1. Eduardo Henrique Costa Tibali
R3 Nefrologia
Mortality among veterans with type 2
diabetes initiating metformin, sulfonylurea
or rosiglitazone monotherapy.
Universidade Federal de São Paulo
Escola Paulista de Medicina - Disciplina de
Nefrologia

2. Introdução
 Antidiabéticos orais
 61,6% dos diabéticos nos EUA
 Limitações dos estudos anteriores
(comparações)
 Curta duração
 Poucas mortes
Doses escolhidas diferentes da prática
médica

3. Introdução
 Veterans Health Administration (VHA)
 Maior provedor de cuidados de saúde
nos EUA para os militares veteranos
 Excluídos da associação os “desonrosos”
 8,1 milhões de incritos
 Muitos são diabéticos...

4. Introdução
 Questão da rosiglitazona
 Meta-análise: ↑ comparativo do risco
cardiovascular
 Porém: sem estudos observacionais
comparando as monoterapias.

5. Métodos
 Desenho do estudo
 Estudo retrospectivo de coortes
 Veteranos com diabetes cuidados pelo VHA
 Monoterapia
 Fonte de dados
 Banco de dados médicos e farmacológicos
nacional da VHA (hospedado no Centro de
Tecnologia da Informação de Austin)
 Período: 01/01/2003 a 31/12/2009.

6. Métodos
 Fonte de dados
 Dados considerados:
demografia, comorbidades, exames
laboratoriais e medicações.
 Raça/etnia: auto-relato.
 Peso: mediana dos valores do ano em
que o hipoglicemiante oral foi utilizado.
 Altura: mediana de todos os valores.

7. Métodos
 Critérios de inclusão
 Veteranos associados ao VHA
 Pelo menos 2 prescrições consecutivas
de sulfonilureias, metformina ou
rosiglitazona dentro de um período de
200 dias.
 Período: 01/01/2004 a 31/12/2009.
 Seguimento: inicia a partir da segunda
prescrição.
Obs: os medicamentos foram retirados de
fármacias da VHA.

8. Métodos
 Critérios de exclusão
1. Veteranos com uso prévio de
hipoglicemiantes orais.
2. Veteranos sem prescrição para
medicações não relacionadas ao
diabetes dentro do último ano antes da
primeira prescrição de hipoglicemiantes
orais.
3. Pacientes sem seguimento ambulatorial
no VHA no último ano antes da primeira
prescrição de antidiabéticos.

9. Métodos
 Critérios de exclusão
4. Transplante renal
5. Evidência de DM tipo I
6. Coma diabético
7. Contraindicações relativas à
rosiglitazona ou metformina
1. Insuficiência cardíaca congestiva
2. Creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dL (132,6
mol/L) ou desconhecida

11. Métodos
 Exposições
 Para ser “usuário” de certa droga
 1,25.(n° dias prescritos) + 90
 Ex: Prescrição de glibenclamida por 90
dias
 1,25.(90)+90 = 203 dias
 Se uma nova prescrição não foi feita no
final desse período, a medicação foi
classificada como descontinuada.

12. Métodos
 Desfechos
 Mortalidade: 01/01/2004 a 31/12/2009.
 A causa de morte não foi considerada
(indisponibilidade de dados).

13. Resultados
 Coorte final: 193.172 pacientes.
1.6%
2.3%
3.2%
3.9%
0.0%
0.5%
1.0%
1.5%
2.0%
2.5%
3.0%
3.5%
4.0%
4.5%
Metformina Rosiglitazona Glibenclamida Glipizida
Mortalidade (monoterapia)

16. Resultados
 Glipizida, glibenclamida e rosiglitazona x
metformina.
 Maior mortalidade por todas as causas
(análise sem ajustes)
 O risco relativo variou muito entre os
gêneros
 Metformina vs. Rosiglitazona (p=0,039)
ou metformina vs. glipizida (p=0,047).
 Mulheres com maior risco relativo de
morte

17. Resultados
 Rosiglitazona vs. glibenclamida
(p=0,214) ou rosiglitazona vs. glipizida
(p=0,278).
 Sem diferença de mortalidade entre os
gêneros
 Glibenclamida vs. metformina (p=0,151)
ou glibenclamida vs. glipizida (p=0,751).
 Sem diferença de mortalidade entre os
gêneros

18. Resultados
 Análise com ajustes para
sexo, idade, estilo de vida, região da
VHA, condições clínicas e uso
concomitante de outras medicações.
 Metformina vs. todos: menor risco de
morte.
 Rosiglitazona vs. metformina: elevação
da mortalidade foi significativa no gênero
feminino.

19. Resultados
 Glipizida vs. Rosiglitazona: maior risco
de mortalidade.
 Glibenclamida vs. rosiglitazona: sem
diferenças de mortalidade.
 Glipizida vs. gliburida: risco significativo
de maior mortalidade.

20. Discussão
22%
38%
55%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
Rosiglitazona Glibenclamida Glipizida
Risco de morte em relação à metformina

21. Discussão
 As variáveis clínicas
 IMC
 Diagnósticos (CID 9)
 Exames laboratoriais
 Etilismo
 Tabagismo

22. Discussão
 Achados de outros estudos
 Pouca informação sobre as
monoterapias
 Sulfonilureias: maior risco de AVC, IAM
e morte em relação à metformina.
 Resultado também encontrados em
estudos da Dinamarca, da Esccócia, do
Canadá e do Reino Unido.
 Poucos estudos observacionais não
mostraram diferenças de mortalidade.

23. Discussão
 Achados de outros estudos
 Rosiglitazona:
 ↑28-43% no risco de IAM.
 Associação insignificante com a
mortalidade.
 Pelo risco cardiovascular, um trial com
esse fármaco é inaceitável.
 Estudo RECORD
 Não identifica ↑ mortalidade
 Sem diferenças entre os gêneros

24. Discussão
 Questões não respondidas
 A metformina reduz risco de
mortalidade?
Ou
 A rosiglitazona, a glibenclamida e a
glipizida aumentam o risco de morte
comparativamente?

25. Discussão
 Críticas
 Positivas
 Critérios de inclusão e exclusão rígidos
 “N” elevado
 Avaliação das monoterapias e a
associação com a mortalidade
 Análise individual dos fármacos e não da
classe.
 Discutidos alguns fatores de
confusão, como a não utilização de certas
drogas para DRC ou ICC.

26. Discussão
 Críticas
 Negativas
 Acesso limitado aos defechos
cardiovasculares não fatais
 Ex: banco de dados não inclui
transferências para unidades de
emergência ou o tratamentos instuídos em
outros serviços públicos ou particulares.
 Ausência de informações sobre a causa
de morte
 Qual o mecanismo que levou ao óbito?

27. Discussão
 Críticas
 Negativas
 Rosiglitazona: a menor mortalidade dos
homens se deve ao “N” baixo?
 População predominantemente masculina
 Os resultados podem não se aplicar às
mulheres
 Duração limitada do follow-up
 Os achados podem se aplicar apenas ao
uso de curto prazo das drogas (1 a 2 anos)

28. Discussão
 Críticas
 Negativas
 As medicações prescritas não foram
necessariamente utilizadas.