4. Diabetes
• Conjunto de doenças metabólicas que tem em
comum a existência de hiperglicemia por:
– Insuficiente produção de insulina
– Insuficiente acção de insulina
– Ambos os defeitos
5. Danos Tecidulares em múltiplos sistemas conduzem a graves
complicações a longo-prazo na DMT2
Olhos
(retinopatia, glaucoma,
catarata)
Circulação Cerebral
(AIT, AVC)
Circulação Cardíaca e
Coronária
Rins
(angina, EAM, ICC)
(nefropatia, doença renal
terminal)
Sistema Nervoso
Periférico
(neuropatia periférica)
Sistema Vascular Periférico
(doença vascular periférica, gangrena,
amputação)
Adaptado de International Diabetes Federation. Complications. Disponível em: http://www.eatlas.idf.org/complications.
6. Diabetes: Complicações “Major” e Impacto na
Saúde
AVC
Aumento do
risco de AVC de
1.2 a 1.8 vezes3
Retinopatia
Diabética
Causa
principal de
cegueira em
adultos de
meia-idade1
Doença
Cardiovascular
75% dos
doentes
diabéticos
morrem por
eventos CV4
Nefropatia
Diabética
Causa principal de
Insuficiência renal
crónica2
Neuropatia
Diabética
Amputação dos
membros
inferiores5Causa
principal nãoFong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98.
Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1999. Mayfield JA, et al.
traumática
1
3
Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
2
4
5
7. Tipos de Diabetes (i)
Diabetes Tipo 1
A Diabetes Tipo 1, antigamente conhecida como Diabetes Insulino-Dependente, é mais rara (não
chegando a 10% do total) e atinge, na maioria das vezes, crianças ou jovens, podendo também
aparecer em adultos e até em idosos.
A causa da Diabetes Tipo 1 é a falta de insulina associada a uma destruição quase total das células
produtoras de insulina, por agressão imunológica, não estando directamente relacionada com hábitos
de vida ou de alimentação, ao contrário do que acontece na Diabetes Tipo 2.
Diabetes Tipo 2
A Diabetes Tipo 2, antigamente conhecida como Diabetes Não Insulino-Dependente, ocorre em
indivíduos que herdaram uma predisposição para a Diabetes e que, devido a factores ambientais,
entre os quais os hábitos de vida, como a alimentação hipercalórica e o sedentarismo, e por vezes o
“stress”, vêm a sofrer de Diabetes quando adultos. É o tipo de diabetes mais frequente (mais de 90%
dos casos).
As pessoas com diabetes tipo 2 têm frequentemente insulinorresistência (o que conduz a maiores
necessidades de insulina). O excesso de gordura, sobretudo abdominal, contribui para esta
insulinorresistênciae, associado a defeitos de produção de insulina, levam ao aumento da glicemia.
8. Controlo e Tratamento da Diabetes (i)
Controlo da Diabetes
A Diabetes controlada significa ter níveis de açúcar no sangue dentro de certos limites, o mais
próximos possível da normalidade. O médico, atendendo a vários factores (idade, tipo de vida,
actividade, existência de outras doenças,...), define que valores de glicemia (açúcar no sangue)
cada pessoa deve ter em jejum e depois das refeições.
O melhor modo de saber se uma pessoa com Diabetes tem a diabetes controlada é efectuar testes
de glicemia capilar (através da picada no dedo para medir o “açúcar no sangue”) diariamente e
várias vezes ao dia, antes e depois das refeições. Se os valores estiverem dentro dos limites que o
médico indicou, então a Diabetes está controlada.
O método mais habitual para avaliar o estado de controlo da Diabetes é a determinação da
hemoglobina A1c. É uma análise ao sangue que pode fornecer uma visão global de como está a
compensação da Diabetes nos últimos três meses e se necessita de uma “afinação” no respectivo
tratamento. Normalmente uma pessoa bem controlada tem um valor inferior a 6,5%, embora sejam
aceitáveis valores inferiores a 7%. No entanto o valor a atingir deve ser individualizado de acordo
com a idade, os anos de diabetes e as complicações existentes.
