O documento discute mutações no DNA, definindo-as como alterações ou modificações súbitas em genes ou cromossomos que podem acarretar variação hereditária. Descreve tipos de mutações como cromossômicas, gênicas e genômicas e seus efeitos, e discute doenças causadas por mutações como fenilcetonúria, alcaptonúria e doenças de armazenamento lisossômico.

1. MUTAÇÕES NO DNA
Professor: Dr Tasciano Santa Izabel
CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

2. Mutações
• São alterações ou modificações súbitas em
genes ou cromossomos, podendo acarretar
variação hereditária.
• As mutações podem ser gênicas quando
alteram a estrutura do DNA ou
cromossômicas quando alteram a estrutura
ou o número de cromossomos.

3. Importância da Mutação
• Traz conseqüências deletérias ou (raramente)
vantajosas a um organismo ou seus
descendentes;
• É a maior responsável pela variabilidade
genética e pela evolução das espécies.

4. Mutação
• Espontânea
Erros nos processos celulares, sem influência
externa;
Erros na replicação do DNA motivados pela DNA
polimerase;
Erros na meiose;
• Induzida

5. Agentes Mutagênicos
• Físicos  radiações ionizantes (raios X, radiações
alfa, beta e gama) e radiação ultravioleta.
• Químicos  agentes metilantes, sais de metais
radioativos, alcatrão, brometo, benzeno,
benzopireno, etc.

6. Mutação
• Germinativa hereditária
Durante a meiose
• Somática
Durante a mitose (replicação do DNA)
Síntese protéica (transcrição e tradução)

7. Mutação
• Cromossômica
• Gênica
• Genômica

8. Mutações Cromossômicas
• Também chamadas de aberrações
cromossômicas, são alterações na
estrutura ou no número de cromossomos
normal da espécie.
• Podem provocar anomalias e mal
formações no organismo ou até a
inviabilidade dele.

9. Mutações Cromossômicas
Chamadas de alterações cromossômicas
• Alterações numéricas
Alteram o número cromossômico
• Alterações estruturais
Alteram fragmentos cromossômicos

10. Mutações Cromossômicas
Numéricas
• Provocam alterações no número de cromossomos
da espécie (cariótipo).
• Podem produzir anomalias graves e até a morte
do organismo.
• Se dividem em Euploidias quando há a alteração
de um cromossomo inteiro e Aneuploidias
(Somias) quando acrescentam ou perdem um ou
poucos cromossomos.

11. Euploidias
• Monoploidias (n)  quando há apenas metade
dos cromossomos existente no genona. Ocorre
problemas na divisão celular.
• Poliploidias (3n, 4n, 5n, ...)  Duplicação do
genoma, uma ou várias vezes.
Não disjunção de cromossomas.

12. Aneuploidias (Somias)
• Nulissomia (2n-2)  perda de um par
inteiro de cromossomos. No homem é letal.
• Monossomia (2n-1)  um cromossomo a
menos no cariótipo.
• Trissomia (2n+1)  um cromossomo a mais
no cariótipo.

21. Síndrome de Turner
Síndrome de Klinefelter
Síndrome de Down
Síndrome de Patau
Síndrome de Edwards
Síndrome do Duplo Y
Síndrome do Triplo X
ANEUPLOIDIAS

22. Mutações Cromossômicas
Estruturais
• Provocam alterações na estrutura dos
cromossomos, podendo ocasionar a perda
de genes, a leitura duplicada ou erros na
leitura de um ou mais genes.
• Podem acontecer por deleção, duplicação,
translocação ou inversão de partes de
cromossomos.

23. Mutações Cromossômicas
Estruturais
• Deficiência ou deleção  quando ocorre
a perda de um pedaço do cromossomo,
com conseqüente perda de genes.

24. Mutações Cromossômicas
Estruturais
• Duplicação  quando ocorre a presença
de um pedaço duplicado do cromossomo,
acarretando uma dupla leitura de genes.

