Fatores prognósticos e preditivos em neoplasias mamárias caninas e felinas

Fatores prognósticos e
preditivos em neoplasias
mamárias caninas e felinas
Geovanni Dantas Cassali

Fator
prognóstico
Fator
preditivo

Prever a evolução clínica e tempo de sobrevida
Específicas dos individuos/tumores
Clínicas/ patológicas/biológicas

Distinguem entre os pacientes que responderão a
determinado tratamento
Tratamentos específicos e individualizados
Permitem selecionar pacientes

Cadelas e Gatas
Em ambas as espécies ocorre mais
frequentemente nas fêmeas,com incidência
de apenas 1% no sexo masculino.
Não há predisposição racial em nenhuma
das espécies.
A maior incidência é em fêmeas não
castradas

CADELAS:
• Tumor mais frequente nas cadelas.
• Mamas inguinais e abdominais caudais.
• Neoplasias mamárias malignas: 60% do
total
GATAS:
• Terceiro mais frequente nas gatas.
• Mamas torácicas.
• Neoplasias mamárias malignas: 80 %
do total (muitas apresentam metástases
no momento do diagnóstico)

CADELA
• Inúmeros artigos
• Consensos
2010, 2013, 2016

• Literatura escassa.
• Maior parte dos trabalhos número pequenos de
animais
• Caráter retrospectivo e com metodologias passíveis de
críticas.
• Trabalhos (características patológicas) falhas graves
de padronização de metodologias empregadas.
GATA

GATA
• Dois artigos que sintetizam o
conhecimento até o momento...

FATORES PROGNÓSTICOS E
PREDITIVOS

PROGNÓSTICOS
Estadiamento
clínico
Tamanho
tumoral
Tipo
histológico
Grau
histológico
Metástase em
linfonodo
PREDITIVOS
Índice
proliferativo
Cox 2
Receptor de
estrógeno
Receptor de
progesterona
HER-2
GATAS!!!!

Protocolo para exame da glândula
mamária

TNM
• Baseia-se no tamanho da lesão primária (T),
• Extensão de sua disseminação para linfonodos
regionais (N)
• Presença ou ausência de metástases (M)
1. ESTADIAMENTO CLÍNICO

TNM
Objetivos
•Estabelecer um prognóstico e planejar um tratamento
•Dar indicações precisas aos anatomopatologistas sobre o
material enviado
•Comparar as observações oriundas de diferentes fontes
•Baseia-se no tamanho da lesão primária (T), na extensão
de sua disseminação para linfonodos regionais (N) e na
presença ou ausência de metástases (M)
•Aplica-se apenas aos carcinomas, no caso da existência
de tumores múltiplos, estes devem ser individualmente
classificados

TNM
Quanto ao tamanho (T)
Linfonodos
regionais (N)
Metástases (M)
T1 Tumor < 3 cm
T1a - Não fixo
T1b - Fixo à pele
T1c - Fixo ao músculo
N0 Sem evidência de envolvimento de
linfonodos regionais (axilares ou
inguinais)
M0 Sem evidência de
metástase distante
T2 Tumor 3 - 5 cm
T2a - Não fixo
T2b - Fixo à pele
N1 Linfonodo ipsilateral envolvido
N1a – Não fixo
N1b – Fixo
M1 Metástase distante
incluindo linfonodos
não-regionais
T3 Tumor > 5 cm
T3a - não fixo
T3b - Fixo à pele
N2 Linfonodos Bilaterais envolvidos
N2a – Não fixo
N2b – Fixo
T4 Tumor de qualquer
tamanho (carcinoma inflamatório)
CADELA

TNM
CADELA

CADELA
13%
85%
2%
Comportamento Biológico
Neoplasias Benignas Neoplasias malignas Lesões não neoplásicas
LPC - Período: 2000 - 2015
N° de casos: 1539

CADELA
0
100
200
300
400
500
I II III IV V
Estadiamento clínico

CADELA
0 1000 2000 3000
0
50
100
150
Stage I
Stage II
Stage III
Stage IV
Stage V
Survival (Days)
Percentsurvival
• Estadio I (T1N0M0)
• Estadio II (T2N0M0) Não atingiram a mediana
• Estadio III (T3N0M0),
• Estadio IV (T1,2,3N1M0) : atingiram a mediana aos 331 dias
• Estadio V (T1,2,3N0,1M1): atingiram a mediana aos 236 dias.