Dada a frequente associação da Diabetes com a hipertensão arterial e o colesterol elevado, que
podem agravar as suas complicações, o controlo destes dois factores de risco faz parte integrante
do controlo da Diabetes.
11. Lições do UKPDS: Melhor controlo
significa menos complicações
cada 1%
redução na HBA1c
REDUÇÃO DO RISCO*
Morte relacionada c/ diabetes
Eventos cardíacos
1%
Complicações microvasculares
Doença vascular periférica
*p<0.0001
UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12
12. Principais factores de risco cardiovasculares
na diabetes tipo 2
280 em 2693 doentes tiveram doença coronária durante o estudo UKPDS
Potencialmente modificáveis
p
LDL colesterol
0.000014
HDL colesterol
0.00014
Hemoglobina A1c
0.0022
Pressão arterial sistólica
0.0065
Tabagismo
0.056
UKPDS 23. BMJ. 1998;316:823-828.
13. Os alvos das Guidelines:
– Factores de risco cardiovascular
e prevenção das complicações microangiopáticas
• O Controlo glicémico e da TA diminui
complicações microvasculares ( Kumamoto; UKPDS)
• O controlo dos factores de risco cardiovasculares na
Diabetes tipo2 diminui a macroangiopatia:
Glicemia? Estudos observacionais vs estudos de intervenção UKPDS( braço da Metformina);Stop-NIDDM,).
TA ( Hope; Hot study; Syst-Euro ...
Dislipidemia ( 4S,Lipid, HPS ..)
Tabaco
R.D. 2007
Antitrombóticos (AAS ; Clopidogrel
17. Controlo e Tratamento da Diabetes
Tratamento da Diabetes Tipo 1
As pessoas com Diabetes tipo 1 podem ter uma vida saudável, plena e sem grandes limitações. Para
tal é necessário fazerem o tratamento adequado. O tratamento engloba:
1 - Insulina
2 - Alimentação
3 - Exercício físico
4 - Educação da Pessoa com Diabetes, onde está englobada a auto-vigilância e o auto-controlo
da diabetes através de testes ao sangue efectuados diariamente e que permitem o ajuste da
dose de insulina, da alimentação e da actividade física.
Em termos práticos, a alimentação aumenta o açúcar no sangue (glicemia), enquanto a insulina e o
exercício físico a diminuem. O bom controlo da diabetes resulta, assim, do balanço entre estes três
factores.
Os testes feitos diariamente (auto-vigilância) informam as pessoas com diabetes se o açúcar no
sangue está elevado, baixo ou normal e permitem-lhe adaptar (auto-controlo), se necessário, os
outros elementos do tratamento (alimentação / insulina / exercício físico).
19. Controlo e Tratamento da Diabetes
Tratamento da Diabetes Tipo 2
O primeiro passo no tratamento da Diabetes tipo 2 é o mais importante e depende exclusivamente da pessoa com
Diabetes. Implica uma adaptação naquilo que come e quando come e na actividade física que efectua diariamente
(o exercício regular - até o andar a pé, permite que o organismo aproveite melhor o açúcar que tem em circulação).
Muitas vezes este primeiro passo é o suficiente para manter a Diabetes controlada (pelo menos durante algum
tempo... que pode ser de muitos anos).
Quando a Diabetes não se consegue controlar, apesar de a pessoa com Diabetes cumprir estas regras, é necessário
fazer o tratamento com comprimidos e, em certos casos, utilizar insulina. É ainda comum a necessidade de
utilização de medicamentos para controlar o colesterol e a pressão arterial.
21. A resistência à insulina é uma das causas
principais da diabetes tipo 2
Factores genéticos
• História familiar
92% dos doentes
com diabetes tipo
2 são resistentes
à insulina
Factores ambientais
• Dieta
• Obesidade
• Falta de exercício
1. Haffner SM et al. Diabetes Care 1999; 22: 562–568.
2. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20: 216–231.
22. Controlo da Diabetes tipo2
No controlo da Diabetes tipo 2
É fundamental uma
abordagem multi-factorial!!!
R.D. 2007
23.
