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PSICOFARMACOLOGIA
PSIC. VICTOR NÓBREGA
NOÇÕES BÁSICAS DE
FARMACOLOGIA
FARMACODINÂMICA E FARMACOCINÉTICA
NOÇÕES BÁSICAS DE FARMACOLOGIA
• Farmacocinética: o que o corpo faz com o fármaco. Estuda o caminho que um
fármaco pecorre em seu corpo, desde a sua entrada no corpo até quando é
eliminado. Etapas: 1- Absorção. 2- Distribuição. 3- Metabolização. 4- Eliminação.
• Farmacodinâmica: o que o fármaco faz com o corpo. Estuda-se os princípios
básicos do fármaco, ou seja, como eles atuam para gerar seus efeitos. Um fármaco
não tem a capacidade de conferir uma nova função à célula (o efeito de um
medicamento irá depender das funções que uma célula é capaz de executar). Um
fármaco pode alterar a função de uma célula ao modificar o ambiente químico ou
físico.
• Fármaco (droga) ≠ Medicamento ≠ Remédio
ANTIDEPRESSIVOS
INTRODUÇÃO, IMAOs, ADTs, ISRSs, ISRSNs E ATÍPICOS
INTRODUÇÃO
AS ALTERAÇÕES DO HUMOR E
OS MECANISMOS
SEROTONINÉRGICOS
INTRODUÇÃO
• A teoria monoaminérgica do TDM e TAB
• Humor: emoção pervasiva e mantida que dá colorido às percepções do mundo.
Somatório das emoções e sentimentos que estão presentes na consciência do
indivíduo em um determinado momento.
• Transtorno de Humor: condições clínicas nas quais há uma pertubação do humor,
do tipo depressão ou mania.
INTRODUÇÃO
• Etiologia multifatorial: Psicológicos (pedas, ausencia de figuras parentais, abuso,
capacidade de lidar com o estresse); Ambientais (estilo de vida errático, eventos
adversos, drogas); Biológicos (desequilíbrio monoaminérgicos, anormalidade do
sono, eixo endócrino) e Herança genética.
• Os neurotransmissores ajudam a controlar emoções. Os mensageiros principais
são a serotonina (5HT), Noradrenalina (NE) e Dopamina (DA). Os níveis deles
aumentam e diminuem, mudando nossas emoções. Quando estão em equilíbrio,
sentimos as emoções certas para cada ocasião. A falta deles = Depressão. O
excesso = Mania.
• As bases monomanínicas da depressão foram descobertas por acaso, através da
relação entre fármacos de outras categorias com a diminuição da sintomatologia
depressiva: imipramina (bloqueio do transportador de 5HT), iproniazida (inibe a
MAO) e reserpina (depleção de 5HT, DA e NE ).
INTRODUÇÃO
Obsessivo-
compulsivo
Estado de
alerta
Atenção,
motivação,
prazer e
recompensa
5HT
DA
NE
HUMOR
Sintomas depressivos
também podem
ocorrer pela disfunção do
número de receptores ou da
sensibilidade deles
REGULAÇÃO PRÉ-SINÁPTICA DA
NEUROTRANSMISSÃO DE 5HT
• Ao entrar no neurônio serotoninérgico, o triptofano vira 5-hidroxitriptofano pela
enzima triptofano hidroxilase, depois sofre uma descarbonização e se transforma
em 5-hidrozetriptamina (5HT). Vai ser armazenado na vesícula sináptica,
transportada por transportadores do tipo VMAT, após um potencial de ação, essa
5HT vai ser liberada na fenda sináptica. Agindo em receptores pré-sinápticos
(autoreceptores inibitórios, impedindo ou reduzindo a liberação de mais 5HT) ou
pode ser recaptada por transportadores específicos (SERT), podendo ser
rearmazenada na vesícula sináptica ou pode ser degradada pela enzima MAO.
• O processo é semelhante na DA. A tiranina entra no neurônio dopaminérgico,
transformando-se em L-DOPA e depois em DA. Transportado para a vesícula
sináptica. Nos neurônios noradrenérgicos, a DA vira NE na vesícula sináptica.
NEUROTRANSMISSÃO SEROTONINÉRGICA
EVOLUÇÃO DE TRATAMENTO
ANTIDEPRESSIVO
CONCEITOS DO
TRATAMENTO
ANTIDEPRESSIVO
RESPOSTA: melhora em pelo
menos 50% dos sintomas
CONCEITOS DO
TRATAMENTO
ANTIDEPRESSIVO
REMISSÃO: retorno completo
do humor de 4 a 9 meses
RECUPERAÇÃO: restauração do
humor por mais de um ano
CONCEITOS DO
TRATAMENTO
ANTIDEPRESSIVO
RECIDIVA: depressão retorna de
4 a 9 meses após a restauração
normal do humor
RECORRÊNCIA: os sintomas
retornam após mais de um ano
RECAÍDA: se após o humor
começar a se recuperar (+/- 50%)
houver a volta dos sintomas,
entre 6 e 12 semanas
INÍCIO DA AÇÃO DO TRATAMENTO
ANTIDEPRESSIVO
• Existe um intervalo de tempo entre o início do tratamento e uma resposta. Isso
ocorre, pois, devido a diminuição do neurotransmissor na fenda sináptica, o
neurônio promove uma UP-REGULATION (síntese maior de receptores para
aquele neurotransmissor), ou seja, mesmo com o aumento desse
neurotransmissor (decorrente da medicação), não há uma melhora clínica a priori
(os neurotransmissores não são capazes de sensibilizar o excesso de receptores).
• De 3 a 4 semanas, o neurotransmissor passa a produzir uma quantidade normal
de neurotransmissores = resposta (adaptação metabólica do neurônio).
IMAOs
Inibidores da enzima
monoaminoxidase
IMAOs
• Inibem a enzima monoaminoxidase (MAO), irrevesíveis ou reversíveis (recentes)
das enzimas MAO-A e MAO-B (duas isoformas), que metaboliza
neurotransmissores. Os mais eficazes hoje, são os inibidores reversíveis da A.
aumentam consideravelmente as concentrações de 5-HT, NE e DA cerebral.
Dependendo da área cerebral onde essas monoaminas aumentam, geram euforia
e excitação.
IPRONIAZIDA: inibidor irreversível, não-seletiva e de longa duração
ISOCARBOXAZIDA: inibidor irreversível, não-seletiva e de longa duração
MOCLOBEMIDA: inibidor reversível, seletivo da MAO-A e de ação curta
ISOFORMAS DA MAO
• MAO-A: tem preferência pelo substrato de serotonina e é normalmente
encontrada no sistema nervoso central, fígado e trato gastrointestinal (efeitos
adversos). Os que inibem essa isoforma, são mais eficientes no tratamento da
depressão. São os com maiores efeitos antidepressivos, mas também os que mais
causam efeitos adversos dessa classe de fármacos.
• MAO-B: mataboliza preferencialmente o substrato feniletilamina e é
normalmente encontrado no sistema nervoso e nas plaquetas. A inibição da
MAO-B é mais importante no tratamento de Parkisson.
MECANISMO DE AÇÃO
• A NE, assim como a 5HT, ao serem liberados na fenda sináptica podem ser
recaptadas por transportadores específicos. Ao ser recaptada, a amina biogênica
vai ser rearmazenada na vesícula sináptica ou pode ser degradada pela enzima
mitocondrial monoaminoxidase. Os IMAOs vão inibir a MAO, impedindo que a
amina seja degradada, consequentemente, ela vai ser rearmazenada na vesícula
sináptica e vai ser eliminada, promovendo a propagação do impulso nervoso.
REAÇÕES ADVERSAS
• Os IMAOs agem inibindo as enzimas que vão degradar as principais aminas
biogênicas ► a fenda sináptica dos neurônios serotoninérgicos, dopaminérgicos e
noradrenérgicos terão concentrações maiores desses neurotransmissores. Isso significa
também uma menor especificidade da ação, logo, aumento das reações adversas.
• Tremores, excitação, insônia, hiperidrose. Agitação e comportamento hipomaníaco
(pacientes bipolares não podem fazer uso exclusive de antidepressivos, principalmente
IMAOs). Alucinações, confusões e convulsões. Neuropatia periférica. Ganho de peso.
Lesão hepática. Tontura, vertigem, cefaleia, inibição da ejaculação, fraqueza, fadiga, boca
seca, visão turva, retenção urinária, rashes cutâneos e constipação.
