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Disciplina: Farmacologia
Farmacocinética
Farmacocinética
VOLUME
DE
DISTRIBUIÇÃO
Farmacocinética
Volume de distribuição
O volume de distribuição (Vd) relaciona a
quantidade da droga no organismo com a
sua concentração (C) no sangue ou plasma:
Vd= Quantidade de droga no corpo
-------------------------------------------
C
Farmacocinética
Volume de distribuição
PO volume de distribuição pode ser definido
em relação ao sangue, ao plasma ou à água.
Farmacocinética
Volume de distribuição
O volume de distribuição pode exceder
acentuadamente qualquer volume físico do
corpo, visto que se trata do volume
aparentemente necessário para conter a
quantidade da droga homogeneamente na
concentração encontrada no sangue, no
plasma ou na água.
Farmacocinética
Volume de distribuição
PAs drogas com volumes de distribuição
muito altos apresentam concentrações
muito mais elevadas no tecido extravascular
do que no compartimento vascular, isto é,
não exibem distribuição homogênea.
Farmacocinética
Volume de distribuição
PAs drogas que são totalmente retidas no
interior do compartimento vascular, por
outro lado, apresentam um possível volume
de distribuição mínimo igual ao componente
sanguíneo onde estão distribuídas.
Farmacocinética
Volume de distribuição
O volume aparente de distribuição reflete um
equilíbrio entre a droga nos tecidos, que
diminui a sua concentração plasmática e
torna o volume aparentemente maior, e a
sua ligação às proteínas plasmáticas, que
aumenta a concentração plasmática e torna
o volume aparente menor.
Farmacocinética
Volume de distribuição
A ocorrência de alterações na ligação do
fármaco aos tecidos ou às proteínas
plasmáticas pode modificar o volume de
distribuição aparente determinado a partir
de mediadas da concentração plasmática.
Farmacocinética
Volume de distribuição
Os indivíduos idosos apresentam uma
redução relativa da massa muscular
esquelética e tendem a apresentar um
volume de distribuição aparente menor da
digoxina (que se liga às proteínas
musculares).
Farmacocinética
Volume de distribuição
O volume de distribuição pode ser
superestimado em pacientes obesos quando
baseado no peso corporal, e quando a droga
não penetra adequadamente os tecidos
adiposos, como é o caso da digoxina.
Farmacocinética
Volume de distribuição
Por outro lado, a teofilina apresenta um
volume de distribuição semelhante ao da
água corporal total.
Farmacocinética
Volume de distribuição
O tecido adiposo contém quase tanta água
quanto os outros tecidos, de modo que o
volume de distribuição total aparente da
teofilina é proporcional ao peso corporal,
mesmo nos pacientes obesos.
Farmacocinética
Volume de distribuição
O acúmulo anormal de líquido - edema,
ascite, derrame pleural – pode aumentar
acentuadamente o volume de distribuição de
fármacos como a gentamicina, que são
hidrofílicos e apresentam pequenos
volumes de distribuição.
Farmacocinética
DISTRIBUIÇÃO
DOS
FÁRMACOS
Farmacocinética
Distribuição dos fármacos
Depois da absorção sistêmica na corrente
sanguínea, o fármaco distribui-se para os
líquidos intersticiais e intracelulares.
Farmacocinética
Distribuição dos fármacos
Esse processo depende de alguns fatores
fisiológicos e das propriedades físico-
químicas específicas de cada fármaco.
Farmacocinética
Distribuição dos fármacos
Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional,
permeabilidade capilar e volume tecidual
determinam a taxa de liberação e a
quantidade potencial do fármaco distribuído
aos tecidos.
Farmacocinética
Distribuição dos fármacos
Inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro e outros
órgãos bem irrigados recebem a maior parte do
fármaco; a liberação aos músculos, à maioria
das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é
mais lenta e esta segunda fase de distribuição
pode demorar de alguns minutos a várias horas,
antes que a concentração do fármaco nos
tecidos esteja em equilíbrio com o nível
sanguíneo.
Farmacocinética
Distribuição dos fármacos
A segunda fase também envolve uma fração
muito maior da massa corporal (ex.
Músculos) do que a fase inicial e, em geral,
é responsável pela maior parte do fármaco
distribuído ao espaço extravascular.
Farmacocinética
Distribuição dos fármacos
Com exceção do cérebro e alguns outros
órgãos, a difusão do fármaco para o líquido
intersticial ocorre de modo rápido, tendo em
vista a natureza altamente permeável da
membrana endotelial dos capilares.
Farmacocinética
Distribuição dos fármacos
Dessa forma, a distribuição tecidual é
determinada pelo fracionamento do fármaco
entre o sangue e os tecidos específicos.