25. Mutações Cromossômicas
Estruturais
• Translocação  quando ocorre a troca
de pedaços entre cromossomos não
homólogos, provocando erros na leitura.

26. Mutações Cromossômicas
Estruturais
• Inversão  quando ocorre a quebra de
um pedaço do cromossomo que se solda
invertido, provocando erros na leitura
dos genes.

27. Mutações Gênicas
As mutações gênicas são
responsáveis por alterações nos genes e
conseqüentemente nas proteínas,
determinando, muitas vezes, a
formação de novas proteínas ou
alterando a ação de enzimas
importantes no metabolismo.

28. Mutações Gênicas
• Alteram uma ou mais bases do DNA, o que
afetará a leitura durante a replicação ou
durante a transcrição.
• Podem ser transmitidas hereditariamente
quando ocorrem nas células germinativas.
• Quando ocorrem em células somáticas podem
provocar a formação de tumores.

29. Tipos de Mutações Gênicas
• Substituição  ocorre a troca de um ou
mais pares de bases.

30. Substituição de base única
• Substituição ou mutação pontual
• Transição:
– Purina-purina (A ou G)
– Pirimidina-pirimidina (C ou T)
• Transversão:
– Purina-pirimidina
– Pirimidina-purina

31. Mutações Gênicas
• Adição  acontece quando uma ou
mais bases são adicionadas ao DNA,
modificando a ordem de leitura da
molécula durante a replicação ou a
transcrição.

32. Mutações Gênicas
• Deleção  acontece quando uma ou
mais bases são retiradas do DNA,
modificando a ordem da leitura,
durante a replicação ou a
transcrição.

34. Consequências na síntese protéica
Mutação silenciosa
A substituição de um determinado
nucleotideo do DNA não provoca alterações nos
aminoácidos sintetizados.

35. Consequências na síntese protéica
Mutação com alteração ou perda de sentido
A troca nucleotídica provoca uma alteração no
aminoácido sintetizado, que é substituído por outro
na proteína.

36. Consequências na síntese protéica
Mutação sem sentido
A alteração de um nucleotideo promove o
surgimento precoce de um códon de terminação.

37. ERROS INATOS DO METABOLISMO
• Garrod (1902): 1a. Doença metabólica - AR
ALCAPTONÚRIA
• Conceito de EIM: distúrbios determinados
geneticamente que afetam as vias
metabólicas da biotransformação no
organismo:
– deficiência de atividades de enzimas essenciais
– deficiência de cofatores ou ativadores enzimáticos
– defeito no transporte de determinado composto
– maioria herdadas de forma AR

38. EFEITO DA MUTAÇÃO SOBRE A FUNÇÃO DA
PROTEÍNA
•Perda de função:
-proteína estruturalmente
anormal  instável
-concentração celular
reduzida
-função 2ária. diminuída
•Ganho de função:
-intensificação da função
da proteína   da
quantidade ou capacidade
de executar uma função
•Propriedade nova:
-alteração da sequência de
aminoácidos
Expressão
heterocrônica/
ectópica:
-alteração da região
reguladora do gene em

39. SEQUÊNCIA HIPOTÉTICA DE REAÇÕES BIOQUÍMICAS
CONSEQUÊNCIAS:
•Ausência do produto final: Albinismo
•Acúmulo de substrato: Galactosemia
•Excesso de metabólitos: Fenilcetonúria

40. substrato produto
enzima
produto
substrato
enzima
rota alternativa
produto
alternativo
NORMAL
DEFEITO
ENZIMÁTICO

41. DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS:
GALACTOSEMIA CLÁSSICA

42. CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA
• Incidência: 1:55.000 neonatos
• Ausência da enzima galactose -1- fosfato
uridil-transferase
• metaboliza galactose glicose
• Deficiência da enzima provoca:
ACÚMULO DE SUBSTRATO

43. CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA
• Manifestação clínica:problemas gastrointestinais
(ingestão de leite) -hepatoesplenomegalia
-cirrose hepática
-catarata
-lesões do SNC e RM
-Triagem neonatal:
dosagem de GAL-1-P uridil
transferase no sangue
Tratamento: até os 3 anos
-suspensão do leite e seus derivados (leite desprovido de
galactose, leite de soja, hidrolisados de proteínas)
-evitar lactose durante toda a vida
http://www.nytimes.com/imagepages/2007/08/01/health/adam/17187Galactosem

44. DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS:
•FENILCETONÚRIA
•ALCAPTONÚRIA
•ALBINISMO
tirosina fenilalanina

45. AMINOÁCIDOS - FENILCETONÚRIA
• Incidência: 1:2.900 nativivos
• Heterogeneidade alélica: +400 alelos diferentes
• Excesso de metabólitos
• Hiperfenilalaninemia → Fenilcetonúria (PKU)
• Defeito enzimático: Fenialanina Hidroxilase
Fenilalanina Tirosina
vias alternativas
metabólitos tóxicos
(excretados na urina)

46. Mutação de perda de função do gene que codifica a PHA
Ácido
fenilactato
http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Genenzima/Genenzim

47. • Crianças normais ao nascer
• Ingestão de fenilalanina:
-  fenilalanina → retarda a
mielinização → alterações
neuromusculares e RM
-comportamento esquizóide,
hiperatividade e irritabilidade
-movimentos repetitivos (autismo)
-EEG anormal (convulsões)
-vômitos constantes
-urina c/ cheiro de rato
-pele e cabelos claros
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Genenzima/Genenzim

48. •Teste da fralda: adicionar na
urina cloreto férrico  verde
escuro (ácico fenilpirúvico)
•Triagem neonatal: Teste do
pézinho (3-4 dias após
nascimento) – dosagem da
fenilalanina no sangue
Diagnóstico precoce até 6 meses e dieta pobre em fenilalanina (300-500
mg de fenilalanina/dia) até 7 anos de idade ou tempo indeterminado

49. AMINOÁCIDOS-ALCAPTONÚRIA
• Ausência de homogentisato oxidase
• Defeito no catabolismo da
TIROSINA Acúmulo de Substrato
ácido homogentísico ácido maleilacetoacético
(alcaptona)
acúmulo depósito nas excreção na urina
no sangue cartilagens (oxida  escura)
(ocronose:orelhas, nariz,
bochechas, escleróticas azuis)
Artrite fralda preta

50. •Manifestação tardia:
~ 30 anos
•Tratamento:
ingestão reduzida de
fenilalanina e tirosina

51. AMINOÁCIDOS - ALBINISMO ÓCULO-
CUTÂNEO (AR)
• Ausência do produto final
• Defeito no metabolismo da MELANINA
Deficiência de Tirosinase
acúmulo ausência
Tirosina Melanina
(pele, mucosas, cabelos
e olhos)

52. •Acuidade visual reduzida
•fotofobia

53. DOENÇA DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO
•LIPÍDEOS
•MUCOPOLISSACARÍDEOS

54. DOENÇA DE ARMAZENAMENTO
LISOSSÔMICO
• Armazenamento lisossômico de lipídeos:
-alteração no metabolismo de lipídeos → acúmulo
nos lisossomos → vísceras, cérebro e vasos
sanguíneos
-Gangliosidoses: D. Tay-Sachs
D. de Gaucher
• Armazenamento lisossômico de
mucopolissacarídeos:
-Mucopolissacaridoses: S. Hurler
S. Hunter
S. Morquio

55. MUCOPOLISSACARIDOSE
• Armazenamento lisossômico de mucopolissacarídeos
→ depositados e armazenados em diversos tecidos → hepatoesplênico,
nervoso, ósseo, cartilaginoso, glandular, cardiovascular, oftalmológico
• Mucopolissacarídeos ou Glicosaminoglicanas: cadeias de
polissacarídeos sintetizadas por células do tecido conjuntivo
unidades repetidas de dissacarídeos
degradação por enzimas específicas (lisossomos)
remoção em etapas de monossacarídeos na
extremidade da cadeia
• Defeito enzimático: deficiência de enzimas específicas →
degradação parcial e acúmulo nos lisossomos → detectados no
urina (dermatan,heparan e ceratan sulfatos)