CUIDADOS PARA PACIENTES UTILIZANDO
IMAO
• Os principais cuidados dizem respeito à interações medicamentosas e com
alimentos ricos em tiramina, pois esta provoca aumento súbito da pressão arterial
e é metabolizada pela MAO no intestino. Se alguém está tomando um IMAO e
come algum alimento rico em tiramina como o queijo, pode vir a ter uma crise
hipertensiva (reação do queijo). [grande aumento de noradrenalina, acelerando
batimentos cardiacos e ação desta nos receptores alfa1 dos vasos sanguíneos,
promovendo contração vascular].
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
• ADT: potencializando os seus efeitos
• ISRS: interação perigosa/fatal (síndrome da serotonina)
• Agentes Depressores Centrais: diminuem seus efeitos
• Aminas Simpaticomiméticas de Ação Indireta: potencializam o efeito (ex.
Tiramina)
ADTs
Antidepressivos Tricíclicos
ADTs
• Inibem a recaptação de 5HT e NE da fenda sináptica através do bloqueio dos
transportadores da recaptação de 5HT e NE que levam esses neurotransmissores
de volta para dentro dos neurônios. Potencializam a neurotransmissão
serotoninérgica e noradrenérgica. São indicados para depressão resistente e
grave. Aprentam três ciclos (2 aromáticos e um heteroátomo de nitrogênio) em
sua composição.
IMIPRAMINA: Não seletivo
DESIPRAMINA: Seletivo para NE
AMITRIPTILINA: Não seletivo
NORTRIPTILINA: Seletivo para NE (levemente)
CLOMIPRAMINA: Não seletivo
EFEITOS INDESEJÁVEIS
• Devido a sua falta de seletividade, os ADTs, além dos efeitos desejáveis (inibição
da recaptação de 5HT e NE, aumentando os níveis dessas aminas na fenda
sináptica) podem apresentar efeitos indesejáveis:
Antagonismo histamínico H1: ganho de peso e sonolência
Antagonismo adrenérgico Alfa1: tontura, hipotensão, sonolência
Antagonismo colinérgico M1: constipação, visão turva, boca seca e sonolência
• São muito eficientes na resolução da depressão pois eles inibem dois sistemas de
recaptação importantes para o processo depressivo mas, em virtudo de sua falta
de seletividade, eles também se ligam em outros locais indepedentes, causando
os efeitos indesejáveis.
MECANISMO DE AÇÃO
• Eles inibem os dois sistemas de recaptação: o sistema de recaptação da
noradrenalina, o transportador de membrana NET e, consequentemente impde
que a noradrenalina seja recaptada para o neuronio noradrenérgico. Desta forma,
o tempo de ação da noradrenalina é ampliado, passando mais tempo na fenda
sináptica, despolarizando por mais tempo o neurônio pós sináptico.
• Também inibem o sistema de recaptação da 5HT, o SERT. Aumentando o nível de
5HT na fenda sináptica (no caso dos não-seletivos).
• Quanto menos seletivos, maiores os efeitos adversos
• Usos não incluídos na bula: ansiedade/pânico; narcolepsia; enurese, enxaqueca;
nauséas à quimioterapia; neuralgia (dor crônica)
ADTs
AMITRIPTILINA: muito popular devido seu baixo preço. Muito usado para
neuralgia e fibromialgia. Potente efeito sedativo. Indicado para depressão grave
ou com fortes sintomas físicos. Cautela em cardiopatas e idosos (forte bloqueio
adrenérgico). Efeitos colaterais: sedação excessiva, tontura, boca seca, piora da
retenção urinária, prisão de ventre. Vastamente prescrito em subdoses.
IMIPRAMINA: indicado para depressão grave/moderada, distimia, pãnico,
enureses noturnas. Mesmos efeitos colaterais da amitriptilina, porém, menos
sedativo.
CLOMIPRAMINA: maior potência de bloqueio de recaptação 5HT (único usado
para TOC), potente efeito anticolinérgico. Relativamente seguro em gestantes.
Indicado para TOC, pânico, depressão e ejaculação precoce. Efeitos colaterais
anticolinérgicos (boca seca, privão de ventre, visão turva).
NORTRIPTILINA: ADT com melhor efeito colateral, indicado para depressão em
idosos
ADTs
• Eficácia semelhante a outros antidepressivos; prescrição baixa devido ao excesso
de efeitos colaterais. Eficácia superior aos ISRSs nos casos de depressão grave.
Usados como potencializador de ISRSs. Último recurso para depressão bipolar.
Altas doses pode causar a morte
ISRSs
INIBIDORES SELETIVOS DA
RECAPTAÇÃO DE
SEROTONINA
ISRSs
• Utilizados na depressão, TOC, ansiedade, distúrbios alimentares, fobia social,
síndrome do pânico e ejaculação precoce.
• Vantagens em relação aos ADTs: apresenta dose tóxica mais alta (mais seguros
em superdosagem), menos efeitos colaterais, maior seletividade (inibem apenas a
recaptação de 5HT). Os fármacos deste grupo não apresentam estruturas
químicas semelhantes, apenas os mecanismos de ação são.
• A ação desejada é atuação sobre os receptores 5HT1A do núcleo da rafe (efeitos
antidepressivos), contudo, age também sobre os receptores 5HT2 (disfunção
sexual, ansiedade, sonolência, insônia, alterações motoras e irritação) e no 5HT3
(alterações gastrointestinais).
MECANISMO DE AÇÃO
• Inibem apenas a recaptação de 5HT, acumulando-se por mais tempo na fenda
sináptica por mais tempo. Aumenta principalmente nas regiões que apresentam
neurônios serotoninérgicos (região cortical), atuando sobre receptores 5HT1A
(efeitos antidepressivos)
• Os efeitos adversos consistem no aumento da 5HT em outras regiões, que não o
córtex cerebral (regiões que possuem menos receptores 5HT1A). Ansiedade é
causada pelo aumento do 5HT no hipocampo e nas áreas límbicas, ricas em
receptores 5HT2; dispertar noturno e sonolência diúrna (centro do sono, rico em
5HT2); Agitação (aumento do 5HT nos ganglios de base e ação nos receptores
5HT2); disfunção sexual (medula espinhal, rica em 5HT2); alterações
gastrointestinais (centro do vômito, rico em 5HT3).
ISRSs
• Os fárcamos dessa classe, possuem em comum, o mecanismo de ação de inibição
de recaptação de 5HT, mas cada um deles possui mecanismos particulares. A
Paroxetina, além de inibir a recaptação de 5HT, também possui uma ação
anticolinérgica e aumenta a NE (efeito sedativo); a Fluoxetina estimula a liberação
de NE e DA em ação nos receptores 5HT2C; a Sertralina age inibindo a
recaptação também de DA, proporcionando maior energia, motivação e
concentração.
• Em comparação com os ADTs, esses quase não causam efeitos colaterais. Os
principais são os do aparelho gastrointestinal e sexual (efeitos bastantes comuns).
Em função da sua seletividade, os efeitos são bem toleráveis
ISRSs
FLUOXETINA: a mais prescrita. Indicada para depressão, transtornos fóbico-
ansiosos, distimia e TOC. Junto com a Paroxetina, são os ISRSs com os maiores
efeitos colaterais: piora da ansiedade no início do tratamento (por isso, as vezes,
deve-se tomar juntamente com um Benzodiazepínico), cefaleia, desconforto
gástrico, perda da libido, anorgasmia e retardo ejaculatório.
PAROXETINA: Causa sonolência. Indicado para depressão, distimia e
transtornos fóbico-ansiosos. Associado a ganho de peso e uma grande perda da
libido.
SERTRALINA: bom perfil de efeitos colaterais. Interage bem com outros
fármacos. Indicado para depressão, transtornos fóbico-ansiosos e transtornos
alimentares (absorção aumenta quando ingerido junto a alimento). Seguro em
idosos. Efeitos colaterais semelhantes, porém, menos frequêntes.
ISRSs
FLUVOXAMINA: bom perfil de efeitos colaterais. Indicado para as mesmas
demandas. Efeitos: cefaleia, nauseas, sonolência e tremores.
CITALOPRAM: excelente perfil farmacocinético (muito prescrito para idosos).
Preço elevado. Indicado para depressão, transtornos fóbico-ansiosos e dos
impulsos. Efeitos colaterais: náuseas, vômito e tremores.