Quanto ao tamanho (T)
Linfonodos
regionais (N)
Metástases (M)
T1 Tumor <2 cm
N0 Sem evidência de envolvimento
de linfonodos regionais (axilares ou
inguinais)
M0 Sem evidência de
metástase distante
T2 Tumor 2 - 3 cm
N1 Linfonodo ipsilateral envolvido
N1a – Não fixo
N1b – Fixo
M1 Metástase distante
incluindo linfonodos
não-regionaisT3 Tumor > 3 cm N2 Linfonodos Bilaterais envolvidos
N2a – Não fixo
N2b – Fixo
T4 Tumor de qualquer
tamanho (carcinoma inflamatório)
GATA

Aspectos Clínicos e Patológicos
• Carcinoma inflamatório
– Raro
– Características clinicas / prognóstico =
caninos

– Raro
– Características clinicas / prognóstico =
caninos
3 Casos
Histórico de mastectomia recente - Neoplasias mamárias malignas
Tratamento paliativo
Eutanásia após 10, 15 e 45 dias

– Raro
– Características clinicas / prognósticas =
caninos
3 Casos
Histórico de mastectomia recente - Neoplasias mamárias malignas
Tratamento paliativo (ATB + AINES)
Eutanásia após 10, 15 e 45 dias

GATA
•Estadio TNM
I T1N0M0
II T2N0M0
III T3N0-1M0 / T1-2N1M0
IV T1,2,3N0-1M1

GATA
16%
16%
68%
Estadiamento clínico
I
II
III

CADELA
0
100
200
300
400
500
600
T1 (<3 cm) T2 (>3 and <5 cm) T3 (>5cm)
Neoplasias Benignas Neoplasias Malignas
2. TAMANHO TUMORAL
LPC - Período: 2000 - 2015
N° de casos: 1539

CADELA
2. TAMANHO TUMORAL
0 1000 2000 3000
0
50
100
150
T1
T2
T3
Survival (Days)
Percentsurvival
Curva de sobrevida global derivada de Kaplan-Meier para cadelas com
tumores mamários malignos classificados pelo tamanho do tumor (cm)
LPC - Período: 2000 - 2015
N° de casos: 1539

The aim was to assess the value of tumour size as an
indicator of the differentiation of mammary neoplasias
in female dogs. Larger tumours (T3) were mostly
malignant and showed lower expression of
progesterone receptor and higher expression of cellular
proliferation markers.

The biological behaviour of some canine neoplasias, such as mixed
tumours, underlines the importance of this. Mixed benign tumours
are the most common mammary neoplasias in the female dog.
They are histologically similar to pleomorphic adenomas of the
human salivary gland, where malignant transformation may
occur, correlated with advanced age and larger tumour size. In
canine species, a comparable malignant transformation can be
hypothesized on the basis of histological similarities.

Larger tumours (T3) were mostly malignant and showed lower expression of progesterone
receptor and higher expression of cellular proliferation markers. Global survival time was
shorter in female dogs with large tumour masses. This study highlights the importance of tumour size
as a prognostic indicator of mammary neoplasias in female dogs.
2. TAMANHO TUMORAL
CADELA

GATA
45.50%
25%
29.55%
0.00%
5.00%
10.00%
15.00%
20.00%
25.00%
30.00%
35.00%
40.00%
45.00%
50.00%
T1 T2 T3
TAMANHO TUMORAL
2. TAMANHO TUMORAL

GATA
2. TAMANHO TUMORAL
Tamanho tumoral
Interfere na SG e SLD
Cutoff: 3 cm
(Macewen et al., 1984; Fox et al., 1995; Macy, 1997; Viste et al., 2002;
Overley et al., 2005; Lana et al., 2007; Borrego et al., 2009)

CADELA
3. TIPO HISTOLÓGICO
• Período: 2000 - 2015
• N° de casos: 1539
– 1534 fêmeas
– 4 machos
• Idade média: 9,82±2,79 anos
– Benignas: 8,43±2,77 anos
– Malignas: 10,74±2,75 anos
Casuística - LPC

CADELA
4%
1%
1%
1%
10%
1%
80%
Neoplasias Benignas
Adenoma Adenoma basalóide Adenoma ductal
Adenoma tubular Adenomioepitelioma Fibroadenoma
Papiloma Tumor filódes benigno Tumor misto benigno