56. MUCOPOLISSACARIDOSES
• Característica fisiopatológica: presença de
vacuolização citoplasmática → lisossomos →
incapacitação de digestão → espessamento de
todos os tecidos comprometidos
-espessamento da córnea → opacificação
-espessamento cartilaginoso → limitação articular
-espessamento cel. Miocárdio → hipertrofia
-comprometimento intelectual e auditivo
-hepatoesplenomegalia

57. •Fácies grosseira
•baixa estatura c/deformidades
esqueléticas
•cifose-escoliose
•hipoacusia progressiva
•hipertricose
•cabelos e sombrancelhas grossas
e espessas
•macroglossia
•hipertrofia dos lábios
•comprometimento intelectual
progressivo
•Tratamento: transplante de
medula óssea
S. HURLER

58. S. HUNTER
•Infecções respiratórias
•hérnia inguinal e umbilical
•facies grotesca
•baixa estatura
•limitação articular
•hepatoesplenomegalia
•surdez moderada
•comprometimento intelectual
moderado

59. DISTÚRBIO DO COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

60. DISTÚBIO DO COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL-AD
• Níveis elevados do Colesterol plasmático →
transportado pela LDL
• Incidência: 1:500 (heterozigoto)
• Homozigoto: 1: 1milhão
• Mutação no gene estrutural que codifica o
receptor da LDL (redução de receptor)
proteína da superfície celular → ligação da LDL e
transferência para o interior da célula

61. DISTÚBIO DO COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL-AD
• Heterozigotos:  colesterol sangue → risco de doença coronária
- depósitos nas paredes das artérias (ateromas)
- depósitos na pele e tendões (xantomas)
• Homozigotos: níveis mais elevados de colesterol no sangue → doenças
coronárias na primeira infância
- a maioria tem infartos antes dos 20 anos,
- poucos sobrevivem além dos 30 anos de idade
http://drfloresrivera.com/2007/11/08/fisiopatologia-molecular-de-la-coles
http://www.nutricaoemfoco.com/2008/06/12/os-riscos-do-colester
ateroma xantomas

62. TRATAMENTO DIETÉTICO

63. TRATAMENTO DIETÉTICO DOS EIM
• Os EIM são doenças crônicas em geral tratadas por
modificação da dieta:
-alteração do estilo de vida
-custo financeiro elevado
-distúrbios emocionais
• Manipulação da dieta ou dieta especial (alimento
mendicamentoso)
-restrição de substratos tóxicos (carboidratos, gorduras e
aminoácidos)
-substituir cofatores deficientes (vitaminas)
-uso de vias alternativas p/ eliminar substâncias tóxicas

64. FARMACOGENÉTICA
• Investigação do efeito do genótipo do indivíduo sobre
os mecanismos de ação de um composto
farmacologicamente ativo ação de enzimas que
metabolizam drogas
• Clinicamente, a questão é: Como a constituição
genética de um paciente determina se uma droga terá
ou não um certo efeito farmacológico?
• Exemplo: Deficiência de pseudocolinesterase  variantes
genéticas incapazes de hidrolisar ou com hidrólise lenta da
succinilcolina (anestésico)  paralisia muscular e apnéia

65. FARMACOGENÔMICA
• Monitoramento dos efeitos in vivo de compostos
farmacologicamente ativos na expressão genética em
diversos tecidos ou órgãos
• É útil na elucidação de mecanismos de ação dos
compostos em termos de sua eficácia e toxicidade
• Exemplo: animais experimentais tratados com o composto
investigado  extração do RNA de
diversos tecidos  estudo da expressão gênica antes e após o
tratamento, pelos chips de DNA
• Objetivo: construir bancos de dados com informações da
ação dos compostos farmacologicamente ativos sobre a
expressão gênica