O documento discute mutações no DNA e os principais sistemas de reparo de DNA. Apresenta os tipos de mutações, como induzidas e espontâneas, e seus efeitos fenotípicos. Também descreve os principais sistemas de reparo como excisão de nucleotídeos e bases, e reparo de pareamento errado. Finaliza ligando defeitos no reparo de DNA a doenças genéticas como predisposição ao câncer.

1. Mutações e Sistema de Reparo
“O que não dá prazer não dá proveito. Em resumo, senhor, estude apenas o
que lhe agradar.”
William Shakespeare

2. Mutações: qualquer alteração na estrutura do DNA.
Tipos de Mutações
Quanto ao tecido envolvido:
- Mutações somáticas: surgem nos tecidos somáticos, que não produzem gametas.
Ocorre alterações da fisiologia do organismo
- Mutações na linhagem germinativa: surgem nas células que ao final produzem
gametas. Uma mutação desse tipo pode ser passada para gerações futuras,
produzindo organismos individuais que leva a mutação em todas as suas células
somáticas e germinativas.
•
Quanto à natureza da mutação:
- Induzidas: causadas por agentes físicos e/ou químicos
- Espontâneas: resultam de mudanças naturais na estrutura do DNA.
•
Quanto à localização no genoma:
- Ao nível do genoma
- Ao nível cromossômico
- Ao nível gênico
Tipos de mutações gênicas
Substituições de bases: é a alteração de um único nucleotídeo no DNA. As
substituições são de 2 tipos:
-transição: uma purina é substituída por outra purina diferente ou, uma pirimidina é
substituída por uma pirimidina diferente.
-transversão: uma piramidina é substituída por uma purina ou, uma purina é
substituída por uma pirimidina.

3. Inserções e deleções: é a adição ou remoção,respectivamente, de um ou mais
pares de nucleotídeos. As inserções e deleções dentro de sequências que
codificam proteínas podem levar a mudanças de matriz de leitura do gene. As
mudanças na matriz de leitura geralmente alteram todos os aminoácidos
codificados por nucleotídeos após a mutação. Mas nem todas as inserções e
deleções levam a mudanças na matriz de leitura. As inserções e deleções que
constem em qualquer múltiplo de três nucleotídeos deixarão a matriz de leitura
intacta, embora a adição ou remoção de um ou mais aminoácidos, ainda possam
afetar o fenótipo. Essas mutações são chamadas de inserções e deleções inframe, respectivamente.
Repetições expandidas de trinucleotídeos: mutações nas quais o número de
cópias de um trinucleotídeo(um conjunto de 3 nucleotídeos) aumenta em número.
As repetições expandidas estão associadas a diversas doenças genéticas. O
aumento do número de repetições está relacionado a um aumento na severidade
da doença e ainda ao aparecimento mais precoce da mesma com o passar das
gerações.
Efeitos fenotípicos das mutações
Mutação de sentido trocado: é uma substituição de bases que resulta em um
aminoácido diferente na proteína.
Mutação sem sentido: muda um códon que especifica um aminoácido em um
códon de parada(término da tradução). Se uma mutação sem sentido ocorrer no

4. início da sequência de mRNA, a proteína será muito encurtada e geralmente não
será funcional.
Mutação silenciosa: muda um códon para outro códon que especifica o mesmo
aminoácido que o códon original, deixando inalterada a sequência de aminoácidos
na proteína.
Mutação neutra: é uma mutação de sentido trocado que altera a sequência de
aminoácidos da proteína mas não muda a sua função. As mutações neutras
quando um aminoácido é substituído por outro que é quimicamente similar, ou
quando o aminoácido afetado tem pouca influência na função da proteína.
As mutações de perda de função causam a ausência parcial ou completa da
proteína normal. A mutação de ganho de função produz uma característica
inteiramente nova ou faz com que uma característica apareça em um tecido
impróprio ou na época imprópria do desenvolvimento.
Agentes mutagênicos
Agentes que induzem a aparecimento de mutações.
•
Agentes físicos:
–
Calor: cliva as ligações entre as bases e seus açúcares, formando sítios
apurínicos e apirimidínicos – gera deleções de ponto.
–
Luz ultravioleta (UV): forma dímeros de pirimidina (consiste
principalmente em duas timinas) que distorcem a configuração do DNA
e em geral bloqueiam a replicação.

