Hemoglobinopatias - Biomedicina 2013 UFPA

1. Aliane Coelho
Dayse Minelle
Hellen Soares
Jéssica Rodrigues
João Marcos
Larissa Mendes
Natália Virgínia
Universidade Federal do Pará
Instituto de Ciências Biológicas
Faculdade de Biomedicina
Módulo: Hereditariedade & Evolução
Prof.: Leonardo Sena
Belém
2013
Doenças relacionadas à
Hemoglobina

2. HEMOGLOBINA
A hemoglobina é uma substancia presente no sangue que e responsável por transportar
oxigênio dos pulmões para as células.

3. ESTRUTURA QUÍMICA
A hemoglobina e um
tetrâmero com peso molecular
de 64.458 kDa, formado por
quatro subunidades onde cada
uma e composta de duas
partes: a globina e o heme,
grupo que contem ferro, o qual
se liga com o oxigênio e
confere a molécula
capacidade de transportar
O2.

4. O GRUPO HEME
O grupo prostético
Heme confere as proteínas a
que está ligado uma cor
característica, e é constituído
por uma parte orgânica e um
átomo de ferro, no estado
ferroso [Fe(II)].

5. GENÉTICA
Existem pelo menos 8 locos bem conhecidos comandando a síntese de globina:
Alfa 1, Alfa 2, Beta, Delta, Gama A, Gama G, Épsilon, Zeta.
 Genes do grupamento da α-globina
 Genes do grupamento β-globina

6. ONTOGENIA:
O QUE É?
“O estudo das origens e desenvolvimento de um organismo desde o embrião até
atingir sua forma definitiva, passando pelos diferentes estágios de desenvolvimento
é denominado de ontogenia.”
Ontogenia da Hemoglobina humana:

8. TIPOS DE HEMOGLOBINA
o Embrionária:
 Gower 1 (ξ2ε2): tipo predominante na fase.
 Gower 2 (α2ε2): existem transitoriamente durante o período em que os genes embrionários estão sendo
desativados.
 Hemoglobina de Portland (ζ2γ2): existem enquanto os genes fetais estiverem sendo editados.
o Fetal:
 Hemoglobina F (α2γ2)
o Adultos:
 Hemoglobina A (α2β2): O tipo mais comum, correspondendo a 95% da hemoglobina total.
 Hemoglobina A2 (α2δ2): cadeias δ são sintetizadas no último trimestre após o parto, seu nível normal
é de aproximadamente 2.5%.
 Hemoglobina F (α2γ2): No adultos a Hemoglobina F é restrita a uma população de células vermelhas
(hemácias) chamadas células F, este tipo de hemoglobina corresponde a cerca de 2,5% da hemoglobina
total.

9. oNos fetos, a obtenção de oxigênio a partir do sangue da mãe é devido ao
desenvolvimento da hemoglobina fetal (HbF). Duas das quatro cadeias da
hemoglobina fetal e do adulto são idênticas (cadeias alfa - α), mas as outras duas
cadeias da hemoglobina no adulto são β (beta), enquanto no feto são duas cadeias
gama (γ).
oA HbF possui cadeias γ (gama) equivalentes à cadeia β da HbA, com 10 aminoácidos
diferentes nas sequências primárias dessas globinas.
oUma das substituições importantes na HbF é a posição 82 da cadeia γ, que possui
um resíduo de serina, diferentemente da cadeia β, que tem lisina nessa posição.
oA HbF apresenta maior afinidade por O2 do que a HbA materna, possibilitando a
captação de O2 a nível da barreira placentária.
Hemoglobina Fetal (HbF)

10. VARIANTES NORMAIS DA
HEMOGLOBINA
o Há centenas de variantes normais da hemoglobina, principalmente devidas à
mutações na cadeia β.
o Uma dessas variantes foi descoberta em Porto Alegre (Tondo, Salzano e Rucknagel –
1963),foi denominada Hb Porto Alegre e sua formula química é Α2β2
9(cis), tendo
cisteína em vez de serina, na posição 9 da cadeia β.
o Foi encontrada, pela primeira vez, em uma criança branca descendente de
portugueses, sendo observada, posteriormente, em outras três populações:
Norte e Nordeste do Brasil;
Argentina;
Cuba;
Pessoas de ascendência espanhola
o Os homozigotos para essa hemoglobina são clínica e hematologicamente normais,
logo, a Hb PA pode ser considerada uma variante silenciosa da hemoglobina.

