nervoso e endócrino, dos rins e do músculo
esquelético;
Capacidade de resistir ao estresse (estímulos nocivos e
alterações ambientais).

Agrupados de acordo com:
Potências relativas na retenção de Na+;
Efeitos sobre o metabolismo de carboidratos: deposição
hepática de glicogênio e gliconeogênese;
Efeitos antiinflamatórios
Mineralocorticóides: retenção de Na+
;
Glicocorticóides: efeitos sobre o metabolismo da glicose e
ações antiinflamatórias

Corticosteróides –
mecanismos gerais dos efeitos
Receptores de corticosteróides: membros da família de
receptores nucleares dos fatores de transcrição;
Transduzem os efeitos de um grupo diverso de pequenos
ligantes hidrofóbicos:
Hormônios esteróides;
Hormônio tireoidiano;
Vitamina D;
Retinóides

Receptores de glicocorticóides
Localizam-se predominantemente no citoplasma, numa forma
inativa, complexado com outras proteínas até que ocorra a
ligação dos glicocorticóides;
Ligação dos glicocorticóides: dissociação das proteínas e
translocação para o núcleo;
Dímero de receptores: interação com seqüências de DNA
denominadas elementos responsivos aos glicocorticóides:
indução ou repressão de expressão gênica;
Interação com fatores de transcrição.

RECEPTORES
INTRACELULARES E
NUCLEARES
RECEPTORES DE
GLICORTICÓIDES

Figure 59-5. Intracellular mechanism of action of the glucocorticoid
receptor.
The figure shows the molecular pathway by which cortisol (labeled S)
enters cells and interacts with the glucocorticoid receptor (GR) to
change GR conformation (indicated by the change in shape of the GR),
induce GR nuclear translocation, and activate transcription of target
genes. The example shown is one in which glucocorticoids activate
expression of target genes; the expression of certain genes, including
pro-opiomelanocortin (POMC) expression by corticotropes, is inhibited
by glucocorticoid treatment. CBG, corticosteroid-binding globulin; GR,
glucocorticoid receptor; S, steroid hormone; HSP90, the 90-kd heat-
shock protein; HSP70, the 70-kd heat-shock protein; IP, the 56-kd
immunophilin; GRE, glucocorticoid-response elements in the DNA that
are bound by GR, thus providing specificity to induction of gene
transcription by glucocorticoids. Within the gene are introns (unshaded)
and exons (shaded); transcription and mRNA processing leads to
splicing and removal of introns and assembly of exons into mRNA.

Glicocorticóides - efeitos
Metabolismo de carboidratos e proteínas: proteção dos
tecidos que dependem de glicose contra a inanição:
Aumento da degradação de proteínas;
Estímulo da gliconeogênese (mobilização de aminoácidos,
indução da transcrição de enzimas da via gliconeogênica) e
do armazenamento de glicogênio;

Metabolismo de carboidratos e proteínas: proteção dos
tecidos que dependem de glicose contra a inanição:
Diminuição da utilização periférica de glicose (diminuição da
expressão de transportadores de glicose membrana ?);
Aumento da glicemia: podem agravar o controle glicêmico em
pacientes com diabetes e precipitar o desenvolvimento de
hiperglicemia em pacientes pré-dispostos.

Metabolismo dos lipídeos:
Redistribuição da gordura corporal na presença de
hipercortisolismo;
Facilitação permissiva do efeito lipolítico de outros agentes
como GH e agonistas dos receptores beta-adrenérgicos:
aumento dos ácidos graxos livres após a administração de
glicocorticóides.

Equilíbrio hidroeletrolítico:
Corticosteróide mais potente: aldosterona
Glicocorticóides também exercem efeitos:
Ação permissiva sobre a função tubular; ações que mantém a
taxa de filtração glomerular;
Diminuição das reservas corporais de Ca2+
: diminuem a
captação intestinal e aumentam a excreção renal

Sistema cardiovascular:
Hipertensão em pacientes com secreção excessiva de
glicocorticóides e em pacientes tratados com glicocorticóides
sintéticos (mesmo nos que carecem de qualquer ação
mineralocorticóide significativa);
Mecanismos não estão esclarecidos;
Não se sabe se a hipertensão é causada por efeitos nos
receptores de glicocorticóides ou mineralocorticóides.

Musculatura esquelética:
Ação permissiva para o funcionamento normal;
Quantidades excessivas: debilitação do músculo esquelético;
Miopatia por esteróides: fraqueza e fadiga em pacientes com
excesso de glicocorticóides.

Sistema nervoso central:
Efeitos indiretos;
Manutenção da pressão arterial, da concentração plasmática
de glicose e das concentrações de eletrólitos;
Efeitos sobre o humor, comportamento e excitabilidade
cerebral.

Vários derivados glicocorticóides utilizados como
agentes farmacológicos apresentam, em geral,
efeitos colaterais sobre os processos fisiológicos que
acompanham sua eficácia terapêutica.

Ações antiinflamatórias e imunossupressoras:
Alteração da resposta imunológica dos linfócitos: modulação
fisiológica do sistema imune - protegem o organismo contra
as conseqüências potencialmente fatais de uma resposta
exacerbada;
Uso na supressão de inflamação e no manejo de doenças
autoimunes.

Ações antiinflamatórias e imunossupressoras:
Diminuição da liberação de fatores vasoativos e
quimioatraentes;
Redução da secreção de enzimas lipolíticas e proteolíticas;
Extravasamento diminuído de leucócitos para áreas de lesão;
Diminuição da expressão de COX-2 e NO sintase 2;
Diminuição de fibrose

Glicocorticóides –
relações entre estrutura e atividade
Modificações químicas efetuadas na molécula de
cortisol produziram derivados com maior separação
entre as atividades glicocorticóide e
mineralocorticóide.