5. –
Radiações ionizantes (raios-X, radiações , , e ): a alta energia
nessas emissões quebram as ligações fosfodiéster e alteram as
estruturas das bases nitrogenadas.
Agentes químicos
–
Análogos de base: similaridade estrutural com determinadas bases
nitrogenadas – geram mutações pontuais.
5-bromouracil – derivado da timina por substituição do grupamento metila (CH3) por bromina (-Br) – pode parear com adenina, mas com mudança
tautomérica pode parear com guanina.
Principais sistemas de Reparo do DNA
•
Prevenção de erros
Sistemas enzimáticos que neutralizam compostos nocivos antes que eles
reajam com o DNA.
Ex: Enzima superóxido dismutase converte radicais superóxido em peróxido de
hidrogênio, e a enzima catalase converte o peróxido de hidrogênio em água.
•
Reparo direto por fotorreativação
Presente em bactérias, protistas e plantas.

6. A enzima fotoliase reconhece e se liga a dímeros de pirimidina, mas a enzima
não pode atuar no escuro – na presença da luz, a enzima catalisa uma reação
que converte o dímero em monômeros de pirimidina, dissociando-se do DNA
em seguida.
•
Reparo por excisão de nucleotídeos
Remove lesões volumosas de DNA(tais como dímeros de pirimidina) que
distorcem a dupla-hélice. É encontrado em células de todos os organismos, de
bactérias a humanos.
Primeiro, um complexo de enzimas que escaneiam o DNA, procurando
distorções de sua configuração tridimencional. Quando é detectada uma
distorção, enzimas adicionais separam os dois filamentos de nucleotídeos na
região danificada, e as proteínas de ligação unifilamentar estabilizam os
filamentos separados. Em seguida , o arcabouço açúcar-fosfato do filamento
danificado é clivado em ambos os lados do dano. Parte do filamento danificado
é removida, e o espaço é preenchido pela DNA pol e ligado pela DNA ligase.

7. •
Reparo por excisão de bases
Uma base modificada é primeiro removida e então o nucleotídeo inteiro é
substituído. A excisão de bases modificadas é catalisada por um conjunto de
enzimas chamadas de DNA glicosilases, cada uma das quais reconhece e
remove uma base modificada específica. Após a base ter sido removida, uma
enzima chamada AP corta o fosforil diéster e outras enzimas removem o
açúcar desoxirribose. A DNA pol estão adiciona novos nucleotídeos,
substituindo um trecho de nucleotídeos do filamento danificado. O corte no
arcabouço fofodiéster é fechado pela DNA ligase.
•
Reparo de pareamento errado.
Nucleotídeos inseridos incorretamente distorcem a estrutura tridimensional do
DNA e, as enzimas de reparo de pareamento errado detectam essas

8. distorções. Após ter sido reconhecido o erro de incorporação, as enzimas de
reparo de pareamento eliminam o trecho distorcido do filamento recémsintetizado e preenchem o espaço com novos nucleotídeos, usando o filamento
original como molde. Imediatamente após a replicação, o filamento velho é
metilado e o filamento novo não. O complexo de reparo de pareamento errado
coloca uma sequência não metilada GATC em íntima proximidade a bases de
pareamento errado. Ele corta o filamento não metilado no sítio GATC, e
degrada o filamento entre o corte e as bases de pareamento errado. A DNA pol
e a DNA ligase preenchem o espaço no filamento não metilado com
nucleotídeos corretamente pareados.
Doenças genéticas e Reparo por DNA danificado
Os defeitos no reparo no DNA são a causa subjacente de várias doenças de
doenças genéticas. Muitas dessas doenças são caracterizadas por uma
predisposição ao câncer.