11. HEMOGLOBINAS ANORMAIS
As alterações das hemoglobinas
envolvem a síntese estrutural e
quantitativa dos aminoácidos, que
compõem as diferentes cadeias de
globinas, bem como as moléculas e
enzimas que participam do grupo
heme.

12. VARIANTES ESTRUTURAIS
Resultam de mutações que levam à síntese de uma
globina estruturalmente anormal.
Mutações sem sentido: que encurtam ou alongam a cadeia.
Mutações de mudança na leitura do código, pela deleção ou inserção de um número de
pares de bases.
Mutações em códons finalizadores: que alongam a cadeia e crossing-over desigual.
Adição de um ou mais aminoácidos (C-terminal): fenótipos talassêmicos.

13. VARIANTES ESTRUTURAIS
Mutações pontuais
(substituição de apenas um
aminoácido).
Ex: Hemoglobina S (traço
falciforme)

14. HEMOGLOBINOPATIAS
“São anemias hereditárias causadas por distúrbios na intensidade de síntese ou na estrutura
de aminoácidos.” São divididas basicamente em:
o Alterações quantitativas: Caracterizam-se pela diminuição ou ausência de síntese em uma
ou mais cadeias polipeptídicas de globina (Ex: talassemias).
oAlterações qualitativas: afeta os genes estruturais e promove a formação de cadeias
diferentes, dando origem as hemoglobinas anormais ou variantes.

15. TESTE DO PEZINHO

16. HEMOGLOBINA C
A hemoglobina C é uma variante anormal da hemoglobina, que resulta
da substituição do acido glutâmico pela lisina, na mesma posição 6 da
cadeia β da globina.
DNA da cadeia β da Hb A:
GTG-CAC-CTG-ACT-CCT-GAG-GAG-AAG
Cadeia β:
val-his-leu-tre-tro-glu-glu-lis
DNA da cadeia β da Hb C:
GTG-CAC-CTG-ACT-CCT-AAG-GAG-AAG
Cadeia β:
val-his-leu-tre-tro-lis-glu-lis

17. HEMOGLOBINA S – ANEMIA
FALCIFORME
Foi a primeira variante detectada eletroforeticamente por Pauling (1949). Apresenta uma única diferença
estrutural com a Hb A na posição 6 da cadeia β da globina, onde ocorre a substituição do ácido
glutâmico pela valina.
DNA da cadeia β da Hb A:
GTG-CAC-CTG-ACT-CCT-GAG-GAG-AAG
Cadeia β:
val-his-leu-tre-tro-glu-glu-lis
DNA da cadeia β da Hb F:
GTG-CAC-CTG-ACT-CCT-GTG-GAG-AAG
Cadeia β:
val-his-leu-tre-tro-val-glu-lis

18. ANEMIA FALCIFORME (HOMOZIGOSE
PARA HB S)
É uma anemia hemolítica crônica grave decorrente do encurtamento da vida do
eritrócito. A presença de hemoglobina F em homozigose (SS-βs/βs) induz os
eritrócitos a transformarem-se em células em forma de foice, que são
prontamente destruídas pelo sistema monofítico-macrofágico.

19. QUADRO CLÍNICO:
Anemia hemolítica grave;
Hemácias em forma de foice;
Icterícia;
Úlceras das pernas.
Atualmente, pacientes gravemente afetados têm sido tratados com uma quimioterapia leve
(Hidroxiuréia) que aumenta a produção de hemoglobina fetal e melhora a função das hemácias.
Muitos pacientes têm sido curados por meio do transplante de medula óssea, embora o risco a tal
procedimento restrinja seu uso somente para indivíduos com caso clinico muito grave.
TRATAMENTO:

21. TALASSEMIA
O que é?
“Thalassa” + “hemos”;
Alteração genética;
Alterações quantitativas da formação da
hemoglobina.

22. TALASSEMIA
• Se o defeito genético é na formação das cadeias alfa, as doenças derivadas de tal são as
α-talassemias.
• E se na formação das cadeias beta, temos as β-talassemias.

