Revisão sistemática com meta-análise sobre os inibidores do co-transportador sódio-glicose 2 nos pacientes com diabetes melito tipo 2. Enfoque para os desfechos dessa nova classe de hipoglicemiantes em comparação com o placebo e outros antidiabéticos orais.

1. Eduardo Henrique Costa Tibali
R3 nefrologia
Sodium-glucose cotransporter 2
inhibitors for type 2 diabetes
Universidade Federal de São Paulo
Escola Paulista de Medicina - Disciplina de Nefrologia

3. • SGLT2
– “Sodium-glucose cotransporter 2”
– ↑ capacidade e ↓ afinidade
– DM2: ↑ expressão e ↑ ativação
– 80-90% da reabsorção renal da glicose
• Inibidores do SGLT2: nova classe de antidiabéticos
orais.
– Ação no túbulo proximal
– ↑ glicosúria
– Representantes: dapagliflozina, canagliflozina,
ipragliflozina entre outros.
Introdução

4. • Seleção dos estudos
– Ensaios clínicos randomizados
– A maioria exclui DRC avançada
– Muitos com financiamento da indústria farmacêutica
– Grande heterogeneidade dos estudos
– Comparações
• Inibidores do SGLT2 x Placebo
• Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes orais
• Não há conflitos de interesses
• Obs: o risco de “bias” foi alto em todos os estudos considerados
Métodos

6. • 49 estudos primários e 9 extensões elegíveis
• Redução na glicemia (HbA1c)
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• Redução da HbA1c
• Dapagliflozina → -0,59% (-0,67% a -0,5%)
• Canagliflozina → -0,78% (-0,90% a -0,66%)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
(monoterapia ou terapia combinada)
• Eficácia similar
Resultados

9. • Perda de peso
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• Absoluta: -1,74 kg (-2,03 a -1,45 kg)
• Relativa: -2,37% (-2,73% a -2,02%)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
• Absoluta: -1,8 kg (-3,5 a -0,11 kg)
• Relativa: -2,14% (-3,02% a -1,25%)
Resultados
Obs: elevado risco de “bias”

10. • Pressão arterial
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• PA sistólica: -3,77 mmHg (-4,65 a -2,9 mmHg)
• PA diastólica: -1,75 mmHg (-2,27 a -1,23 mmHg)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
• PA sistólica: -4,45 mmHg (-5,73 a -3,18 mmHg)
• PA diastólica: -2,01 mmHg (-2,62 a -1,23 mmHg)
Resultados
Obs: elevado risco de “bias” tanto para PAS quanto para PAD.

11. • Hipoglicemia
– Baixa na maioria dos grupos de tratamento
• Exceção: sulfonilureias.
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• OR: 1,28 (0,99 a 1,65)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
• OR: 0,44 (0,35 a 0,54)
– Atenção: exclusão das sulfonilureias + exclusão das
heterogeneidades
• OR: 1,01 (0,77 a 1,32)
Resultados

12. • Infecções do trato urinário
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• OR: 1,32 (1,03 a 1,74)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
• OR: 1,42 (1,06 a 1,9)
• Infecções do trato genital
– Inibidores do SGLT2 x Placebo
• OR: 3,5 (2,46 a 4,99)
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
• OR: 5,06 (3,44 a 7,45)
Resultados

13. • Hipotensão
– Inibidores do SGLT2 x Outros hipoglicemiantes
• OR: 2,68 (1,14 a 6,29)
• Morte e eventos adversos de maior preocupação
– Ausência de significância estatística
• Uso de iSGLT2: 23 mortes (n=5771)
• Placebo: 4 mortes (n=1738)
• Outros hipoglicemiantes: 4 mortes (n=1251)
• Outros eventos adversos (vs. Outros hipoglicemiantes)
– OR: 0,9 (0,72 a 1,13)
Resultados

14. • Desfechos cardiovasculares
– Morte de causa cardiovascular, IAM, AVE e hospitalização
por angina instável.
– Dapagliflozina (14 trials / n=6300)
• OR: 0,73 (0,46 a 1,16)
– Canagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes
• OR: 0,95 (0,71 a 1,26)
• Nos primeiros 30 dias de uso → HR: 6,5 (0,85 a 49,66)
– Tendência a desfechos cardiovasculares desfavoráveis
– Justificativa: depleção de volume.
Resultados

15. • Câncer de bexiga urinária
– Dapagliflozina
• n=5501 pacientes
• Exposição: > 5000 pacientes-anos
– Placebo / Outros hipoglicemiantes
• n=3184 pacientes
• Exposição: > 2350 pacientes-anos
• Obs: população predominantemente masculina; tendência a
aumento de risco, mas sem significância estatística.
Resultados
9 casos de Ca
mama
1 caso de Ca
mama

16. • Câncer de mama
– Dapagliflozina
• 9 casos
– Placebo / Outros hipoglicemiantes
• 1 caso
– Canagliflozina
• Poucos estudos
• Sem significância estatística (Ca de mama e de bexiga)
Resultados
Ausência de
significância
estatística

17. • Seguranças renal e óssea
– Dapagliflozina e canagliflozina x Placebo
• ↑ eventos adversos se disfunção renal moderada
– Função renal normal ou disfunção leve
• ↑ doses de canagliflozina (300 mg) = ↑ eventos
adversos renais
– Dapagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes
• Não há ↑ incidência de fraturas
• Se disfunção renal moderada
– ↑ incidência de fraturas
Resultados
↑

18. • Seguranças renal e óssea
– Canagliflozina x Placebo / Outros hipoglicemiantes
• Não há ↑ incidência de fraturas
• Toxicidade hepática
– Inconclusivo, mas provavelmente as alterações hepáticas
encontradas nos estudos não se devem aos inibidores do
SGLT2.
Resultados

19. • Inibidores do SGLT2 → eficácia similar aos outros
hipoglicemiantes orais para a redução da HbA1c
• Efeito favorável na redução de peso e de PA
• O risco de hipoglicemia é similar ao da metformina
e da sitagliptina, mas é menor que o das
sulfonilureias.
• ↑ infecções urinárias e genitais (glicosúria)
Discussão

20. • Se disfunção renal moderada
– Dapagliflozina ou ↑ doses de canagliflozina aumentam a
incidência de eventos adversos renais
• Dados de desfecho cardiovascular e de mortalidade
são inconclusivos
– Canagliflozina ↑ incidência de AVEs não letais?
• ↑ casos de neoplasias de bexiga urinária e de
mama
– Diagnóstico precoce nos estudos?
– Outras “bias”
Discussão

21. • Sem conclusões sobre os inibidores do SGLT2
individualmente
• Conclusão
– Melhora dos resultados a curto prazo
– Inconclusão sobre os desfechos a longo prazo
Discussão