Farmacocinética
Distribuição dos fármacos
O determinante mais importante do
fracionamento entre o sangue e os tecidos é
a ligação relativa do fármaco às proteínas
plasmáticas e macromoléculas teciduais,
que limita a concentração do fármaco livre.
Farmacocinética
Proteínas plasmáticas
PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
Farmacocinética
Proteínas plasmáticas
Alguns fármacos circulam na corrente
sanguínea ligados às proteínas plasmáticas.
A albumina é o principal carreador dos
fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína
ácida α1 liga-se aos fármacos básicos.
Farmacocinética
Proteínas plasmáticas
A ligação inespecífica às outras proteínas
plasmáticas geralmente ocorre em uma
fração muito menor. Em geral essa ligação é
reversível, embora algumas vezes possam
ocorrer ligações covalentes dos fármacos
reativos, como os agentes alquilantes.
Farmacocinética
Proteínas plasmáticas
Além da ligação dos fármacos às proteínas
carreadoras como a albumina, alguns
compostos podem ligar-se às proteínas que
funcionam como carreadoras de hormônios
específicos, por exemplo, a ligação do
estrogênio ou da testosterona à globulina de
ligação dos hormônios sexuais, ou a ligação do
hormônio da tireoide à globulina de ligação da
tiroxina.
Farmacocinética
Proteínas plasmáticas
A fração de todo fármaco presente no plasma
ligado às proteínas é determinada pela
concentração do fármaco, pela afinidade e
pelo número dos locais de ligação do
fármaco.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
LIGAÇÃO
AOS
TECIDOS
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos
em concentrações mais altas do que as
detectadas os líquidos extracelulares e no
sangue.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
Por exemplo, durante o uso prolongado do
antimalárico quinacrina, a concentração do
fármaco no fígado pode ser milhares de
vezes maior do que o nível sanguíneo.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
Essa acumulação pode ser atribuída ao
transporte ativo, ou mais comumente, à
ligação tecidual.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
Em geral, a ligação tecidual dos fármacos
ocorre com os componentes celulares como
proteínas, fosfolipídeos ou proteínas
nucleares e geralmente é reversível.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
Uma fração expressiva do fármaco no corpo
pode estar ligada dessa forma e funciona
como reservatório, que prolonga a ação do
fármaco nesse mesmo tecido ou em locais
distantes, depois do transporte pela
circulação sanguínea.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
Essa ligação e acumulação teciduais também
podem causar efeitos tóxicos locais, como
ocorre depois da acumulação do antibiótico
aminoglicosídeo gentamicina nos rins e nos
sistema vestibular.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
Muitos fármacos lipossolúveis são
armazenados por solubilização física na
gordura neutra.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
Nos indivíduos obesos, o teor de gordura
corporal pode chegar a 50%, e nas pessoas
magras a gordura constitui cerca de 10% do
peso corporal, por esta razão, o tecido
adiposo pode funcionar como reservatório
para os fármacos lipossolúveis.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
Por exemplo, até 70% do tiopental (um
barbitúrico altamente lipossolúvel) podem
estar presentes na gordura corporal, cerca
de 3 horas depois da administração, quando
as concentrações plasmáticas são
inexpressivas e não há efeitos anestésico
detectáveis.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
O tecido adiposo é um reservatório muito
estável, porque sua irrigação sanguínea é
relativamente escassa.
Farmacocinética
Ligação aos tecidos
Entretanto, entre os fármacos altamente
lipossolúveis (alguns betabloqueadores), o
grau lipofílico não prevê sua distribuição
nos indivíduos obesos.
Farmacocinética
Ossos
OSSOS
Farmacocinética
Ossos
Os antibióticos do grupo da tetraciclina e os
metais pesados podem acumular-se nos
ossos por ação à superfície dos cristais
ósseos e por incorporação final à sua
estrutura cristalina.
Farmacocinética
Ossos
Os ossos podem tornar-se reservatórios para
a liberação lenta de agentes tóxicos como
chumbo ou rádio para o sangue; por essa
razão, os efeitos desses tóxicos podem
persistir por muito tempo depois de cessada
a exposição.
Farmacocinética
Ossos
A destruição local da medula óssea também
pode reduzir o fluxo sanguíneo e prolongar
o efeito de reservatório, porque o agente
tóxico fica isolado da circulação; isto pode
agravar ainda mais a destruição local direta
dos ossos.
Farmacocinética
Ossos
O resultado é um círculo vicioso, pelo qual
tanto maior for a exposição ao agente
tóxico, menor será sua taxa de eliminação.
Farmacocinética
Ossos
A adsorção do fármaco à superfície do cristal
ósseo e sua incorporação à estrutura
cristalina são vantagens terapêuticas nos
pacientes com osteoporose.