23. Hemácias normais. Hemácias em alvo
TALASSEMIA

24. TALASSEMIA
● β-talassemias:
● Em torno do mar Mediterrâneo:
● Grécia;
● Itália.
● α-talassemias:
● Sudoeste da Ásia;
● China.
 Frequência:

25. Α- TALASSEMIAS
● Quatro genes alfa no cromossomo 16p:
● Dois alfa 1;
● Dois alfa 2.
● Produção e quantidades iguais de uma mesma proteína, cadeias alfa de
globina.

26. Α- TALASSEMIAS
● Deleção gênica acarretando fenótipos diferentes, conforme
atinja 1, 2, 3 ou 4 locos alfa.

27. Α- TALASSEMIAS
 Diagnóstico:
● Menores:
● Suspeita levantada na investigação de uma discreta anemia;
● Maiores:
● Primeiros meses de vida, devido à gravidade da anemia;
● Decorrente da investigação de alteração no tamanho/forma das hemácias.

28. Α- TALASSEMIAS
 Tratamento:
• Menores:
● Não requer na maioria dos casos.
● Maiores:
● Desafio médico;
● Transfusão sanguínea permanente;
● Retirada do baço;
● Medula compatível;
● Terapia gênica.

29. Β-TALASSEMIAS
- São anemias graves → Nessas síndromes os níveis de hemoglobina são quase sempre
inferiores a 6%.
- Caracterizadas:
Deformidades esqueléticas;
Aumento da pigmentação da pele;
Atraso no crescimento;
Aumento da absorção intestinal de ferro;
Hepatoesplenomegalia.
-Tratamento: necessita de transfusões repetidas.

30. Β-TALASSEMIAS
- Deficiência na produção das cadeias de β-globina → Resultando um excesso de
cadeias α;
- Essa deficiência pode ser resultado de mais de 100 diferentes mutações;
- As mutações podem ocorrer ao longo de todo o gene da β-globina, mas a maioria
ocorre no início da região codificadora→ Resultando em uma proteína
totalmente não-funcional;

31. Β-TALASSEMIAS
Os diferentes tipos de mutação que causam β-talassemia classificam-se em
cinco tipos principais:
● Mutações transcricionais;
● Mutação na emenda, recomposição ou splicing do RNAm;
● Mutações que modificam o RNA;
● Mutações de término de cadeia;
● Mutações com sentido errado ou trocado.

32. REPRESENTAÇÃO PARA OS GENES
Β:
- β+ : o gene β diminui a produção de cadeias β;
- βº : há ausência completa na produção de cadeias pelo gene β;
(βº /βº ) : não produz qualquer quantidade de cadeia globínica;
(β+/β+, β/βº, β/ β+ e β+/ βº ) : Ainda há produção de certa quantidade de cadeias β.

33. SÍNDROMES Β-TALASSÊMICAS
● β-Talassemia menor (minor) – Síndrome β/ β+, Talassemia mínima ou Traço β-Talassêmico:
- Heterozigoto para a mutação da β-talassemia (β/ β+)
- Caracterizada por anemia moderada e ausência de sintomas ou sua menor intensidade;
- O diagnóstico da menor é geralmente feito de forma acidental, pois no hemograma desses pacientes, os
valores de hemoglobina estão geralmente normais ou discretamente diminuídos;
- Com raras exceções, não há necessidade de tratamento específico.

34. SÍNDROMES Β-TALASSÊMICAS
● β-Talassemia maior (major) – Síndrome βº-Tal ou Anemia de Cooley:
- O gene apresenta duas mutações, uma em cada cromossomo;
- Não há produção de cadeias β;
- Homozigotos (βº /βº );

35. Β-TALASSEMIA MAIOR (MAJOR) –
SÍNDROME Βº-TAL OU ANEMIA DE COOLEY
→ Sintomas:
- Indivíduo com anemia grave, necessitando de transfusões frequentes;
- Hiperatividade da medula óssea;
- A região cortical dos ossos diminui de espessura;
- O fígado e o baço aumentam de volume.