ESCITALOPRAM: o mais novo e com melhor perfil de efeitos colaterais e com
alto custo. Mesma indicação dos demais ISRSs. Pode causar insônia, náuseas e
retardo ejaculatório.
• Os ISRSs possuem eficácia semelhante aos ADTs, exceto em depressão grave.
Primeira escolha no tratamento da depressão e transtornos fóbico-ansiosos
devido ao seu bom perfil de efeitos colaterais. Eficácia de 4 a 6 semanas e de 12 a
16 no TOC.
IRSNs
(MECANISMO
DUAL)
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO
DE SEROTONINA E
NORADRENALINA
IRSNs (MECANISMO DUAL)
• Mecanismo de ação semelhante aos ADTs, porém, sem tantos efeitos colaterais.
Usados em pacientes que não respondem aos ISRSs, quando existem afecções médicas
ou transtornos psiquiátricos comórbidos. Em baixas doses inibe a recaptação de 5HT e
em altas, de 5HT e NE.
• Os ADTs possuem multiplos mecanismos, o que os torna bastantes eficientes pois não
trabalham só com noradrenalina, porém, isso acarreta uma série de efeitos colaterais.
Os ISRSs possuem mecanismos seletivos específicos, o que diminui os efeitos
colaterais, porém, não é tão eficiente pois trabalha apenas com 5HT e a depressão
pode estar ocorrendo devido a falta de outras monoaminas. Os IRSNs apresentam
multiplos mecanismos terapêuticos, o que acarreta em uma melhor eficácia, sem o
aumento de efeitos colaterais.
• Usados principalmente para dor neuropática, possuem eficácia e uma tolerabilidade
melhor que os ISRSs e por apresentarem afinidade menor pelos receptores H1
muscarínicos e alfa-adrenérgicos, apresentam menos efeitos colaterais que os ADTs.
EFEITOS ADVERSOS DOS IRSN (AÇÕES
ADRENÉRGICAS)
• As ações advesas ocorrem por ações em outros sistemas, principalmente no
sistema noradrenérgico. Isso acontece porque os IRSNs vão aumentar o nível de
NE na fenda sináptica e isso vai proporcionar uma ação em receptores
noradrenérgicos na amígdala e do córtex límbico, aumentando a agitação.
• O aumento de NE nos centros cardiovasculares do tronco cerebral acarreta na
alteração da pressão arterial
• A ação da NE nos receptores beta1 no coração, vai aumentar a frequência cardiaca
e a força de concentração (taquicardia)
• A diminuição do tônus parassimpático ocorre devido a ação exacerbada do SN
Simpático (antagonismo): boca seca, constipação e retenção urinária
• Aumento nos níveis de NE nos receptores beta1 e beta2 no cerebelo e no SN
Simpático: ativação motora e tremor
IRSNs
VENLAFAXINA: mecanismo de ação semelhante aos ADTs,mas sem os efeitos
colaterais. Apresentam boa tolerabilidade, pouco tóxico. Indicado para depressão
e transtornos ansiosos. Efeitos colaterais: perda do apetite e da libido, boca seca.
DULOXETINA: excelente efeito nos sintomas físicos da depressão. Alto custo.
Indicado para depressão, TAG e fibromialgia. Pode gerar náuseas.
DESVENLAFAXINA: eficácia da velanfaxina mas com menos efeitos colaterais.
Indicado para depressão. Efeitos colaterais relacionados a sexualidade.
IRDNs
(INIBIDORES
ATÍPICOS)
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO
DE DOPAMINA E
NORADRENALINA
IRDNs
• Inibidores discretos da recaptação de DA e NE. São usados principalmente na
depressão associada à ansiedade. Formulação de liberação lenta, usado para
tratar a dependência à nicotina. Menores efeitos adversos sexuais e induz menos
mudança para mania. Os efeitos indesejados estão principalmente relacionados
ao antagonismo H1 histaminico (ganho de peso e sonolência).
• O efeito desejável ocorre por antagonismo dos receptores 5HT1D. Não inibem a
recaptação de 5HT mas eles aumentam os níveis dela por antagonizar os
receptores 5HT1D, que são receptores inibitórios (que impedem a liberação de
5HT), aumentando assim a produção. Desta forma, esses antidepressivos
aumentam os níveis de DA, NE e 5HT. A NE também aumenta por antagonismo
aos receptores alfa2 (que inibem NE), aumentando NE na fenda sináptica.
IRDNs
• Bloqueiam também (antagonismo) receptores 5HT2, que são responsáveis pelos
principais efeitos adversos dos ISRSs, diminuindo assim, esses efeitos: ansiedade,
agitação, distúrbios do sono e disfunção sexual. Também bloqueiam receptores
5HT3 no centro do vômito, diminuindo assim, as náuseas e distúrbios gástricos.
BUPROPIONA: indicado para depressão e tabagismo, seguro em TAB. Muito
usado juntamente com ISRSs para melhorar os efeitos colaterais relacionados a
esfera sexual.
ESTABILIZADORES
DE HUMOR
LÍTIO E ANTICONVULSIVANTES
INTRODUÇÃO
DEFINIÇÕES E CONCEITOS
INTRODUÇÃO
• Conceito muito abrangente e confuso, que vai desde "substância que atuam como
o lítio" até "substância que tratam o TAB (sejam anticonvulsivantes ou
antipsicóticos)". Embora o estabilizador de humor ideal deva tratar tanto a mania
quanto a depressão bipolar, eles são mais eficientes na mania, não havendo
evidências de que um único fármaco seja eficiente nas duas fases. Diferentes
agentes podem ser eficazes para as distintas fazes do transtorno.
• Alguns fármacos são inclinados para o tratamento ou estabilização da depressão
bipolar e outras para o tratamento ou estabilização da mania.
• Sais de Lítio: íon orgânico admnistrado por via oral na forma de carbonato de
lítio (mais usado) ou cloreto de lítio (irritação gastrica). É uma substância tóxica
(sendo necessário medir o nível antes do uso).
LÍTIO
CARBONATO DE LÍTIO E
CLORETO DE LÍTIO
TEORIAS DO MECANISMO DE AÇÃO DO Li
• Interferência na formação do IP3 (efeitos sobre segundo mensageiros): Li inibe
as enzimas envolvidas na via dos fosfoinositídeos. se liga ao inositol e impede
que ele sirva de substrato para a síntese do PIP2 (fostatidil inositol bi-fosfato). O
PIP2 é substrato da fosfolipase C, que forma o IP3 (inositol tri-fosfato). o lítio
também age no IP3 formado, fazendo com que ele seja levado a uma via
alternativa, na qual não é usado no seu metabolismo normal.
• Efeitos em eletrólitos e transporte iônico: Li e Na têm um raio iônico
semelhante, podendo substituí-lo na geração de potenciais de ação. Por não ser
bombeado pela bomba Na+/K+ com a mesma rapidez que o Na, acumula-se
dentro da célula por mais tempo.
• Efeito em neurotransmissores: efeitos sobre Na, Ach e 5HT.
• O Li sozinho é muitas vezes insuficiente para manter o paciente eutímico.
Associação com anticonvulsivantes tem-se mostrado eficaz, embora os
anticonvulsivantes possam ser utilizados também como tratamento único
EFEITOS COLATERAIS DO Li
• Comuns: polidipsia, poliuria, tremor, ganho de peso, diarreia, sonolência.
• Raros: ataxia, afasia, hiperatividade motora, disartria.
• Intoxicação
ANTICONVULSIVANTES
• Ácido Valpróico e Carbamazepina
• Bloqueio de canais de Na+, aumenta da transmissão GABAérgica
ANSIOLÍTICOS E
HIPNÓTICOS
BENZODIAZEPÍNICOS E BARBITÚRICOS
INTRODUÇÃO
ANSIEDADE, INSÔNIA E
DISTÚRBIOS RELACIONADOS
AO GABA
INTRODUÇÃO
• Ansiolíticos: fármacos utilizados no tratamento da ansiedade
• Hipnóticos: fármacos que causam sonolência e que facilitam o início e manutenção do
sono. Pequenas doses geram sedação, doses maiores, hipnoses e doses maiores ainda
são utilizados como anestésicos cirúrgicos. Geralmente atuam na fase II do sono.
• Ambos são depressores do SNC. Esses fárcamos, além de diminuírem a ansiedade,
também atuam no ciclo de sono-vigília.