24. Fármacos usados na DM2
Insulino-sensibilizadores
• Biguanidas (metformina)
• Tiazoledinedionas ou glitazonas (rosiglitazona e
pioglitazona)
– Secretagogos
• Sulfonilureias (glibenclamida, gliclazida, glimepirida)
• Meglitinidas (nateglinida)
– Inibidores de α – Glucosidase
• Acarbose
– Incretinas
• Análogos do GLP-1 (exenatide, liraglutide)
• Inibidores da DPP-4 (gliptinas)
• Insulina
27. Mecanismo de acção dos antidiabéticos orais
Local
M. acção
Fármaco
secreção insulina
Sulfonilureias
Meglitinidas
Incretinas
produção de glucose
atrasa absorção
hidratos-carbono
sensibilidade periférica
à insulina
Metformina
Tiazolidinedionas
Incretinas
Inibidores glucosidase
-
Tiazolidinedionas
Metformina
DeFronzo. Ann Intern Med 1999;131:281-303
31. Sulfonilureias
indicações e eficácia clínica
•
•
•
•
•
Monoterapia no doente normoponderal
Terapêutica combinada com outros antidiabéticos orais
Terapêutica combinada com insulina – BIDS
Redução da glicemia de jejum 60 – 70 mg /dl
Redução da HbA1c de 1,5 – 2%
32. Sulfonilureias
efeitos secundários
• Hipoglicemia
– Secundária à acção terapêutica
– Grave com hospitalização (0,6 casos / 1000 ano) – mais frequente nos
idosos, insuficiência renal ou hepática; internamento obrigatório por
48 – 72 horas; temível a neuroglicopénia recorrente até ao 3º dia
• Aumento ponderal
• Outros
– Gastrointestinais – náuseas, vómitos, queixas dispépticas
– Cutâneos – eritema multiforme, prurido, rash, púrpura
– Hematológicos – leucopénia, agranulocitose, trombocitopénia,...
– Hepáticos – elevação transitória das transaminases e FA, icterícia
– Neurológicos – cefaleias e parestesias
– Imunológicos – vasculite e infiltrado pulmonar eosinófilo
33. Metformina
indicações / eficácia clínica
• Indicações
– Terapêutica de eleição em monoterapia no diabético
– Terapêutica combinada com outros antidiabéticos orais e com insulina
– Dose máxima - 1000 mg / 3 vezes dia
• Eficácia clínica
– Semelhante à das sulfonilureias
• Redução da glicemia de jejum de 60 – 70 mg /dl
• Diminuição da HbA1c de 1,5 – 2%
– Efeito nos lípidos
• Diminuição dos TG, col total e LDL col
• Aumento das HDL col
– Aumenta a actividade fibrinolítica – redução de PAI-1
34. Acarbose
mecanismo de acção / eficácia clínica
• Inibidor competitivo e reversível das glucosidases
(sacarase, maltase, isomaltase e glucoamilase)
– Atrasam a digestão dos hidratos de carbono complexos e
dissacáridos e absorção da glucose
– O atraso na absorção de hidratos de carbono dá origem a uma
curva de absorção mais prolongada e mais aplanada e a um pico
menos pronunciado de glicemia pós-prandial
• Monoterapia e em terapêutica combinada
– Diminuição da glicemia pós-prandial (40 – 50 mg/dl) e jj de 25 - 30
– Redução da HbA1c (0,6 – 1,0 %)
35. Acarbose
efeitos secundários e contra-indicações
• Os efeitos secundários gastrointestinais são inerentes ao seu
mecanismo de acção
– Flatulência (77%); diarreia (33%); distensão e dor abdominal
(33%)
• Aumento das transaminases reversível e assintomático só com doses
superiores às recomendadas
• Impossibilita a utilização de sacarose no tratamento das hipoglicemias
• Contra-indicações
– Cetoacidose diabética; doença inflamatória intestinal; ulcerações
do cólon; suboclusão intestinal; doenças crónicas intestinais
associadas com alterações da digestão ou absorção ou em
situações que se possam agravar com o aumento da produção de
gas no intestino
– Cirrose hepática; creatinina > 2mg/dl
36. Inibidores da DPP-4 e
incretinomiméticos
O modo de ação dessas medicações consiste em aumentar a ação do GLP-1 (Glucagon-like
peptide-1), utilizando para isto os seguintes mecanismos:
• Inibindo sua degradação enzimática (inibidores da DPP-4);
• Agindo como agonistas de seu receptor (exenatida);
• Agindo como análogos do GLP-1, mas resistentes à inativação enzimática (liraglutida).