8%
1%
52%
7% 4% 6%
2%
9% 1% 3%
1%
1%
5%
Neoplasias Malignas
Carcinoma in situ Carcinoma ductal in situ Carcinoma em tumor misto
Carcinoma papilar invasor Carcinoma papilar não invasor Carcinoma tubular
Carcinoma tubulo-papilar Carcinoma sólido Carcinoma apócrino
Carcinoma micropapilar Carcinoma lobular pleomórfico Carcinoma mucinoso
Carcinoma rico em lípides Carcinoma anaplásico Mioepitelioma
Adenomioepitelioma Sarcoma em tumor misto Sarcoma
Osteossarcoma Fibrossarcoma Condrossarcoma
Hemangiossarcoma Carcinossarcoma
CADELA

CADELA
0 500 1000 1500 2000 2500
0
50
100
150
CTM
CPI
CT Alto grau
CT Baixo grau
CM
CS
CSS
Survival (Days)
Percentsurvival
• CTM: Carcinoma em tumor misto (não atingiu a mediana);
• CPI: Carcinoma papilar invasor (não atingiu a mediana);
• CT alto grau: carcinoma tubular (mediana 176 dias);
• CT baixo grau: carcinoma tubular grau I e II (não atingiu a
mediana)
• CM: carcinoma micropapilar (mediana 120 dias)
• CS: carcinoma sólido (mediana aos 268 dias)
• CSS: carcinossarcoma (mediana aos 113 dias)

•Carcinossarcoma
CADELA

CADELA
•Carcinoma sólido

CADELA
•Carcinoma tubular

•Carcinoma lobular pleomórfico
CADELA

•Carcinoma Micropapilar Invasor
CADELA

De acordo o Consensus for the Diagnosis,
Prognosis and Treatment of Canine Mammary
Tumors:
• Carcinomas sólidos.
• Carcinomas micropapilares.
• Carcinomas tubulares de alto grau.
• Carcinossarcomas.
Devem ser submetidas à complementação
terapêutica com quimioterapia adjuvante,
independente se houver ou não evidências de
metástases regionais ou à distância.
(CASSALI et al., BJVP 2014)
CADELA

GATA
5. METÁSTASE EM LINFONODO
6
Carcinomas
in situ
50
Neoplasias
Invasoras
37 Gatas
56
Neoplasias
Mamárias
Malignas
16
Linfonodos
Regionais
Metastáticos

GATA
Tipo Histológico no de casos (%)
Ca Tubulo-papilar 19 (33,93)
Ca Cribriforme 14 (25,00)
Ca in situ 6 (10,71)
Ca Papilar 4 (7,14)
Ca Mucinoso 3 (5,36)
Ca Sólido 2 (3,58)
Ca Tubular 2 (3,58)
Ca Rico em Glicogênio 2 (3,58)
Ca Micropapilar 1 (1,78)
Carcinosarcoma 1 (1,78)
Adenomioepitelioma Maligno 1 (178)
Ca em Tumor Misto 1 (1,78)

GATA
Ca cribriforme, HE, 40x.

GATA
Ca túbulo-papilar, HE, 40x.

GATA
Ca micropapilar, HE.

GATA
Ca rico em glicogênio, HE.
PAS, 40x. Diastase + PAS, 40x.

GATA
Adenomioepitelioma maligno. HE.

GRADUAÇÃO HISTOLÓGICA
Sistema de Nottingham
Característica Escore
Formação
Tubular
>75% 1
10-75% 2
<10% 3
Pleomorfismo
Nuclear
Discreto 1
Moderado 2
Acentuado 3
Contagem
Mitótica
0-7 1
8-16 2
>17 3
Sistema de Nottingham
Soma de
Escores
Grau
3-5 I
6-7 II
8-9 III
4. GRAU HISTOLÓGICO

CADELA
Baixo Grau Alto Grau

CADELA
Formação tubular (escore 3)

CADELA
Pleomorfismo nuclear (escore 3)

CADELA
Contagem mitótica (escore 3) (HE)

CADELA
0 6 12 18 24 30 36
0
20
40
60
80
100
HG I
HG II
HG III
Months
%Survival
• Histological malignancy grade were excellent prognostic factors
in a 3 year follow-up (p<0.05).
Dutra, AP, Azevedo Junior,GM, Schmitt, FC, Cassali,GD Arq. Bras. Med. Vet. Zootec. 2008 ; 60(6).

