O documento descreve os processos farmacocinéticos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de fármacos no organismo. Detalha os fatores que influenciam cada processo e os mecanismos de transporte através das membranas celulares e barreiras do corpo. Também explica os sistemas enzimáticos envolvidos na biotransformação hepática de primeira e segunda fase e os parâmetros farmacocinéticos utilizados para quantificar esses processos.

1. Farmacocinética Carlos F. Collares

2. Vias de administração TGI RESPIRATÓRIA DÉRMICA ESPECIAIS Enterais: bucal, oral, sublingual e retal Parenterais: todas as vias não-enterais

3. Vias de administração e efeitos Para que se produzam efeitos farmacológicos é necessário que o fármaco atinja os sítios apropriados do organismo, em concentração e tempo suficientes.

4. Sangue e linfa Ingestão Disposição de fármacos Trato Gastrintestinal fezes INTRODUÇÃO DISTRIBUIÇÃO REMOÇÃO Fígado Bile Sangue Portal Fluido extracelular órgãos Tecido adiposo Tecidos moles tecido ósseo Glândulas secretoras Secreções lática sudorípara salivar lacrimal Pulmões Ar expirado Bexiga Urina Rins Dérmica Inalação IM, IV, SC, IP Pele Pulmões

5. Movimentação de fármacos Mucosa ou pele Mucosa ou pele Membrana capilar Membrana capilar Membrana celular do tecido Membrana da organela Ambiente externo Fluido intersticial Sangue/plasma Fluido intersticial Fluido intracelular Fluido intraorganela

6. Estrutura Celular Básica

7. Estrutura da membrana celular Citoplasma Extracelular Proteínas

8. Fatores que interferem no transporte através das membranas : solubilidade da substância coeficiente de partição óleo/água grau de ionização tamanho das partículas estrutura da membrana Transporte através das membranas

9. Mecanismos de transporte Transporte passivo (mais comum) difusão passiva simples filtração Principais características a favor de um gradiente de concentração não necessita de fonte de energia não desenvolve fenômeno de inibição competitiva não apresenta características específicas em relação à substância depende principalmente da solubilidade e da ionização da substância

10. Mecanismos de transporte Transportes especializados Difusão facilitada: é idêntica ao transporte ativo, exceto que a substância não se movimenta contra um gradiente de concentração e portanto não há gasto de energia. Ex. transporte de glicose. Transporte ativo: passagem de uma substância através da membrana contra um gradiente de concentração. Pinocitose e fagocitose: invaginação da membrana e enclausuramento da partícula. Características: Consome energia (fornecida pelo ATP) Depende de carreador ou transportador Seletividade e saturabilidade

11. Pele

12. Fatores ligados ao agente: lipossolubilidade, grau de ionização, volatilidade, viscosidade etc. Fatores ligados ao indivíduo: região, integridade, umidade, vascularização e pilosidade. Fatores ligados às condições de exposição: duração e freqüência, temperatura e umidade. Fatores interferentes Absorção: via transcutânea

13. Trato Gastrintestinal

14. Hidrossolubilidade (dissolução no TGI) Solubilidade (coeficiente de partição óleo/água) Grau de ionização (pk a , pH, lipossolubilidade) Área disponível para absorção Capacidade de produzir irritação e modificar o trânsito (vômito, hiperperistaltismo e obstrução) Transformações pelas enzimas locais Presença de alimentos no TGI A absorção pode começar na mucosa oral, não passar pelo fígado e não sofrer a ação de enzimas digestivas. Fatores interferentes Absorção pelo TGI

15. Cavidade nasal e boca Laringe e traquéia Pulmão direito Pulmão esquerdo VIAS R ESPIRATÓRIAS

16. Fatores interferentes Diâmetro, forma, densidade e carga das partículas Lipossolubilidade do agente Concentração do agente na atmosfera Condições ambientais: pressão, temperatura, umidade e ventilação. Duração e freqüência da exposição Parâmetros respiratórios como volume e freqüência. Absorção respiratória

17. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS Atingindo a circulação sanguínea, o fármaco é distribuido aos tecidos: Suscetíveis – sofrem ação farmacológica; Ativos – biotransformam o fármaco; Indiferentes – reservatórios temporários; Emunctórios – eliminadores.

18. Fatores que interferem na distribuição de fármacos: Fluxo sangüíneo tecidual; Propriedades fisicoquímicas (taxa de difusão); Ligação a proteinas plasmáticas e teciduais. (taxa de perfusão e taxa de difusão)

19. Ligação protéica Albumina - principal Alfa-1 glicoproteína ácida Lipoproteínas circulantes Proteínas de membranas (eritrócitos, leucócitos, plaquetas e transportadoras específicas – ex. transferrina) Outras macromoléculas (ácidos nucleicos, polipeptídeos e polissacarídeos) Fármaco livre + proteína = fármaco complexado Fração livre = C livre . (C total ) -1 ( Fração livre + fração ligada = 1)

20. Ligação Protéica Albumina humana

21. Objetivos Tornar a molécula mais polar Aumentar o tamanho e o peso molecular Facilitar a excreção Conseqüências Diminuição da meia vida biológica do fármaco Redução do tempo de exposição Redução da possibilidade de acumulação Provável modificação na atividade biológica Alteração na duração da atividade biológica Bioativação Biotransformação de fármacos