• Ansiedade Fisiológica ≠ Ansiedade Patológica
• Os transtornos de ansiedade
• Insônia transitória; Breve; Crônica (ansiedade gera insônia e virse e versa)
• O tratamento da insônia e da ansiedade pode ser feito por BDZs, barbitúricos,
antidepressivos, agonistas 5HT e outros fármacos.
DISTÚRBIOS RELACIONADOS AO GABA
• A insônia e a ansiedade estão relacionados com o metabolismo e com as ações do
GABA. O GABA é um neurotransmissor inibitório. Ele vai ser biossintetizado e
metabolizado, e ele poderá agir nos receptores do tipo GABA, produzindo efeitos
biológicos.
DISTÚRBIOS RELACIONADOS AO GABA
• As duas principais classes de ansiolíticos são os benzodiazepínicos (modeladores
alostéricos) e os barbitúricos (atuam na abertura do canal de cloreto).
• GABA: neurotransmissor inibitório, produzido a partir do glutamato, que é um
neurotransmissor excitatório, que, através de uma descarboxidação, é produzido
o GABA. Eles agem em duas classes de receptores: ionotrópicos (GABAA e
GABAC) e metabotrópicos (GABAB). Os ansiolíticos atuam, principalmente, nos
ionotrópicos.
• GABAA: Proteína. Canal iônico que transporta Cl. O aumento da concentração de
GABA favorece a entrada de Cl na célula. Os benzodiazepínicos e barbitúricos
vão agir nas funções do receptor GABA. Os BDZs possuem afinidade pelo sítio
benzodiazepínico, localizado nos receptores GABAA que apresentam
subunidades alfa1, alfa2 ou alfa3.
BDZs
BENZODIAZEPÍNICOS
MECANISMO DE AÇÃO DOS BDZs
• Os BDZs, ao se ligarem na sua subunidade, eles vão potencializar a ligação do
GABA. Então o GABA é um neurotransmissor que se liga a um receptor GABA,
promovendo a abertura dos receptores GABA. Quando esse receptor se abre,
ocorre uma entrada de Cl pro interior da célula, promovendo uma
hiperpolarização. Desta forma, o neurônio torna-se mais resistente ao processo de
despolarização. A pessoa com uma atividade neural muito intensa (ou está
sempre em estado de vigília), se seus neurônios permanecem mais resistentes a
despolarização, ela vai permanecer em menos etado de vigília e um menor estado
de atividade neuronal, ou seja, o sono. A mesma coisa acontece com a ansiedade
(hiperatividade neuronal) -> diminuição dos sintomas decorrente da
hiperpolarização.
• Os BDZs se ligam em seus sítios e vão promover uma maior afinidade do GABA
por seu receptor. Se o GABA permanece ligado por mais tempo ao seu recepor, o
canal de Cl- vai permanecer aberto. Abrindo-se com maior frequência, a célula vai
ficar hiperpolarizada por mais tempo, diminuindo os sintomas ansiosos.
BDZs
• Também são indicados para alcoolismo, agitação psicomotora, discinersia tardia,
esquizofrenia, relaxamento muscular, anestesia etc.
• Efeitos colaterais: amnésia, sonolência, ataxia, depressão respiratória, fraqueza,
visão borrada. Sintomas de abstnência: ansiedade rebote, insônia rebote,
tremores, depressão, câimbras e fadiga
• Exemplos: potência alta (clonazepam, alprazolam, lorazepam, triazolam); média
(nitrazepam); baixa (clordiazepóxido, temazepam).
BARBITÚRICOS
ALGUMAS CONSIDERAÇÕES
BARBITÚRICOS
• Mecanismo de ação: aumentam o tempo de abertura dos canais de Cl, não
dependendo do GABA para abrir o canal de Cl- dos receptores GABAA. Eles
mesmos se ligam aos receptores e aumentam o tempo de abertura do canal de Cl.
Os barbitúricos se ligam nos receptores (receptor do GABA) mesmo na ausencia
do GABA. A entrada de Cl- hiperpolariza a célula
• Também podem atuar como anti-epilépticos devido ao seu efeito de diminuição
da atividade cerebral.
• Como ansiolíticos foram abandonados recentemente pois os BDZs possuem a
mesma eficiência e bem menos efeitos colaterais. Continuam atuando como
anticonvulsivante, hipnótico, anestésico e sedativo. São classificados de acordo
com o tempo de duração: Longa (fenobarbitol); curta (pentobarbital, secobarbital,
amobarbital); ultracurta (tipopental).
ANTIPSICÓTICOS
TÍPICOS (SEDATIVOS E INCISIVOS) E ATÍPICOS
INTRODUÇÃO
AS PSICOSES (TRANSTORNOS
DO ESPECTRO DA
ESQUIZOFRENIA) E
ALTERAÇÕES RELACIONADAS
INTRODUÇÃO
• Psicose: estado no qual um indivíduo perde contato com a realidade (alucinações,
delírios e transtornos do pensamento formal). Ex: esquizofrenia, esquizoafetivo,
episódio psicótico breve.
• Sintomas positivos (excitação neuronal): alucinação, insônia, delírio,
desorganização do discurso e do comportamento.
• Sintomas negativos (inibição neuronal): afastamento social, embotamento afetivo,
pobreza da linguagem.
• Teorias: Neuroanatômica (diminuição do cortex pré-frontal, aumento dos espaços
ventriculares); Dopaminérgica (aumento da atividade dopaminérgica);
Serotoninérgica (drogas de 5HT induzem estados psicóticos);
Neurodesenvolvimento (disfunção na distribuição dos neurônios) e da
hipofunção do glutamato.
VIAS DOPAMINÉRGICAS
Nigroestriatal (inibitória): controle motor (se ativada, inibe o controle motor)
Mesolímbica (excitatória): motivação, emoção e recompensa (se ativada, estimula
essas funções).
Mesocortical (excitatória): cognição, emoção e afetividade (se ativa, estimula essas
funções).
Túbero-Infundibular (inibitória): inibe a liberação de prolactina
VIAS DOPAMINÉRGICAS
VIAS DOPAMINÉRGICAS
• Os receptores da via mesocortical são excitatórios (D1 e D5), já os da via
mesolímbica são inibitórios (D2, D3 e D4). A área mesocortical são responsável
pelos sintomas negativos da esquizofrenia, enquanto a mesolímbica, pelos
positivos.
• Fármacos que inibem a ação de DA na área mesolímbica reduzem os sintomas
positivos; e os que agem principalmente na mesocortical, atua contra os sintomas
negativos.
• Esquizofrenia = hipofunção da via mesocortical e hiperfunção da mesolímbica.
• Se a concentração de DA na via mesolímbica aumenta, irá ativar receptores D2
(inibitórios), mas esses neurônios produzem e liberam GABA (neurotransmissor
inibitório), ou seja, irá ocorrer uma inibição da inibição, excitando assim, o tálamo
e gerando os sintomas positivos. O efeito é inverso na via mecocortical.
ANTIPSICÓTICOS
 TÍPICOS
Sedativos: o principal efeito é a sedação. Indicado para agitação psicomotora
(clopromazina, levomepromazina, sulpirida).
Incisivos: o principal efeito é a remoção dos sintomas positivos. Tem baixa
capacidade de sedação (haloperidol, fenotiazina, penfluridol).
ATÍPICOS: capacidade de promover a ação antipsicótica em doses que não
produzam, de modo significativo, sintomas extrapiramidais. Eficiente nos
sintomas negativos (risperidona, quetiapina, olanzapina).
ANTIPSICÓTICOS
TÍPICOS
OU DE PRIMEIRA GERAÇÃO
MECANISMO DE AÇÃO
• A psicose tem relação com o aumento de DA e 5HT: os antipsicóticos agem por
bloquear receptores de DA ou 5HT.
• Os antipsicóticos de primeira geração (típicos) possuem a capacidade de bloquear as
4 vias dopaminérgicas. Ao bloquearem a via mesolímbia, causa uma melhora nos
sintomas positivos, porém, o bloqueio das outras 3 vias causam efeitos indesejados:
nigroestriatal (sintomas extrapiramidais); mesocortical (agrava os sintomas
negativos); tuberoinfundibular (hiperprolactinemia).
• Benéficos no tratamento dos sintomas positivos por bloqueio dos receptores D2 na
via mesolímbica. Produzem efeito extrapiramidal por bloqueio D2 na via
nigroestriatal (acatisia, distonia, parkison farmacológico e discinesia tardia).