Modificações também permitiram a obtenção de derivados
com maiores potências e duração de ação mais prolongada:
Alteração na afinidade e na atividade intrínseca nos
receptores de corticosteróides;
Alterações na absorção, ligação às proteínas, taxa de
transformação metabólica, taxa de excreção ou
permeabilidade da membrana.

Em nenhum destes derivados observa-se uma separação
efetiva entre os efeitos antiinflamatórios e os efeitos sobre o
metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídeos;
Também não há uma diminuição dos efeitos supressores
sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.

Dupla ligação 4,5 e grupo 3-ceto são essenciais para a
atividade glicocorticóide e mineralocorticóide.

Necessário um grupo 11β-hidroxila no anel C para a atividade
glicocorticóide, mas não para a mineralocorticóide

Grupo hidroxila em C21 em todos os corticosteróides naturais
e na maioria dos análogos sintéticos ativos: requisito para a
atividade mineralocorticóide, mas não glicocorticóide.

Grupo 17α-hidroxila é um substituinte no cortisol e em todos
os glicocorticóides sintéticos atualmente utilizados (relação
com potência):

Introdução de uma dupla ligação adicional na posição 1,2:
Aumento da atividade glicocorticóide (4x mais que a da
hidrocortisona);
Aumento da relação entre a potência glicocorticóide e a
mineralocorticóide;
Metabolização mais lenta

Fluoração na posição 9α intensifica a atividade glicocorticóide
e mineralocorticóide, possivelmente relacionada com um
efeito de retirada de elétrons no grupo 11β-hidroxila vizinho;
Fludrocortisona: possui atividade aumentada no GR (10 x em
relação ao cortisol) porém atividade ainda maior no MR (125
vezes em relação ao cortisol);
Uilizada na terapia de reposição de mineralocorticóides e não
possui efeito glicocorticóide apreciável nas doses diárias
habituais.

Fluoração na posição 9α combinada com a dupla ligação 1,2
e outras substituições em C16, resulta em derivados com
atividade glicocorticóide acentuada. As substituições em C16
praticamente eliminam a atividade mineralocorticóide.

Glicocorticóides
Os esteróides sintéticos com substituinte 11-ceto devem ser
reduzidos enzimaticamente ao derivado 11β-hidroxi
correspondente para se tornarem biologicamente ativos;
Redução catalisada pela 11 β-hidroxiesteróide desidrogenase
predominante no fígado, mas também presente em
adipócitos, osso, olho e pele;
Insuficiência hepática grave e pacientes com deficiência de
cortisona redutase: devem utilizar esteróide que não
necessitam de ativação enzimática.

Glicocorticóides
Prednisone

Glicocorticóides - toxicidade
Uso terapêutico dos corticosteróides resulta em duas
categorias de efeitos tóxicos:
Os decorrentes da interrupção da terapia: exarcebação da
doença subjacente para a qual foram prescritos e insuficiência
supra-renal aguda (retirada gradual do medicamento);
Os resultantes do uso contínuo de doses
suprafisiológicas;
Potencialmente fatais

(1) Uso contínuo de doses suprafisiológicas:
Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal;
Alterações hidroeletrolíticas, hipertensão (mesmo em
pacientes tratados com glicocorticóides que carecem de
atividade mineralocorticóide apreciável);
Alterações metabólicas: hiperglicemia
Resposta imune: aumento da suscetibilidade á infecções;
risco de reativação de tuberculose latente.

Risco de úlcera péptica: principalmente em pacientes em uso
de antiinflamatórios não-esteroidais;
Miopatia: fraqueza dos músculos proximais dos membros.
Pode ser de gravidade suficiente para comprometer a
deambulação; Diminuição da função respiratória;
Alterações comportamentais: nervosismo, insônioa,
alterações do humor, psicose franca, tendências suicidas.

Cataratas;
Osteoporose: inibição da ação dos hormônios esteróides
gonádicos, diminuição da absorção de intestinal de cálcio,
efeitos supressores sobre os osteoblastos, estimulação da
reabsorção pelos osteoclastos;
Osteonecrose;
Atraso do crescimento em crianças

Se a terapia com glicocorticóides dura mais de 1 semana,
observa-se um aumento, relacionado com o tempo e a dose,
na incidência de efeitos incapacitantes e potencialmente
fatais;
Com exceção dos casos nos quais os pacientes recebem
terapia de reposição, os glicocorticóides não são
específicos nem curativos;
São paliativos em virtude de suas ações antiinflamatórias e
imunossupressoras.

Para diminuir a supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-
renal:
Medicamentos de ação intermediária devem ser
administrados pela manhã, em dose única;
Terapia em dias alternados

Glicocorticóides - usos
Doenças endócirnas;
Doenças não-endócrinas:
Distúrbios reumáticos;
Doenças renais;
Doença alérgica;
Asma brônquica e outras afecções pulmonares;
Algumas doenças infecciosas
Doenças oculares

Glicocorticóides - usos
Doenças não-endócrinas:
Doenças cutâneas;
Doenças gastrintestinais (doença intestinal inflamatória);
Doenças hepáticas (ex. hepatite auto-imune);
Neoplasias malignas.

Inibidores da biossíntese dos
esteróides adrenocorticais
Metirapona – inibição da CYP11B1;
Aminoglutetimida – inibiçãoCYP11A1;
Cetoconazol – em doses superiores às empregadas na terapia
antifúngica: inibição da CYP17. Em doses mais altas: CYP11A1;
Trilostano – inibição da 3β-hidroxiesteróide desidrogenase

Corticóides uni foa

Mais conteúdo relacionado

Mais procurados

Destaque

Semelhante a Corticóides uni foa

Mais de Lucas Almeida Sá

Corticóides uni foa