22. Biotransformação de fármacos Retículo endoplasmático liso: enzimas microssomais (Fase I) Citosol: enzimas citosólicas (Fase II) Superfície do núcleo Mitocôndria Membrana celular Sítios e atividade de biotransformação: fígado – elevada pulmões e rins – moderada intestino, pele, testículos, placenta e adrenal – baixa Local da célula:

23. Monoxigenases do citocromo P- 450 Cit P450 (heme + proteína de membrana) NADPH – Cit P- 450 redutase (proteína de membrana) Flavina monoxigenases Biotransformação de fármacos Sistemas enzimáticos microssomais Sistemas enzimáticos não microssomais

24. Biotransformação: tipos de reações Fase I Fase II Excreção oxidação redução hidrólise conjugação síntese polar muito polar

25. Biotransformação Oxidação (mais importante): Microssomal: Cit. P-450; flavina-monoxigenases (FMO) Não microssomal: desidrogenases, oxidases e amidases. Adiciona O, remove H, aumenta a valência. Redução (menos importante): redutases. Remove O, adiciona H, diminui a valência. Hidrólise: esterases, fosfatases e outras Adiciona água. Reações e enzimas de Fase I

26. Sistema citocromo P-450 (CYP) Constituição: coleção de isoenzimas, agrupadas por família, subfamília e gene responsável pela sua transcrição. Famílias : primeiro numeral arábico Subfamílias: letras alfabéticas Gene: último numeral arábico. Se a semelhança em aminoácidos e sua seqüência são de pelo menos 40%, a enzima pertence à mesma família. Se a seqüência é 55 - 99% homóloga, a enzima pertence à mesma subfamília. CYP 3A4

27. Reações de Fase I N-oxidação S-oxidação Redução do grupo carbonila Hidrólise de éster Dessulfuração Desidrogenação

28. Metanol Etanol Etilenoglicol Formaldeído Acetaldeído Glicaldeído Ácido fórmico Ácido acético Ácido glicólico Ácido oxálico Ácido glioxílico Álcool desidrogenase

29. etilenoglicol glicoaldeído ácido glicólico ácido glioxílico álcool desidrogenase aldeído desidrogenase lactato desidrogenase ETILENOGLICOL H2C — CH2 OH OH H2C — CH OH O H2C — C — OH OH O HC — C — OH O O

30. Reações de conjugação (adição de um grupo polar) Tendem a aumentar o tamanho e a polaridade da molécula para facilitar a excreção. Enzimas citosólicas: transferases + cofactor Funções: Enzima = catalisador Cofactor = doador de grupos (ácido glicurônico, glutationa, sulfato, grupos metila ou acetila) Reações e Enzimas de Fase II

31. Urinária: filtração glomerular e secreção tubular Fecal Respiratória (exalação): gradiente de pressão Outras: Saliva Suor Leite materno Fâneros: unhas, cabelos, pele. Fluido cérebro-espinhal. Excreção de fármacos

32. Filtração Glomerular Secreção Tubular Reabsorção Tubular Clearance renal - Cl r (ml/min) Excreção renal

33. Excreção biliar Fígado Veia porta Vesícula biliar Ducto biliar Esfíncter de Oddi Íleo terminal Duodeno Intestino grosso

35. Infusão contínua x doses repetidas

39. Parâmetros farmacocinéticos - I Volume de distribuição (V D ): indica a extensão da distribuição do fármaco. É o volume teórico dos compartimentos corpóreos onde o fármaco estaria uniformemente distribuído. VD (L) = dose (mg) / concentração plasm. (mg/L) Concentração plasmática ( Cp ) e área sob a curva ( AUC ): são medidas indiretas da biodisponibilidade . Carga corpórea total ( C ): indica a exposição total do organismo (DOSE). C = V D . Cp

40. Parâmetros farmacocinéticos - II Meia vida ( t 1/2 ): tempo requerido para que a concentração do agente diminua pela metade. É determinado tanto pela biotransformação quanto pela excreção do fármaco, que são processos saturáveis. t 1/2 : ln 2 / K el Constante de eliminação (K el ): fração de fármaco eliminada por unidade de tempo K el = Cl x Vd Clearance corpóreo total ( Cl t ) : Cl t (ml/min) = dose (mg)/AUC (mg -1 )

41. Cinética de primeira ordem

42. Cinética de primeira ordem A meia vida é constante.

43. Quando há saturação das enzimas responsáveis pela biotransformação, a velocidade da eliminação atinge um valor máximo (ordem zero). Nesse caso a meia-vida aumenta conforme a concentração após ser atingida a concentração capaz de saturar as enzimas. Num primeiro momento, a cinética de Michaelis-Menten é de primeira ordem, mas a saturação ocorre numa concentração relativamente baixa. Cinética de ordem zero e cinética de Michaelis-Menten

44. Processos farmacocinéticos Processo pelo qual os fármacos atravessam as membranas biológicas que separam o meio interno do meio externo. Processo biológico constituído por várias reações químicas que convertem compostos lipofílicos em produtos hidrofílicos. Concentração do fármaco em uma estrutura do organismo, que NÃO é, necessariamente, seu sítio alvo. Saída do fármaco ou de seu(s) subproduto(s) do organismo. Remoção de fármacos pelo fígado, após absorção pelo TGI, antes de atingir a circulação sistêmica. Absorção Eliminação pré-sistêmica Armazenamento Biotransformação Excreção