MECANISMO DE AÇÃO
• Após o uso crônico desses fármacos, devido ao bloqueio nigroestriatal e ao "up-
regulation", os neurônios colinérgicos vão criar mais receptores de DA, sendo
mais resistentes à estimulação de DA: a retirada abrupta permite intensa ligação
desses receptores com a DA, reduzindo ao máximo a atividade da ACh no
estriado. Acarretando nos sintomas extrapiramidais e discinesia tardia
• São antagonistas D2, alfa1, H1 e M1. efeitos do bloqueio: M1 (boca seca,
constipação); alfa1 (hipotensão, disfunção sexual); H1 (sedação, ganho de peso)
ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS
OU DE SEGUNDA GERAÇÃO
MECANISMO DE AÇÃO
• Funcionam bloqueado receptores serotoninérgicos 5HT2A e dopaminérgicos D2.
Se comparado aos típicos, os atípicos são mais eficazes no alívio dos sintomas
negativos, mas também são eficientes nos positivos. Praticamente não causam
sintomas extrapiramidais (por serem mais específicos e não bloquearem a via
nigroestrital).
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  • 3. NOÇÕES BÁSICAS DE FARMACOLOGIA • Farmacocinética: o que o corpo faz com o fármaco. Estuda o caminho que um fármaco pecorre em seu corpo, desde a sua entrada no corpo até quando é eliminado. Etapas: 1- Absorção. 2- Distribuição. 3- Metabolização. 4- Eliminação. • Farmacodinâmica: o que o fármaco faz com o corpo. Estuda-se os princípios básicos do fármaco, ou seja, como eles atuam para gerar seus efeitos. Um fármaco não tem a capacidade de conferir uma nova função à célula (o efeito de um medicamento irá depender das funções que uma célula é capaz de executar). Um fármaco pode alterar a função de uma célula ao modificar o ambiente químico ou físico. • Fármaco (droga) ≠ Medicamento ≠ Remédio
  • 4. ANTIDEPRESSIVOS INTRODUÇÃO, IMAOs, ADTs, ISRSs, ISRSNs E ATÍPICOS
  • 5. INTRODUÇÃO AS ALTERAÇÕES DO HUMOR E OS MECANISMOS SEROTONINÉRGICOS
  • 6. INTRODUÇÃO • A teoria monoaminérgica do TDM e TAB • Humor: emoção pervasiva e mantida que dá colorido às percepções do mundo. Somatório das emoções e sentimentos que estão presentes na consciência do indivíduo em um determinado momento. • Transtorno de Humor: condições clínicas nas quais há uma pertubação do humor, do tipo depressão ou mania.
  • 7. INTRODUÇÃO • Etiologia multifatorial: Psicológicos (pedas, ausencia de figuras parentais, abuso, capacidade de lidar com o estresse); Ambientais (estilo de vida errático, eventos adversos, drogas); Biológicos (desequilíbrio monoaminérgicos, anormalidade do sono, eixo endócrino) e Herança genética. • Os neurotransmissores ajudam a controlar emoções. Os mensageiros principais são a serotonina (5HT), Noradrenalina (NE) e Dopamina (DA). Os níveis deles aumentam e diminuem, mudando nossas emoções. Quando estão em equilíbrio, sentimos as emoções certas para cada ocasião. A falta deles = Depressão. O excesso = Mania. • As bases monomanínicas da depressão foram descobertas por acaso, através da relação entre fármacos de outras categorias com a diminuição da sintomatologia depressiva: imipramina (bloqueio do transportador de 5HT), iproniazida (inibe a MAO) e reserpina (depleção de 5HT, DA e NE ).
  • 8. INTRODUÇÃO Obsessivo- compulsivo Estado de alerta Atenção, motivação, prazer e recompensa 5HT DA NE HUMOR Sintomas depressivos também podem ocorrer pela disfunção do número de receptores ou da sensibilidade deles
  • 9. REGULAÇÃO PRÉ-SINÁPTICA DA NEUROTRANSMISSÃO DE 5HT • Ao entrar no neurônio serotoninérgico, o triptofano vira 5-hidroxitriptofano pela enzima triptofano hidroxilase, depois sofre uma descarbonização e se transforma em 5-hidrozetriptamina (5HT). Vai ser armazenado na vesícula sináptica, transportada por transportadores do tipo VMAT, após um potencial de ação, essa 5HT vai ser liberada na fenda sináptica. Agindo em receptores pré-sinápticos (autoreceptores inibitórios, impedindo ou reduzindo a liberação de mais 5HT) ou pode ser recaptada por transportadores específicos (SERT), podendo ser rearmazenada na vesícula sináptica ou pode ser degradada pela enzima MAO. • O processo é semelhante na DA. A tiranina entra no neurônio dopaminérgico, transformando-se em L-DOPA e depois em DA. Transportado para a vesícula sináptica. Nos neurônios noradrenérgicos, a DA vira NE na vesícula sináptica.
  • 13. CONCEITOS DO TRATAMENTO ANTIDEPRESSIVO REMISSÃO: retorno completo do humor de 4 a 9 meses RECUPERAÇÃO: restauração do humor por mais de um ano
  • 14. CONCEITOS DO TRATAMENTO ANTIDEPRESSIVO RECIDIVA: depressão retorna de 4 a 9 meses após a restauração normal do humor RECORRÊNCIA: os sintomas retornam após mais de um ano RECAÍDA: se após o humor começar a se recuperar (+/- 50%) houver a volta dos sintomas, entre 6 e 12 semanas
  • 15. INÍCIO DA AÇÃO DO TRATAMENTO ANTIDEPRESSIVO • Existe um intervalo de tempo entre o início do tratamento e uma resposta. Isso ocorre, pois, devido a diminuição do neurotransmissor na fenda sináptica, o neurônio promove uma UP-REGULATION (síntese maior de receptores para aquele neurotransmissor), ou seja, mesmo com o aumento desse neurotransmissor (decorrente da medicação), não há uma melhora clínica a priori (os neurotransmissores não são capazes de sensibilizar o excesso de receptores). • De 3 a 4 semanas, o neurotransmissor passa a produzir uma quantidade normal de neurotransmissores = resposta (adaptação metabólica do neurônio).
  • 17. IMAOs • Inibem a enzima monoaminoxidase (MAO), irrevesíveis ou reversíveis (recentes) das enzimas MAO-A e MAO-B (duas isoformas), que metaboliza neurotransmissores. Os mais eficazes hoje, são os inibidores reversíveis da A. aumentam consideravelmente as concentrações de 5-HT, NE e DA cerebral. Dependendo da área cerebral onde essas monoaminas aumentam, geram euforia e excitação. IPRONIAZIDA: inibidor irreversível, não-seletiva e de longa duração ISOCARBOXAZIDA: inibidor irreversível, não-seletiva e de longa duração MOCLOBEMIDA: inibidor reversível, seletivo da MAO-A e de ação curta
  • 18. ISOFORMAS DA MAO • MAO-A: tem preferência pelo substrato de serotonina e é normalmente encontrada no sistema nervoso central, fígado e trato gastrointestinal (efeitos adversos). Os que inibem essa isoforma, são mais eficientes no tratamento da depressão. São os com maiores efeitos antidepressivos, mas também os que mais causam efeitos adversos dessa classe de fármacos. • MAO-B: mataboliza preferencialmente o substrato feniletilamina e é normalmente encontrado no sistema nervoso e nas plaquetas. A inibição da MAO-B é mais importante no tratamento de Parkisson.
  • 19. MECANISMO DE AÇÃO • A NE, assim como a 5HT, ao serem liberados na fenda sináptica podem ser recaptadas por transportadores específicos. Ao ser recaptada, a amina biogênica vai ser rearmazenada na vesícula sináptica ou pode ser degradada pela enzima mitocondrial monoaminoxidase. Os IMAOs vão inibir a MAO, impedindo que a amina seja degradada, consequentemente, ela vai ser rearmazenada na vesícula sináptica e vai ser eliminada, promovendo a propagação do impulso nervoso.
  • 20. REAÇÕES ADVERSAS • Os IMAOs agem inibindo as enzimas que vão degradar as principais aminas biogênicas ► a fenda sináptica dos neurônios serotoninérgicos, dopaminérgicos e noradrenérgicos terão concentrações maiores desses neurotransmissores. Isso significa também uma menor especificidade da ação, logo, aumento das reações adversas. • Tremores, excitação, insônia, hiperidrose. Agitação e comportamento hipomaníaco (pacientes bipolares não podem fazer uso exclusive de antidepressivos, principalmente IMAOs). Alucinações, confusões e convulsões. Neuropatia periférica. Ganho de peso. Lesão hepática. Tontura, vertigem, cefaleia, inibição da ejaculação, fraqueza, fadiga, boca seca, visão turva, retenção urinária, rashes cutâneos e constipação.
