O documento discute os tipos e causas de mutações genéticas, incluindo erros na replicação do DNA, exposição a agentes mutagênicos, substituições de bases, inserções, deleções e expansões de repetições de trinucleotídeos, e como essas mutações podem levar a alterações na estrutura e função de proteínas causando doenças como a doença de Tay-Sachs e a distrofia miotônica.

1. Tabela do código genético Segunda letra Primeira letra

2. MUTAÇÃO GÊNICA alteração permanente e herdável na estrutura do material genético pode acarretar mudança fenotípica potencial fonte de variabilidade genética nas populações proporciona entendimento dos processos bioquímicos básicos da expressão gênica e do desenvolvimento mutações espontâneas : erros na replicação do DNA, lesões espontâneas, elementos genéticos de transposição mutações induzidas : exposição a agentes mutagênicos

3. quantidade aumentada se instável, quant. reduzida Mutações na região codificadora Mutações nos domínios reguladores Proteína anormal Proteína com estrutura normal Quant . reduzida Perda da função (grande maioria) Ganho da função (infrequente) Nova propriedade (infrequente) Mutação Patologia

4. As mutações no material genético são permanentes e herdáveis

6. A base molecular das mutações gênicas Substituições de um só par de base (mutações de ponto) Transições e transversões substituições de base sinônimas: mutações de sentido trocado - substituições não sinônimas - ou sinônimas mutações sem sentido - códons finalizadores prematuros mutações de emenda do RNAm (splice)

7. MUTAÇÃO DE SENTIDO TROCADO Altera o códon e muda o aminoácido

8. CCT GAG GAG Hemoglobina A Hemoglobina S Pro Glu Glu 5 6 7 Códons Glu - aminoácido com carga negativa Val - aminoácido hidrofóbico MUTAÇÃO DE SENTIDO TROCADO CCT G T G GAG Pro Val Glu

9. HEMOGLOBINA  2  2

10. HEMÁCIAS NORMAIS

11. HEMÁCIA FALCÊMICA

13. MUTAÇÃO SEM SENTIDO - GERA CÓDON DE PARADA

14. Inserções e Deleções mutações com mudança de matriz de leitura (adição ou deleção de 1 ou poucos nucleotídeos) expansões de repetições de trinucleotídeos crossing-over desigual - grandes deleções e duplicações inserção de elementos repetidos (transposons)

15. MUTAÇÃO DE DELEÇÃO

16. Padrão de processamento normal da  -globina : 5´ 3´ sítio doador aceptor Substituições de emenda do RNA exon 1 exon2 exon 3 intron 1 intron2 GT AG GT AG

17. Mutação de emenda do RNA exon 12 / intron 12 do gene exon12 intron12 alelo normal da HEXA...CCAGGCTCTG g taagggt.... alelo de Tay-Sachs........CCAGGCTCTG c taagggt... sítio de emenda ausente (omissão do exon 12) Gene da Hexosaminidase A - doença de Tay-Sachs

18. Grandes deleções e inserções Crossing-over desigual entre cromátides-irmãs ou cromossomos homólogos 1 2 1 2 2 2 1 1

19.  Hemoglobinopatia: Hb Gun Hill =  globina com deleção de 15 nt e proteína com deleção de 5 aas 90 95 96 .......AGT GTG CTG CAC TGT GAC AAG CTG CAC ....... GAC AAG CTG CAC GT G ...................... 95 96 90 96 Hb Gun Hill   91-95 ...... AGT GTG CTG CAC GTG .....

20.  1  1  1  1  1  1  2  2  1  2  2  1 causa molecular das  -talassemias - pareamento homólogo e crossing-over desigual pareamento Crossing-over

21. replicação normal fita recém-sintetizada CAG CAG CAG GTC GTC GTC inserção : derrapagem CAG CAG da fita recém-sintetizada GTC GTC GTC deleção : derrapagem CAG CAG da fita parental GTC GTC GTC CAG 1 2 3 1 2 3 2 3 1 1 2 3 5’ 3’ 3’ 5’ 3’ 5’ 3’ 5’ 1 2 2 3 1

22. (CAG)n 11- 34 40 - 62 Comum através do pai Ataxia de Friedreich (GAA)n 7 – 22 200- >900 AR: ambos genitores  Exemplos de doenças neurodegenerativas associadas a expansões de repetição de trinucleotídeos: Doença seqüência repetida tamanho normal mutação completa Herança do genitor síndrome do X-frágil (CGG)n 6 - 52 200 ->2000 Através da mãe distrofia miotônica (CTG)n 5 - 37 100 - milhares Através da mãe doença de Huntington (CAG)n 6 - 34 37 - >100 Comum através do pai ataxia espinobulbar

23. Expansões de trinucleotídeos Repetições CGG no gene FMR-1 que causa síndrome do X-frágil Premutação: Machos transmissíveis normais (NTM)