Modelos de ansiedade em zebrafish
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Aula 1 do mini-curso "Avaliando o comportamento tipo-ansiedade em zebrafish", realizado na XL Reunião Anual da SBNeC
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Modelos de ansiedade em zebrafish
- 1. Avaliando o comportamento tipo- ansiedade em zebrafish Coordenador: Prof. Dr. Anderson Manoel Herculano (UFPA)
- 2. Modelos de ansiedade em zebrafish Prof. Dr. Caio Maximino Instituto de Estudos em Saúde e Biológicas - UNIFESSPA Aula 1
- 3. Como essa história começou... ● ~2005: inspirado nesse artigo, o prof. Amauri Gouveia Jr. (então na UNESP) propôs o teste de preferência claro/escuro para avaliar os efeitos do MeHg ● “Mas é ansiedade mesmo?”
- 4. Como essa história começou...
- 5. Ou seja, o problema inicial era saber se aquilo que observávamos podia ser um modelo para ansiedade… Para isso, precisamos saber: ● O que é um modelo ● O que é ansiedade ● Se os nossos modelos cabem dentro dessas definições
- 6. O que é um modelo? ● Um modelo é uma representação – Redução – Características essenciais (endofenótipos?) – McKinney (1984): Modelo é espécie + método Doença-alvo Modelo
- 7. O que é um modelo? ● Organismo-modelo (model animal) ≠ modelo animal – Organismo-modelo refere-se à espécie que pode ser utilizada, e quais são suas características que a tornam modelo – O organismo-modelo o é para várias doenças ● No entanto, nem toda espécie é adequada para todo problema, e modelos semelhantes produzem resultados diferentes em espécies diferentes – Ex.: Labirinto em T elevado em ratos vs. camundongos
- 8. Validade do modelo ● Valor de face: O quanto o modelo “se parece” com a doença modelada? – Não devemos esperar valor de face como topologia, mas como função ● Valor preditivo: O quanto o modelo é capaz de prever novos fenômenos sobre a doença – Normalmente “retroativo” e referente a validação farmacológica (isomorfismo farmacológico) ● Valor de construto: O quanto o modelo se ajusta às teorias do momento
- 9. O que é ansiedade? ● Emoção com um componente – Comportamental: Evitação/Esquiva – Cognitivo: Preocupação – Fisiológico: Inflexibilidade autonômica ● Dimensões: do normal ao patológico – Sintoma presente em diversos transtornos; mais relevante nos transtornos de ansiedade (TAG, TP, TAS, etc.)
- 10. Teorias sobre a ansiedade ● Contínuo entre medo e ansiedade: ansiedade é uma espécie de “medo menor” ● Graeff, Fanselow: No medo o perigo está presente (distal ou proximal), na ansiedade ele é potencial ● Gray: Ansiedade como conflito motivacional
- 11. Teoria da iminência predatória
- 12. Testes vs. modelos ● Estritamente falando, a maior parte dos procedimentos utilizados para testar ansiedade são testes ou ensaios, não modelos verdadeiros ● Não há referência a etiologia nesses testes; buscam medir ansiedade em diferentes contextos – Animais normais vs. mutantes – Animais normais vs. lesionados – Extremos de comportamento – Efeitos de drogas – Toxicologia – … ● Um modelo deve fazer referência a um transtorno específico; o teste é mais abrangente, mas sua utilidade para definir tratamentos específicos é pequena
- 13. Uma taxonomia dos modelos de ansiedade no zebrafish ● Comportamento condicionado – Reação de alarme condicionada – Esquiva ativa – Esquiva inibitória/passiva – Evitação condicionada de lugar – Habituação de sobressalto ● Comportamento incondicionado – Campo aberto (“aquário aberto”) – Inspeção de objetos novos – Distribuição vertical eliciada pela novidade – Preferência claro/escuro – Respostas anti-predatórias – Shrecksreaktion (reação de alarme) – Cardumeamento – Novidade social
- 14. Campo aberto (“aquário aberto”) ● Transplantado quase literalmente do mesmo teste em roedores ● Observação do comportamento em duas dimensões de exploração horizontal ● Como acontece em roedores, zebrafishes apresentam extensa tigmotaxia (preferência pelas paredes do aquário) e formam bases – Medidas “etológicas” podem ajudar na comparação com outros testes – congelamento, nado errático ● Medidas independentes de locomoção (velocidade, distância, etc.) ● Validade: – De face: – Preditiva: Poucos estudos; FLX crônica diminuem nado errático e congelamento; EtOH agudo diminuem nado errático, congelamento, e – De construto: Não investigado; novidade parecer ser o fator principal, e tigmotaxia também é estratégia humana
- 15. Campo aberto (“aquário aberto”)
- 16. Inspeção de objetos novos ● Em roedores, utilizado para testar memória (reconhecimento de objetos) ● Neofobia: animais emitem exploração cuidadosa do objeto novo – Em zebrafish, introduzido como medida de “coragem” (boldness) – fator de confusão; pode envolver impulsividade e ansiedade ● Pode representar um modelo “híbrido” se testado com duas fases – Tentativa 1: objeto novo, mede neofobia – Tentativa 2: objeto antigo, mede reconhecimento ● Validade: – De face: Neofobia é somente uma dimensão da ansiedade (Misslin e Cigrang, 1986) – Preditiva: EtOH e modafinil agudo diminui tigmotaxia, mas não evitação do objeto novo – De construto: Dimensionalidade desconhecida; pouca correlação com outros testes (p. ex., exploração, comportamento anti-predatório)
- 17. Distribuição vertical eliciada pela novidade ● Um dos testes mais utilizados para avaliação de estado tipo-ansiedade no zebrafish ● Fatores ecológicos: predadores são aves e outros peixes de topo de coluna; alimento disperso na coluna d’água ● Resposta de “mergulho”, associada principalmente com congelamento, é indicativa de ansiedade – Controle de estímulos (Blaser): resposta de mergulho é controlada pela evitação do topo
- 19. Isomorfismo farmacológico? Tratamento Geotaxia Nado errático Congelamento ISRS crônico ↓ ↓ ? BZDs ↓ ? ? MAOIs ↓ 0 0 Barbitúricos ↓ 0 0 Buspirona ↓ 0 ↓
- 20. Preferência claro/escuro ● Um dos testes mais utilizados para avaliar estados tipo- ansiedade no zebrafish ● Fatores ecológicos (valor de construto): Cripse ● Preferência pelo substrato escuro, associada com avaliação de risco, tigmotaxia, nado errático, e congelamento. – Controle de estímulos (Blaser, Maximino): preferência é controlada por conflito aproximação-evitação
- 22. Isomorfismo farmacológico? Tratamento Escototaxia Av. Risco Tigmotaxia Nado errático Congelamento ISRS crônico ↓ ↓ ↓ 0 0 BZDs ↓ 0 0 ↓ ↓ MAOIs 0 0 0 0 0 Barbitúricos ? ? ? ? ? Buspirona ↓ ↓ ↓ 0 ↓
- 23. Comparações ● Kysil et al. (2017): Comparação entre os dois testes – Meta-análise de efeitos de drogas sugere que o LDT é mais sensível do que o NTT – Não há diferença na resposta de cortisol produzida pelos dois testes – Existe correlação moderada (r² = 0,55) entre tempo no branco e tempo no topo ● Maximino et al. (2012): Controles de estímulo diferentes sugerem que os dois testes medem coisas diferentes ● Recomenda-se a utilização complementar dos testes