  • 21. CUIDADOS PARA PACIENTES UTILIZANDO IMAO • Os principais cuidados dizem respeito à interações medicamentosas e com alimentos ricos em tiramina, pois esta provoca aumento súbito da pressão arterial e é metabolizada pela MAO no intestino. Se alguém está tomando um IMAO e come algum alimento rico em tiramina como o queijo, pode vir a ter uma crise hipertensiva (reação do queijo). [grande aumento de noradrenalina, acelerando batimentos cardiacos e ação desta nos receptores alfa1 dos vasos sanguíneos, promovendo contração vascular].
  • 22. INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA • ADT: potencializando os seus efeitos • ISRS: interação perigosa/fatal (síndrome da serotonina) • Agentes Depressores Centrais: diminuem seus efeitos • Aminas Simpaticomiméticas de Ação Indireta: potencializam o efeito (ex. Tiramina)
  • 24. ADTs • Inibem a recaptação de 5HT e NE da fenda sináptica através do bloqueio dos transportadores da recaptação de 5HT e NE que levam esses neurotransmissores de volta para dentro dos neurônios. Potencializam a neurotransmissão serotoninérgica e noradrenérgica. São indicados para depressão resistente e grave. Aprentam três ciclos (2 aromáticos e um heteroátomo de nitrogênio) em sua composição. IMIPRAMINA: Não seletivo DESIPRAMINA: Seletivo para NE AMITRIPTILINA: Não seletivo NORTRIPTILINA: Seletivo para NE (levemente) CLOMIPRAMINA: Não seletivo
  • 25. EFEITOS INDESEJÁVEIS • Devido a sua falta de seletividade, os ADTs, além dos efeitos desejáveis (inibição da recaptação de 5HT e NE, aumentando os níveis dessas aminas na fenda sináptica) podem apresentar efeitos indesejáveis: Antagonismo histamínico H1: ganho de peso e sonolência Antagonismo adrenérgico Alfa1: tontura, hipotensão, sonolência Antagonismo colinérgico M1: constipação, visão turva, boca seca e sonolência • São muito eficientes na resolução da depressão pois eles inibem dois sistemas de recaptação importantes para o processo depressivo mas, em virtudo de sua falta de seletividade, eles também se ligam em outros locais indepedentes, causando os efeitos indesejáveis.
  • 26. MECANISMO DE AÇÃO • Eles inibem os dois sistemas de recaptação: o sistema de recaptação da noradrenalina, o transportador de membrana NET e, consequentemente impde que a noradrenalina seja recaptada para o neuronio noradrenérgico. Desta forma, o tempo de ação da noradrenalina é ampliado, passando mais tempo na fenda sináptica, despolarizando por mais tempo o neurônio pós sináptico. • Também inibem o sistema de recaptação da 5HT, o SERT. Aumentando o nível de 5HT na fenda sináptica (no caso dos não-seletivos). • Quanto menos seletivos, maiores os efeitos adversos • Usos não incluídos na bula: ansiedade/pânico; narcolepsia; enurese, enxaqueca; nauséas à quimioterapia; neuralgia (dor crônica)
  • 27. ADTs AMITRIPTILINA: muito popular devido seu baixo preço. Muito usado para neuralgia e fibromialgia. Potente efeito sedativo. Indicado para depressão grave ou com fortes sintomas físicos. Cautela em cardiopatas e idosos (forte bloqueio adrenérgico). Efeitos colaterais: sedação excessiva, tontura, boca seca, piora da retenção urinária, prisão de ventre. Vastamente prescrito em subdoses. IMIPRAMINA: indicado para depressão grave/moderada, distimia, pãnico, enureses noturnas. Mesmos efeitos colaterais da amitriptilina, porém, menos sedativo. CLOMIPRAMINA: maior potência de bloqueio de recaptação 5HT (único usado para TOC), potente efeito anticolinérgico. Relativamente seguro em gestantes. Indicado para TOC, pânico, depressão e ejaculação precoce. Efeitos colaterais anticolinérgicos (boca seca, privão de ventre, visão turva). NORTRIPTILINA: ADT com melhor efeito colateral, indicado para depressão em idosos
  • 28. ADTs • Eficácia semelhante a outros antidepressivos; prescrição baixa devido ao excesso de efeitos colaterais. Eficácia superior aos ISRSs nos casos de depressão grave. Usados como potencializador de ISRSs. Último recurso para depressão bipolar. Altas doses pode causar a morte
  • 30. ISRSs • Utilizados na depressão, TOC, ansiedade, distúrbios alimentares, fobia social, síndrome do pânico e ejaculação precoce. • Vantagens em relação aos ADTs: apresenta dose tóxica mais alta (mais seguros em superdosagem), menos efeitos colaterais, maior seletividade (inibem apenas a recaptação de 5HT). Os fármacos deste grupo não apresentam estruturas químicas semelhantes, apenas os mecanismos de ação são. • A ação desejada é atuação sobre os receptores 5HT1A do núcleo da rafe (efeitos antidepressivos), contudo, age também sobre os receptores 5HT2 (disfunção sexual, ansiedade, sonolência, insônia, alterações motoras e irritação) e no 5HT3 (alterações gastrointestinais).
  • 31. MECANISMO DE AÇÃO • Inibem apenas a recaptação de 5HT, acumulando-se por mais tempo na fenda sináptica por mais tempo. Aumenta principalmente nas regiões que apresentam neurônios serotoninérgicos (região cortical), atuando sobre receptores 5HT1A (efeitos antidepressivos) • Os efeitos adversos consistem no aumento da 5HT em outras regiões, que não o córtex cerebral (regiões que possuem menos receptores 5HT1A). Ansiedade é causada pelo aumento do 5HT no hipocampo e nas áreas límbicas, ricas em receptores 5HT2; dispertar noturno e sonolência diúrna (centro do sono, rico em 5HT2); Agitação (aumento do 5HT nos ganglios de base e ação nos receptores 5HT2); disfunção sexual (medula espinhal, rica em 5HT2); alterações gastrointestinais (centro do vômito, rico em 5HT3).
  • 32. ISRSs • Os fárcamos dessa classe, possuem em comum, o mecanismo de ação de inibição de recaptação de 5HT, mas cada um deles possui mecanismos particulares. A Paroxetina, além de inibir a recaptação de 5HT, também possui uma ação anticolinérgica e aumenta a NE (efeito sedativo); a Fluoxetina estimula a liberação de NE e DA em ação nos receptores 5HT2C; a Sertralina age inibindo a recaptação também de DA, proporcionando maior energia, motivação e concentração. • Em comparação com os ADTs, esses quase não causam efeitos colaterais. Os principais são os do aparelho gastrointestinal e sexual (efeitos bastantes comuns). Em função da sua seletividade, os efeitos são bem toleráveis
  • 33. ISRSs FLUOXETINA: a mais prescrita. Indicada para depressão, transtornos fóbico- ansiosos, distimia e TOC. Junto com a Paroxetina, são os ISRSs com os maiores efeitos colaterais: piora da ansiedade no início do tratamento (por isso, as vezes, deve-se tomar juntamente com um Benzodiazepínico), cefaleia, desconforto gástrico, perda da libido, anorgasmia e retardo ejaculatório. PAROXETINA: Causa sonolência. Indicado para depressão, distimia e transtornos fóbico-ansiosos. Associado a ganho de peso e uma grande perda da libido. SERTRALINA: bom perfil de efeitos colaterais. Interage bem com outros fármacos. Indicado para depressão, transtornos fóbico-ansiosos e transtornos alimentares (absorção aumenta quando ingerido junto a alimento). Seguro em idosos. Efeitos colaterais semelhantes, porém, menos frequêntes.
  • 34. ISRSs FLUVOXAMINA: bom perfil de efeitos colaterais. Indicado para as mesmas demandas. Efeitos: cefaleia, nauseas, sonolência e tremores. CITALOPRAM: excelente perfil farmacocinético (muito prescrito para idosos). Preço elevado. Indicado para depressão, transtornos fóbico-ansiosos e dos impulsos. Efeitos colaterais: náuseas, vômito e tremores. ESCITALOPRAM: o mais novo e com melhor perfil de efeitos colaterais e com alto custo. Mesma indicação dos demais ISRSs. Pode causar insônia, náuseas e retardo ejaculatório. • Os ISRSs possuem eficácia semelhante aos ADTs, exceto em depressão grave. Primeira escolha no tratamento da depressão e transtornos fóbico-ansiosos devido ao seu bom perfil de efeitos colaterais. Eficácia de 4 a 6 semanas e de 12 a 16 no TOC.