GATA
(Castagnaro et al., 1998; Millanta et al., 2002ab/2005ab/2006;
Dias Pereira et al., 2004; Seixas et al., 2011)
26.53%
48.98%
24.49%
GRAU I GRAU II GRAU III
GRAU HISTOLÓGICO

GATA
(Millanta et al., 2002a; Seixas et al., 2011; Campos 2013)
p=0,080
Grau I - Mediana
1628 dias
Grau II - Mediana
262 dias
Grau III - Mediana
78 dias

CADELA

CADELA
METÁSTASES DE CARCINOMAS MAMÁRIOS CANINOS EM
LINFONODOS REGIONAIS: ABORDAGEM CLÍNICOPATOLÓGICA,
IMUNOFENOTÍPICA E GÊNICA
Marina Rios de Araújo
(ARAUJO et al JVIM 2015)
Número de linfonodos acometidos:

CADELA
METÁSTASES DE CARCINOMAS MAMÁRIOS CANINOS EM
LINFONODOS REGIONAIS: ABORDAGEM CLÍNICOPATOLÓGICA,
IMUNOFENOTÍPICA E GÊNICA
Marina Rios de Araújo
(ARAUJO et al JVIM 2015)
Sem metástase
Macro metástase
Micro metástase

GATA
6
Carcinomas
in situ
50
Neoplasias
Invasoras
37 Gatas
56
Neoplasias
Mamárias
Malignas
16
Linfonodos
Regionais
Metastáticos
35%

0 6 12 18 24 30 36
0
20
40
60
80
100
Score 1
Score 2
Score 3
Months
%Survival
Dutra, AP, Azevedo Junior,GM, Schmitt, FC, Cassali,GD Arq. Bras. Med. Vet. Zootec. 2008 ; 60(6).
Assessment of Cellular Proliferation and Prognostic Factors in Canine
Mammary Tumors
CADELA
6. ÍNDICE PROLIFERATIVO

CADELA
Expression of PR and MIB-1 in benign and malignant
canine mammary tumors
• The intensity of PR was greater in benign tumors and MIB-1 was greater in
malignant tumors. The expression of these two markers was inversely
proportional.
Cassali GD, Dutra AP, Ferreira E, Gomes LR, Gobbi H, Schmitt FC. Int J Molec Med
16:64, 2005

Assessment of Cellular Proliferation and Prognostic
Factors in Canine Mammary Tumors
• Our results showed that there is a strong association between mitotic
figure counts (10 HPF and 40 HPF) and MIB-1 index.
Dutra AP, Azevedo Junior GM, Schmitt FC, Cassali GD. Arq Bras Med Vet Zootec, 60(6):1403-12, 2008
CADELA

GATA
Ki-67
Ki-67, Ca túbulo-papilar, 60x
GATA

GATA
Ki-67• Imunomarcação
– Neoplasia primária = 24,15%
– Metástase regional = 34,22%
(p=0,046)
• Correlação
– Ki-67 x Tipos de Diagnóstico
(Ca in situ invasores metástases)
(r=0,322; p=0,007)
– Ki-67 x Tamanho Tumoral
(r=0,341; p=0,022)

Ki-67
Fator
Prognóstico
-
Fator
Preditivo
Quimioterapia
GATA

CADELA
7. COX 2
Lavalle,GE, Bertagnolli,AC, Tavares,WL, Cassali, GD Vet Pathol, 2009.
•Cox-2 Expression in Canine Mammary Carcinomas: Correlation with
Angiogenesis and Overall Survival

CADELA
7. COX 2
•Cox-2 Expression in Canine Mammary Carcinomas: Correlation with
Angiogenesis and Overall Survival
Our results demonstrate that increased microvessel density and increased Cox-2 expression
were linearly related in the canine mammary tumors studied and were also related to worse
prognosis and shorter overall survival. This suggests that Cox-2 inhibitors could be an
alternative for the treatment and control of advanced neoplastic mammary disease
in female dogs.
Lavalle,GE, Bertagnolli,AC, Tavares,WL, Cassali, GD Vet Pathol, 2009.