38. Β-TALASSEMIA MAIOR (MAJOR) –
SÍNDROME Βº-TAL OU ANEMIA DE COOLEY
- Os sintomas podem ser aliviados mediante a transfusão sanguínea;
- Com decorrer do tempo e sucessivas transfusões, os níveis de ferro aumentam continuamente no organismo,
ocasionando hemossiderose;
- Para diminuir os níveis de ferro é utilizado drogas quelantes ao ferro;
-O mais utilizado é a desferrioxamina;
- O transplante de medula óssea é potencialmente curativo.

39. SÍNDROMES Β-TALASSÊMICAS
● β-Talassemia Intermediária (Intermédia) – Síndrome β+/β+:
- Homozigoto para lesões parciais do gene da β-globina (β+/β+);
- Redução na produção de cadeias β;
- Quadro clínico intermediário entre as formas leves (talassemia menor) e graves
(talassemia maior);
- Variabilidade de sintomas e complicações, desde quadros quase imperceptíveis até
situações complicadas próximas às observadas na talassemia maior.
- Sensação de fraqueza e cansaço mais frequente →Necessidade de transfusões
intermitentes;

42. Β-TALASSEMIA INTERMEDIÁRIA (INTERMÉDIA)
– SÍNDROME Β+/Β+:
→ Tratamento:
- Consiste de suplementação com ácido fólico;
- Monitorização cuidadosa da intensidade da anemia e possíveis complicações como a
sobrecarga de ferro, osteopatia, déficit de crescimento, entre outras;
- Na maioria dos casos não é recomendável tratamento com transfusões regulares.C

43. Δ-Β-TALASSEMIA
Formas raras com gravidade clínica variável;
Ausência ou redução das cadeias δ e β;
Formas homozigóticas e heterozigóticas;
Extensas deleções na região da β-globina que envolve os genes estruturais das cadeias δ
e β

44. HEMOGLOBINAS LEPORE
Talassemia do tipo δ-β em que as Hb Lepore se formam por fusão ou crossing-over entre
os genes δ e β, localizados nos dois cromossomos 11(durante a meiose);
A evolução clínica é semelhante à β-Talassemia homozigótica;
Em casos de heterozigotia, assemelha-se à β-Talassemia minor
A % de Hb Lepore é superior em pacientes homozigóticos em relação aos heterozigóticos;

45. PERSISTÊNCIA DA HB FETAL(HBF)
A HbF é formada depois do 2º mês de gestação e a partir do nascimento a taxa tende a
cair.
Circunstâncias que elevam o nível de HbF após o nascimento:
- Mutações dos genes produtores de cadeias gama;
- Alterações genéticas que envolvem as cadeias globínicas δ e β
- Hemopatias malignas como a leucemia
- Grande expansão do parênquima eritroblástico da medula óssea.

46. PERSISTÊNCIA DA HB FETAL(HBF)
Quando há persistência da Hb fetal, a síntese de cadeias
gama persiste durante a idade adulta.
Não acarreta grandes alterações hematológicas
Há formas homozigóticas e heterozigóticas
Os homozigóticos apresentam 100% da Hb fetal e
podem manifestar discretos traços talassêmicos.

47. PERSISTÊNCIA DA HB FETAL(HBF)
Descrita em duas formas: Pancelular e Heterocelular;
Pancelular: Todos os eritrócitos do sangue periférico contém HbF e é mais
comum na raça negra;
Heterocelular: Pequena porcentagem de HbF
As formas homozigóticas das δ-β-Talassemias e persistência hereditária da
HbF tem alteração genética próxima, mas as manifestações hematológicas
são mais evidentes nas primeiras.

48. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
Lorenzi, Therezinha F. MANUAL DE HEMATOLOGIA: Propedêutica e Clínica. Guanabara
Koogan. 4ª edição. 2008
Borges-Osório, M.R. Genética Humana. 2ª edição, Artmed. 2008
Oliveira R. A. G. Anemias e Leucemias: Conceitos básicos e diagnóstico por técnicas
laboratoriais. Roca. 2004
Holffbrand, A. V. Atlas colorido de Hematologia Clínica. 3ª edição. Manole. 2001
http://www.usjt.br/acervolaminas/index.php/hematologia.
Acervo digital de lâminas da Universidade São Judas Tadeu