  • 36. IRSNs (MECANISMO DUAL) • Mecanismo de ação semelhante aos ADTs, porém, sem tantos efeitos colaterais. Usados em pacientes que não respondem aos ISRSs, quando existem afecções médicas ou transtornos psiquiátricos comórbidos. Em baixas doses inibe a recaptação de 5HT e em altas, de 5HT e NE. • Os ADTs possuem multiplos mecanismos, o que os torna bastantes eficientes pois não trabalham só com noradrenalina, porém, isso acarreta uma série de efeitos colaterais. Os ISRSs possuem mecanismos seletivos específicos, o que diminui os efeitos colaterais, porém, não é tão eficiente pois trabalha apenas com 5HT e a depressão pode estar ocorrendo devido a falta de outras monoaminas. Os IRSNs apresentam multiplos mecanismos terapêuticos, o que acarreta em uma melhor eficácia, sem o aumento de efeitos colaterais. • Usados principalmente para dor neuropática, possuem eficácia e uma tolerabilidade melhor que os ISRSs e por apresentarem afinidade menor pelos receptores H1 muscarínicos e alfa-adrenérgicos, apresentam menos efeitos colaterais que os ADTs.
  • 37. EFEITOS ADVERSOS DOS IRSN (AÇÕES ADRENÉRGICAS) • As ações advesas ocorrem por ações em outros sistemas, principalmente no sistema noradrenérgico. Isso acontece porque os IRSNs vão aumentar o nível de NE na fenda sináptica e isso vai proporcionar uma ação em receptores noradrenérgicos na amígdala e do córtex límbico, aumentando a agitação. • O aumento de NE nos centros cardiovasculares do tronco cerebral acarreta na alteração da pressão arterial • A ação da NE nos receptores beta1 no coração, vai aumentar a frequência cardiaca e a força de concentração (taquicardia) • A diminuição do tônus parassimpático ocorre devido a ação exacerbada do SN Simpático (antagonismo): boca seca, constipação e retenção urinária • Aumento nos níveis de NE nos receptores beta1 e beta2 no cerebelo e no SN Simpático: ativação motora e tremor
  • 38. IRSNs VENLAFAXINA: mecanismo de ação semelhante aos ADTs,mas sem os efeitos colaterais. Apresentam boa tolerabilidade, pouco tóxico. Indicado para depressão e transtornos ansiosos. Efeitos colaterais: perda do apetite e da libido, boca seca. DULOXETINA: excelente efeito nos sintomas físicos da depressão. Alto custo. Indicado para depressão, TAG e fibromialgia. Pode gerar náuseas. DESVENLAFAXINA: eficácia da velanfaxina mas com menos efeitos colaterais. Indicado para depressão. Efeitos colaterais relacionados a sexualidade.
  • 40. IRDNs • Inibidores discretos da recaptação de DA e NE. São usados principalmente na depressão associada à ansiedade. Formulação de liberação lenta, usado para tratar a dependência à nicotina. Menores efeitos adversos sexuais e induz menos mudança para mania. Os efeitos indesejados estão principalmente relacionados ao antagonismo H1 histaminico (ganho de peso e sonolência). • O efeito desejável ocorre por antagonismo dos receptores 5HT1D. Não inibem a recaptação de 5HT mas eles aumentam os níveis dela por antagonizar os receptores 5HT1D, que são receptores inibitórios (que impedem a liberação de 5HT), aumentando assim a produção. Desta forma, esses antidepressivos aumentam os níveis de DA, NE e 5HT. A NE também aumenta por antagonismo aos receptores alfa2 (que inibem NE), aumentando NE na fenda sináptica.
  • 41. IRDNs • Bloqueiam também (antagonismo) receptores 5HT2, que são responsáveis pelos principais efeitos adversos dos ISRSs, diminuindo assim, esses efeitos: ansiedade, agitação, distúrbios do sono e disfunção sexual. Também bloqueiam receptores 5HT3 no centro do vômito, diminuindo assim, as náuseas e distúrbios gástricos. BUPROPIONA: indicado para depressão e tabagismo, seguro em TAB. Muito usado juntamente com ISRSs para melhorar os efeitos colaterais relacionados a esfera sexual.
  • 42. ESTABILIZADORES DE HUMOR LÍTIO E ANTICONVULSIVANTES
  • 44. INTRODUÇÃO • Conceito muito abrangente e confuso, que vai desde "substância que atuam como o lítio" até "substância que tratam o TAB (sejam anticonvulsivantes ou antipsicóticos)". Embora o estabilizador de humor ideal deva tratar tanto a mania quanto a depressão bipolar, eles são mais eficientes na mania, não havendo evidências de que um único fármaco seja eficiente nas duas fases. Diferentes agentes podem ser eficazes para as distintas fazes do transtorno. • Alguns fármacos são inclinados para o tratamento ou estabilização da depressão bipolar e outras para o tratamento ou estabilização da mania. • Sais de Lítio: íon orgânico admnistrado por via oral na forma de carbonato de lítio (mais usado) ou cloreto de lítio (irritação gastrica). É uma substância tóxica (sendo necessário medir o nível antes do uso).
  • 45. LÍTIO CARBONATO DE LÍTIO E CLORETO DE LÍTIO
  • 46. TEORIAS DO MECANISMO DE AÇÃO DO Li • Interferência na formação do IP3 (efeitos sobre segundo mensageiros): Li inibe as enzimas envolvidas na via dos fosfoinositídeos. se liga ao inositol e impede que ele sirva de substrato para a síntese do PIP2 (fostatidil inositol bi-fosfato). O PIP2 é substrato da fosfolipase C, que forma o IP3 (inositol tri-fosfato). o lítio também age no IP3 formado, fazendo com que ele seja levado a uma via alternativa, na qual não é usado no seu metabolismo normal. • Efeitos em eletrólitos e transporte iônico: Li e Na têm um raio iônico semelhante, podendo substituí-lo na geração de potenciais de ação. Por não ser bombeado pela bomba Na+/K+ com a mesma rapidez que o Na, acumula-se dentro da célula por mais tempo. • Efeito em neurotransmissores: efeitos sobre Na, Ach e 5HT. • O Li sozinho é muitas vezes insuficiente para manter o paciente eutímico. Associação com anticonvulsivantes tem-se mostrado eficaz, embora os anticonvulsivantes possam ser utilizados também como tratamento único
  • 47. EFEITOS COLATERAIS DO Li • Comuns: polidipsia, poliuria, tremor, ganho de peso, diarreia, sonolência. • Raros: ataxia, afasia, hiperatividade motora, disartria. • Intoxicação ANTICONVULSIVANTES • Ácido Valpróico e Carbamazepina • Bloqueio de canais de Na+, aumenta da transmissão GABAérgica
  • 50. INTRODUÇÃO • Ansiolíticos: fármacos utilizados no tratamento da ansiedade • Hipnóticos: fármacos que causam sonolência e que facilitam o início e manutenção do sono. Pequenas doses geram sedação, doses maiores, hipnoses e doses maiores ainda são utilizados como anestésicos cirúrgicos. Geralmente atuam na fase II do sono. • Ambos são depressores do SNC. Esses fárcamos, além de diminuírem a ansiedade, também atuam no ciclo de sono-vigília. • Ansiedade Fisiológica ≠ Ansiedade Patológica • Os transtornos de ansiedade • Insônia transitória; Breve; Crônica (ansiedade gera insônia e virse e versa) • O tratamento da insônia e da ansiedade pode ser feito por BDZs, barbitúricos, antidepressivos, agonistas 5HT e outros fármacos.
  • 51. DISTÚRBIOS RELACIONADOS AO GABA • A insônia e a ansiedade estão relacionados com o metabolismo e com as ações do GABA. O GABA é um neurotransmissor inibitório. Ele vai ser biossintetizado e metabolizado, e ele poderá agir nos receptores do tipo GABA, produzindo efeitos biológicos.