GATA
7. COX 2
Baixo escore de Cox-2 , Ca túbulo-
papilar, 40x
Alto escore de Cox-2 , Ca túbulo-papilar,
40x

GATA
7. COX 2
• Escore alto
– Tumor primário = 29,09%
– Metástase regional = 68,75%
(p=0.007)
• Correlação:
– Cox-2 x Tipos de Diagnóstico
(Ca in situ invasores metástases)
(r=0,359; p=0,002)

GATA
7. COX 2
• Associação Cox-2 x Ki-67
(p=0,041)
• Correlação:
– Cox-2 x VEGF
(r=0,204; p=0,094)
• Cox-2
– Estimula proliferação celular
– Promove angiogênese associada ao VEGF
(Millanta et al., 2006)

GATA
7. COX 2
p=0,089
Baixo escore – Mediana 1400 dias
Alto escore – Mediana 189 dias

GATA
7. COX 2
Cox-2
Fator
Prognóstico
+
Fator
Preditivo
Inibidores de
Cox-2

CADELA E GATA
8. MARCADORES HORMONAIS
• Maior expressão desses marcadores
• tumores benignos
• Em carcinomas mamários:
• expressão para receptores de estrógeno
• diferenciação tumoral
• tamanho tumoral
• Subtipos histológicos mais agressivos
• sobrevida do paciente.
• Castração a conduta preconizada com maior
frequência em animais que apresentem carcinomas
positivos para receptores de estrógeno e
progesterona.

GATA
• RE
– Tumor primário = 88,37% +
– Metástase = 78,57% +
• RP
– Tumor primário = 100% +
– Metástase = 100% +
• Modelos de cancer de mama hormônio-independente ?
(Las Mulas et al., 2000/2002; Millanta et al., 2005a; Lana et al., 2007)
• RP = 91.4% +
• Metodologias divergentes ASCO/CAP
• Sugestão: Terapias endócrinas

GATA
RE, Ca túbulo-papilar, 60x.

GATA
RP, Ca túbulo-papilar, 60x.

RE / RP
Fator
Prognóstico
? + ?
Fator
Preditivo
Hormonioterapia
OSH
GATA

GATA
9. HER-2
Her-2 escore 1+, Ca túbulo-papilar, 40x Her-2 escore 3+, Ca túbulo-papilar, 40x

GATA
9. HER-2
• Tumor primário
– 64,71% escore 1+
– 25,49% escore 2+
– 9,80% escore 3+
• Superexpressão de Her-2:
– Escore 2+ e 3+;
– 5% - 57%.
(Millanta et al., 2005b; Rasotto et al., 2011)

GATA
9. HER-2
• Escores de Her-2
– Neoplasias RE negativo
(p=0,041)
– Menor tamanho tumoral
(r=-0,355; p=0,020)
• Pior prognóstico
– Humano + Felino
(Quénel et al., 1995; Ordás et al., 2007)

GATA
9. HER-2
(Millanta et al., 2005b; Campos; 2013)
p=0,012
Escore 1+ - Mediana 262 dias
Escore 2+ - Mediana 387 dias
Escore 3+- Mediana 35 dias

GATA
9. HER-2
HER-2
Fator
Prognóstico
+
Fator
Preditivo
-

c-erbB-2 expression and nuclear
pleomorphism in canine mammary tumors
• c-erbB-2 expression was positively associated with nuclear
pleomorphism (p<0.0001), histological grade (p=0.0017) and mitotic
count (p<0.05). Nuclear pleomorphism showed also a positive association
with MIB-1 index (P<0.0001).
Dutra AP, Granja N, Schmitt FC, Cassali GD. Braz J Med Biol Res, 37:1673-81, 2004
CADELA
9. HER-2

PROGNÓSTICOS
Estadiamento
clínico
Tamanho
tumoral
Tipo
histológico
Grau
histológico
Metástase em
linfonodo
PREDITIVOS
Índice
proliferativo
Cox 2
Receptor de
estrógeno
Receptor de
progesterone
HER-2
GATAS!!!!

Estabelecimento de novas opções de tratamento e maior sobrevida do
paciente
Alcançar um bom planejamento terapêutico
Investir no estudo de marcadores prognósticos e preditivos
Melhorar e uniformizar os critérios diagnósticos
Úteis na avaliação prognóstica de cadelas e gatas portadoras de
carcinomas mamários.
Estadiamento clínico TNM e avaliação de fatores prognósticos
morfológicos
(tamanho, contagem mitótica, grau e tipo histológico - espécie Humana)
Literatura indica
Considerações Finais

Devemos ter como objetivo não
submeter pacientes sem
necessidade a tratamentos
agressivos desnecessários ou
deixar de tratar aqueles que
realmente se beneficiariam.
Priorizando sempre a qualidade de
vida dos animais.
Considerações Finais

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