O GLP-1,é uma substância produzida pela mucosa do intestino, atua estimulando a síntese
e secreção da insulina dependente da glicemia, reduz a secreção de glucagon e o
esvaziamento gástrico.
37. Inibidores da DPP-4 (GLIPTINAS):
• administrados por v. oral, têm efeito neutro com relação ao peso e muito bem tolerados;
• não provocam hipoglicemia
• podem ser usadas em monoterapia, ou em associação com outros hipoglicemiantes orais e
insulina. Em monoterapia, podem reduzir Hb glicada em 0,6-1,8%; em associação com a
metformina, em 0,8%.
• relatos de ocorrência de angioedema, linfopenia, infecções de vias aéreas superiores, tosse
e edema periférico; pancreatites
Incretinomiméticos (Exenatida e Liraglutida):
• administrados por via subcutânea, reduzem Hb glicada entre 1% (monoterapia) e 1-1,5%
(em associação com outros hipoglicemiantes);
• têm como efeito colateral mais comum náuseas e vômitos;
• induzem perda de peso variável, entre 1,6Kg à 5Kg em média;
• Produzem atraso do esvaziamento gástrico, e podem interferir na absorção de medicações
orais.
• não devem ser usados em pacientes com doença inflamatória intestinal e em portadores de
gastroparesia;
38.
39. Características dos antidiabéticos orais disponíveis
Fármacos
Redução A1c
Modo acção
Metformina
1.5%
Diminui a produção
hepática de glucose
Efeito neutro no peso
Baixo custo
Efeitos gastro-intestinais
Acidose láctica (mt rara)
Sulfonilureias
1.5%
Estimulam a
secreção de insulina
Efeito rápido
Baixo custo
Hipoglicemia
Aumento peso
0.5 – 1.5%
Melhora a
sensibilidade à
insulina
Melhora o perfil lipídico
Possível redução EM
Retenção hidrica
Aumento peso
Fracturas ósseas
Neo bexiga ?
Preço elevado
0.5 – 0.8%
Atrasam a absorção
intestinal de glucose
Efeito neutro no peso
Glicemia pós-prandial
Efeitos gastro-intestinais
frequentes
3 tomas diárias
0.5 – 0.8%
Estimula secreção
de insulina
Efeito rápido
Glicemia pós-prandial
Aumento peso
Hipoglicemia
3 tomas diárias
0.6 – 0.9%
Estimulam secreção
de insulina e
reduzem a de
glucagon de forma
glucose dependente
Efeito neutro no peso
Boa tolerância
Não provocam
hipoglicemias
Preço elevado
Pancreatite ?
Pioglitazona
Acarbose
Nateglinida
Inibidores
DPP4
Vantagens
Desvantagens
40. PONTOS- CHAVE
na
Terapêutica da Diabetes tipo 2
1.
Os alvos glicémicos e as opções terapêuticas para os atingir devem ser determinados de forma
individualizada.
2.
O plano alimentar, a atividade física e a educação terapêutica da pessoa com diabetes continuam a ser
os alicerces de todos os programas de tratamento da diabetes tipo 2
3.
Na ausência de contraindicações, a metformina constitui o fármaco de 1ª linha.
4.
Caso a terapêutica com metformina isolada não seja suficiente para obter o controlo metabólico
desejado, o suporte científico para uma escolha preferencial da terapêutica a seguir é limitado. A
associação com 1-2 agentes orais ou injetáveis é considerada razoável, com o objetivo de proporcionar
melhor controlo glicémico com menos efeitos secundários.
5.
Muitos dos doentes irão necessitar de terapêutica com insulina, isoladamente ou em associação com
outros agentes, para manter o controlo glicémico adequado.
6.
A redução abrangente do risco cardiovascular deverá constituir o foco principal da abordagem
terapêutica pelo que a redução da HbA1c, per se, não constitui o objetivo final.