  • 52. DISTÚRBIOS RELACIONADOS AO GABA • As duas principais classes de ansiolíticos são os benzodiazepínicos (modeladores alostéricos) e os barbitúricos (atuam na abertura do canal de cloreto). • GABA: neurotransmissor inibitório, produzido a partir do glutamato, que é um neurotransmissor excitatório, que, através de uma descarboxidação, é produzido o GABA. Eles agem em duas classes de receptores: ionotrópicos (GABAA e GABAC) e metabotrópicos (GABAB). Os ansiolíticos atuam, principalmente, nos ionotrópicos. • GABAA: Proteína. Canal iônico que transporta Cl. O aumento da concentração de GABA favorece a entrada de Cl na célula. Os benzodiazepínicos e barbitúricos vão agir nas funções do receptor GABA. Os BDZs possuem afinidade pelo sítio benzodiazepínico, localizado nos receptores GABAA que apresentam subunidades alfa1, alfa2 ou alfa3.
  • 54. MECANISMO DE AÇÃO DOS BDZs • Os BDZs, ao se ligarem na sua subunidade, eles vão potencializar a ligação do GABA. Então o GABA é um neurotransmissor que se liga a um receptor GABA, promovendo a abertura dos receptores GABA. Quando esse receptor se abre, ocorre uma entrada de Cl pro interior da célula, promovendo uma hiperpolarização. Desta forma, o neurônio torna-se mais resistente ao processo de despolarização. A pessoa com uma atividade neural muito intensa (ou está sempre em estado de vigília), se seus neurônios permanecem mais resistentes a despolarização, ela vai permanecer em menos etado de vigília e um menor estado de atividade neuronal, ou seja, o sono. A mesma coisa acontece com a ansiedade (hiperatividade neuronal) -> diminuição dos sintomas decorrente da hiperpolarização. • Os BDZs se ligam em seus sítios e vão promover uma maior afinidade do GABA por seu receptor. Se o GABA permanece ligado por mais tempo ao seu recepor, o canal de Cl- vai permanecer aberto. Abrindo-se com maior frequência, a célula vai ficar hiperpolarizada por mais tempo, diminuindo os sintomas ansiosos.
  • 55. BDZs • Também são indicados para alcoolismo, agitação psicomotora, discinersia tardia, esquizofrenia, relaxamento muscular, anestesia etc. • Efeitos colaterais: amnésia, sonolência, ataxia, depressão respiratória, fraqueza, visão borrada. Sintomas de abstnência: ansiedade rebote, insônia rebote, tremores, depressão, câimbras e fadiga • Exemplos: potência alta (clonazepam, alprazolam, lorazepam, triazolam); média (nitrazepam); baixa (clordiazepóxido, temazepam).
  • 57. BARBITÚRICOS • Mecanismo de ação: aumentam o tempo de abertura dos canais de Cl, não dependendo do GABA para abrir o canal de Cl- dos receptores GABAA. Eles mesmos se ligam aos receptores e aumentam o tempo de abertura do canal de Cl. Os barbitúricos se ligam nos receptores (receptor do GABA) mesmo na ausencia do GABA. A entrada de Cl- hiperpolariza a célula • Também podem atuar como anti-epilépticos devido ao seu efeito de diminuição da atividade cerebral. • Como ansiolíticos foram abandonados recentemente pois os BDZs possuem a mesma eficiência e bem menos efeitos colaterais. Continuam atuando como anticonvulsivante, hipnótico, anestésico e sedativo. São classificados de acordo com o tempo de duração: Longa (fenobarbitol); curta (pentobarbital, secobarbital, amobarbital); ultracurta (tipopental).
  • 58. ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS (SEDATIVOS E INCISIVOS) E ATÍPICOS
  • 59. INTRODUÇÃO AS PSICOSES (TRANSTORNOS DO ESPECTRO DA ESQUIZOFRENIA) E ALTERAÇÕES RELACIONADAS
  • 60. INTRODUÇÃO • Psicose: estado no qual um indivíduo perde contato com a realidade (alucinações, delírios e transtornos do pensamento formal). Ex: esquizofrenia, esquizoafetivo, episódio psicótico breve. • Sintomas positivos (excitação neuronal): alucinação, insônia, delírio, desorganização do discurso e do comportamento. • Sintomas negativos (inibição neuronal): afastamento social, embotamento afetivo, pobreza da linguagem. • Teorias: Neuroanatômica (diminuição do cortex pré-frontal, aumento dos espaços ventriculares); Dopaminérgica (aumento da atividade dopaminérgica); Serotoninérgica (drogas de 5HT induzem estados psicóticos); Neurodesenvolvimento (disfunção na distribuição dos neurônios) e da hipofunção do glutamato.
  • 61. VIAS DOPAMINÉRGICAS Nigroestriatal (inibitória): controle motor (se ativada, inibe o controle motor) Mesolímbica (excitatória): motivação, emoção e recompensa (se ativada, estimula essas funções). Mesocortical (excitatória): cognição, emoção e afetividade (se ativa, estimula essas funções). Túbero-Infundibular (inibitória): inibe a liberação de prolactina
  • 63. VIAS DOPAMINÉRGICAS • Os receptores da via mesocortical são excitatórios (D1 e D5), já os da via mesolímbica são inibitórios (D2, D3 e D4). A área mesocortical são responsável pelos sintomas negativos da esquizofrenia, enquanto a mesolímbica, pelos positivos. • Fármacos que inibem a ação de DA na área mesolímbica reduzem os sintomas positivos; e os que agem principalmente na mesocortical, atua contra os sintomas negativos. • Esquizofrenia = hipofunção da via mesocortical e hiperfunção da mesolímbica. • Se a concentração de DA na via mesolímbica aumenta, irá ativar receptores D2 (inibitórios), mas esses neurônios produzem e liberam GABA (neurotransmissor inibitório), ou seja, irá ocorrer uma inibição da inibição, excitando assim, o tálamo e gerando os sintomas positivos. O efeito é inverso na via mecocortical.
  • 64. ANTIPSICÓTICOS  TÍPICOS Sedativos: o principal efeito é a sedação. Indicado para agitação psicomotora (clopromazina, levomepromazina, sulpirida). Incisivos: o principal efeito é a remoção dos sintomas positivos. Tem baixa capacidade de sedação (haloperidol, fenotiazina, penfluridol). ATÍPICOS: capacidade de promover a ação antipsicótica em doses que não produzam, de modo significativo, sintomas extrapiramidais. Eficiente nos sintomas negativos (risperidona, quetiapina, olanzapina).
  • 66. MECANISMO DE AÇÃO • A psicose tem relação com o aumento de DA e 5HT: os antipsicóticos agem por bloquear receptores de DA ou 5HT. • Os antipsicóticos de primeira geração (típicos) possuem a capacidade de bloquear as 4 vias dopaminérgicas. Ao bloquearem a via mesolímbia, causa uma melhora nos sintomas positivos, porém, o bloqueio das outras 3 vias causam efeitos indesejados: nigroestriatal (sintomas extrapiramidais); mesocortical (agrava os sintomas negativos); tuberoinfundibular (hiperprolactinemia). • Benéficos no tratamento dos sintomas positivos por bloqueio dos receptores D2 na via mesolímbica. Produzem efeito extrapiramidal por bloqueio D2 na via nigroestriatal (acatisia, distonia, parkison farmacológico e discinesia tardia).
  • 67. MECANISMO DE AÇÃO • Após o uso crônico desses fármacos, devido ao bloqueio nigroestriatal e ao "up- regulation", os neurônios colinérgicos vão criar mais receptores de DA, sendo mais resistentes à estimulação de DA: a retirada abrupta permite intensa ligação desses receptores com a DA, reduzindo ao máximo a atividade da ACh no estriado. Acarretando nos sintomas extrapiramidais e discinesia tardia • São antagonistas D2, alfa1, H1 e M1. efeitos do bloqueio: M1 (boca seca, constipação); alfa1 (hipotensão, disfunção sexual); H1 (sedação, ganho de peso)
  • 69. MECANISMO DE AÇÃO • Funcionam bloqueado receptores serotoninérgicos 5HT2A e dopaminérgicos D2. Se comparado aos típicos, os atípicos são mais eficazes no alívio dos sintomas negativos, mas também são eficientes nos positivos. Praticamente não causam sintomas extrapiramidais (por serem mais específicos e não bloquearem a via nigroestrital).

Notas do Editor

  1. Irreversível (se liga á enzima incapacitando-a; as monoaminas só serão degradadas após a síntese de uma nova enzima = longa duração)