Farmacocinética
Ossos
Os fosfatos como o etiodronato de sódio
ligam-se firmemente aos cristais de
hidroxiapatita da matriz óssea mineralizada.
Farmacocinética
Ossos
Contudo, ao contrário dos fosfonatos
naturais, o etiodronato é resistente à
degradação pelas pirofosfatases e, desta
forma estabiliza a matriz óssea.
Farmacocinética
Redistribuição
REDISTRIBUIÇÃO
Farmacocinética
Redistribuição
A cessação do efeito farmacológico depois da
interrupção do uso de um fármaco em geral
ocorre metabolismo e excreção, mas
também pode ser causada pela
redistribuição do fármaco do seu local de
ação para outros tecidos ou locais.
Farmacocinética
Redistribuição
A redistribuição é um fator importante para a
cessação do efeito farmacológico,
principalmente quando um composto
altamente lipossolúvel que atua no cérebro
ou sistema cardiovascular for administrado
rapidamente por injeção intravenosa ou
inalação.
Farmacocinética
Redistribuição
Um exemplo é a utilização do anestésico
intravenoso tiopental, um fármaco altamente
lipossolúvel.
Farmacocinética
Redistribuição
Como o fluxo sanguíneo cerebral é muito
grande, o fármaco atinge sua concentração
máxima no cérebro no decorrer de 1 minuto
após a injeção intravenosa.
Farmacocinética
Redistribuição
Depois da injeção, a concentração plasmática
diminui à medida que o tiopental difunde-se
para outros tecidos como, por exemplo, os
músculos.
Farmacocinética
Redistribuição
A concentração do fármaco no cérebro
mantém-se proporcional ao nível
plasmático, porque há pouca ligação do
tiopental aos componentes cerebrais.
Farmacocinética
Redistribuição
Portanto, nesse exemplo o início e o término
da anestesia são rápidos.
Ambos são diretamente relacionados com a
concentração do fármaco no cérebro.
Farmacocinética
SNC E líquor
A distribuição dos fármacos no sangue para o
SNC tem características peculiares.
Farmacocinética
SNC E líquor
Uma das razões para isso é que as células
endoteliais dos capilares cerebrais tem
junções de oclusão contínuas; por essa
razão, a penetração do fármaco no cérebro
depende do transporte transcelular, uma vez
da transferência paracelular.
Farmacocinética
SNC E líquor
As características peculiares das células
endoteliais dos capilares cerebrais e das
células gliais pericapilares constituem a
barreira hematencefálica.
Farmacocinética
SNC E líquor
Assim, o cérebro é inacessível para a maioria
dos fármacos, incluido muitos
antineoplásicos e alguns antibióticos como
os aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade
é insuficiente para permitir sua passagem
pela barreira hematencefálica.
Farmacocinética
SNC E líquor
Entretanto a inflamação pode romper a
integridade dessa barreira, permitindo a
entrada no cérebro de substâncias que
normalmente não a atravessam;
consequentemente, a penicilina pode ser dada
pela via intravenosa (no lugar da via intratecal)
para o tratamento da meningite bacteriana
(que é acompanhada de intensa inflamação).
Farmacocinética
SNC E líquor
No plexo coróide, existe uma barreira
semelhante entre o sangue e o líquido
cerebrospinal, com exceção de que as
células epiteliais é que estão ligadas por
junções de oclusão, em vez das células
endoteliais.
Farmacocinética
SNC E líquor
Por essa razão, a lipossolubilidade das formas
não ionizada e livre de um fármaco é um
determinante importante da sua captação
pelo cérebro; quanto mais lipofílica for a
substância, maior a probabilidade de que
atravesse a barreira hematencefálica.
Farmacocinética
SNC E líquor
Em geral, esse aspecto é levado em
consideração na elaboração de fármacos,
visando alterar sua distribuição no cérebro:
por exemplo, os chamados anti-histamínicos
de segunda geração como a loratadina
atingem concentrações cerebrais muito
menores do que fármacos como a
difenidramina e, por esta razão, não causam
efeitos sedativos.
Farmacocinética
SNC E líquor
Os fármacos também podem penetrar no SNC
por transportadores de captação específica,
que normalmente estão envolvidos no
transporte de nutrientes e compostos
endógenos do sangue para o cérebro e LCS.
Farmacocinética
Transferência placentária dos fármacos
TRANSFERÊNCIA
PLACENTÁRIA DOS
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Farmacocinética
Transferência placentária dos fármacos
A transferência dos fármacos pela placenta
tem importância fundamental, porque alguns
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Transferência placentária dos fármacos
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Farmacocinética
Transferência placentária dos fármacos
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Farmacocinética
Transferência placentária dos fármacos
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