41. Revista Portuguesa de Diabetes. 2013; 8 (1): 4-29
Recomendações Nacionais da SPD sobre a Terapêutica da Diabetes Tipo 2
(com base na Posição Conjunta ADA/EASD) –
R. Duarte, J. Silva Nunes, J. Dores, J. L. Medina, pelo Grupo de Trabalho para as Recomendações
Nacionais da SPD sobre a Terapêutica da Diabetes Tipo 2.
Grupo de Trabalho para as Recomendações Nacionais da SPD sobre a Terapêutica da Diabetes Tipo 2: Almeida
Ruas, Álvaro Coelho,Ana Agapito, Augusto Duarte, Bragança Parreira, Carla Baptista, Carlos Godinho, Carlos
Ripado, Carlos Simões Pereira, Celestino Neves, Davide Carvalho, Elisabete Rodrigues, Francisco Carrilho,
Helena Cardoso, Isabel Correia, J. Jácome de Castro, João Filipe Raposo,João Sequeira Duarte, Jorge Caldeira,
Jorge Dores, José Luis Medina, José Silva Nunes, Luis Gardete Correia, Luis Santiago, Manuela Carvalheiro,
Mariana Monteiro, Paula Freitas, Pedro Carneiro de Melo, Rui César, Rui Duarte, Sara Pinto, Silvestre Abreu.
Revista Portuguesa de Diabetes. 2013; 8 (1): 4-29
42.
43.
44. Novidades terapêuticas
Análogos do GLP-1
•
•
•
•
•
Estimulam a insulino-secreção glicose dependente
Suprimem glucagon
Reduzem esvaziamento gástrico
Reduzem ingestão alimentar
Melhoram a sensibilidade à insulina
45.
46. A once-daily human GLP-1 analogue for the
treatment of type 2 diabetes
Liraglutide
50. Dosing schedule for insulin degludec flexible
Dosing schedule designed to test the extreme case of
once-daily dosing at any time of day
Birkeland et al. IDF 2011:P-1443; Bain et al. IDF 2011:O-0508; Birkeland et al. Diabetologia 2011;54(suppl. 1):S423;
Atkin et al. Diabetologia 2011;54(suppl. 1):S53; Meneghini et al. Diabetes 2011;60(suppl. 1A):LB10
51.
52. Cirurgia metabólica
Nota:
O papel da cirurgia bariátrica ainda não é consensual :
É uma opção em indivíduos com IMC ≥ 35Kg/m2 e DM tipo 2, principalmente se a diabetes
ou comorbilidades associadas são dificeis de controlar com alteração do estilo de vida e
terapêutica farmacológica.
Em indivíduos com IMC < 35Kg/m2 ainda não há evidência suficiente para recomendar
cirurgia, fora do contexto de protocolos de investigação (apesar de pequenos estudos terem
mostrado benefícios glicémicos da cirurgia bariátrica em doentes com DM tipo 2 e IMC 30-35
kg/m2) - v. Orientação nº 28/2012 da DGS
53. Terapêutica da Diabetes tipo 2: presente e futuro
- conclusão • A pandemia da Diabetes tipo 2 com todas suas consequências pessoais e
económicas implica a necessidade de intervenções mais eficazes e custoefectivas:
•
Em Prevenção Primária
Na Prevenção secundária e terciária
As terapêuticas devem ser utilizadas de modo mais efectivo:
Efectividade comparada
Terapêutica individualizada
A Diabetes é heterogénea e diferentes feno/genotipos necessitarão
provavelmente de terapêuticas diferenciadas.
A pessoa com Diabetes: A idade, presença de complicações vasculares,
qualidade de vida e o custo/benefício decidirão os objectivos metabólicos
e a terapêutica individual.
54. Terapêutica da Diabetes tipo 2: presente e futuro
- conclusão • São necessários novos medicamentos para :
• Prevenção primária
• PREVENÇÃO SECUNDÁRIA E TERCIÁRIA
Objectivos:
•
•
•
•
•
Tratamento da obesidade
Preservação da célula beta e estimulação sem exaustão
Redução das complicações induzidas pela hiperglicemia
Terapêuticas custo-efectivas
Diminuir a estratégia « copy-cat» da Industria Farmacêutica e
desenvolver fármacos com novas vias de actuação
57. Indicações para Insulinoterapia
• Diabetes tipo 1 (mandatório)
• Diabetes auto-imune do adulto de início tardio (LADA)
• Diabetes tipo 2
- FALÊNCIA SECUNDÁRIA AOS ANTIDIABÉTICOS ORAIS
- Descompensação aguda (cetoacidose ou distúrbio hiperosmolar)
- Intercorrências médicas e cirúrgicas
- Insuficiência renal
• Gravidez
• Diabetes induzida pelos glucocorticóides
58. Falência secundária aos antidiabéticos orais
• 5 – 10% / ano
•
•
•
•
•
Diminuição da função da célula
Pouca aderência ao plano alimentar e exercício físico
Doenças intercorrentes – infecções, traumatismos
Dessensibilização à exposição prolongada às sulfonilureias
Terapêutica concomitante com fármacos que a glicemia
Dificuldade em atingir metas com a terapêutica oral
Necessidade precoce de insulina
59. Lispro, Aspart;
Glulisina
NPH
Efeito glicémico relativo
Regular
Detemir
Ajudar alguém é bom
Mas ensiná-lo
A ajudar-se a si próprio
É melhor
George Orwell
Lantus
0
Horas
1
2
24
Curva esquemática do tempo de ação das preparações de insulina
60. Insulinas Humanas
Análogos de insulina
Ajudar alguém é bom
Mas ensiná-lo
A ajudar-se a si próprio
É melhor
George Orwell
61. Insulinas Humanas
Acção curta
Acção intermédia
Insulinas de Pré-mistura
Ajudar alguém é bom
Mas ensiná-lo
A ajudar-se a si próprio
É melhor
George Orwell
Análogos de insulina
Análogos de acção Rápida
Análogos de acção Lenta ou Prolongada
Análogos de Mistura
62. Insulinas Humanas
Acção curta
Acção intermédia
Insulinas de Pré-mistura
Ajudar alguém é bom
Mas ensiná-lo
A ajudar-se a si próprio
É melhor
George Orwell
69. Análogos de insulina
Análogos de acção Rápida
Ajudar alguém é bom
Mas ensiná-lo
A ajudar-se a si próprio
É melhor
George Orwell
Análogos de acção Lenta ou Prolongada
Análogos de Mistura
72. Maior rapidez de ação
Duração mais curta
Menor risco de hipoglicemias tardias
Podem ser administrados mesmo à refeição
Mais fisiológicos, mimetizando a secreção pósprandial de insulina endógena
73. Análogos de ação Lenta ou Prolongada
NOVONORDISK ®
SANOFI-AVENTIS®
Levemir
(detemir)
Lantus
(glargina)
82. EVOLUÇÃO DAS INSULINAS – Em que direcção ?
• Maior pureza
• Menor antigenicidade
• Maior previsibilidade e reprodutibilidade de acção
• Perfil de acção que se aproxime e mimetize o perfil
endógeno
ANÁLOGOS DE INSULINA
83. ANÁLOGOS DE INSULINA
AVANÇOS NO PERFIL FISIOLÓGICO DAS INSULINAS
- A farmacocinética dos análogos permite reduzir a variabilidade
do seu perfil entre os diversos pacientes e no próprio paciente
- Permitem melhorar o controlo com menor risco de hipoglicemia
= MELHOR QUALIDADE DE VIDA
85. O Exercício Fisico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Melhora a sensibilidade periférica à insulina
Melhora o controlo da glicemia
Reduz os triglicéridos
Reduz LDL colesterol
Aumenta o HDL colesterol
Reduz a tensão arterial
Aumenta a actividade fibrinolítica
Reduz o peso
Reduz a adiposidade visceral
Aumenta a massa magra
Reduz o risco cardiovascular
Dá bem estar
86. Padrões de alimentação
que estão associadas a redução de risco de diabetes 2
•
•
•
•
•
Alimentação rica em vegetais
Alimentos à base de cereais não refinados
Utilização de óleos de origem vegetal
Opção por peixe ou proteínas de origem vegetal
Limitação de alimentos processados